《细胞》重磅：让T细胞更能干！浙大团队发现，特定肠菌代谢物可在多种癌症中增强杀伤性T细胞的自我分化和抗肿瘤能力丨科学大发现
2024-03-15
免疫疗法临床研究
*仅供医学专业人士阅读参考免疫治疗诞生以来，已经大幅度改变了实体瘤的治疗范式，但免疫治疗并不能让所有患者从中受益。到底是什么影响了免疫治疗的效果？科学家们给出的一个答案是，肠道微生物。已经有诸多研究发现，肠菌深度参与了免疫治疗过程，由此产生了全新的治疗思路——通过特定肠菌和其代谢物给免疫治疗加速。本周，浙江大学医学院附属第二医院王良静、浙江大学医学院附属邵逸夫医院陈淑洁课题组在《细胞》杂志发文，研究者们发现，约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）产生的代谢物吲哚-3-丙酸（IPA）可以激活前体耗竭T细胞（Tpex），从而提升免疫治疗效果。研究数据表明，补充IPA能够显著提升抗PD-1单克隆抗体的抗癌效果。论文题图免疫治疗效果如何，很大程度上由肿瘤微环境中的浸润T细胞决定。有研究发现，在抗PD-1免疫治疗中，前体耗竭T细胞（Tpex）是最重要的CD8+T细胞亚群。Tpex具有干细胞特性，可以自我更新、增殖和分化为效应CD8+T细胞（Teff），是抗肿瘤的主力。Tpex高表达T细胞因子1（TCF-1），TCF-1由TCF7编码，有研究发现，TCF7表达水平也可以作为患者免疫治疗预后的阳性指标。有趣的是，在小鼠中可以观察到，肠菌紊乱与TCF7低水平有显著的关联，这不由得让人猜测，肠菌会影响Tpex发挥作用。研究者们首先给MC38结直肠癌小鼠施用抗PD-1单抗，根据治疗效果将小鼠分为响应组和不响应组，再将其粪便分别移植给接受过抗生素治疗的小鼠。可以预想，接受了不响应组小鼠粪便的小鼠，免疫治疗效果仍旧不佳。这说明肠菌对免疫治疗的效果有直接影响。分别对两组小鼠粪便进行宏基因组和16S rRNA测序，可见二者肠菌β多样性差距颇大，种水平上最为显著的是约氏乳杆菌。在不响应组中，约氏乳杆菌水平较低。肠菌直接影响免疫治疗效果分析结果显示，给小鼠口服约氏乳杆菌后，CD8+T细胞频率增加，伴随着IFN-γ、TNF-α等Teff细胞因子的释放。那么直接起效的是什么物质呢？分析显示，约氏乳杆菌中色氨酸代谢途径显著富集，各种代谢物中，吲哚-3-丙酸（IPA）的增加最为明显。IPA算得上是咱们的老朋友了，此前有研究发现IPA可以促进神经轴突再生和功能恢复。给小鼠补充约氏乳杆菌或直接补充IPA，都能有效增强抗PD-1抗体的抗癌能力。IPA可以增强αPD-1效果进一步分析发现，IPA可以修饰Tpex细胞TCF7基因SE区域的H3K27乙酰化，由此激活Tpex，这增加了肿瘤微环境中Tpex频率，促进其向Teff分化，从而增强了对免疫治疗的应答。令人意外的是，研究者发现，约氏乳杆菌并不直接代谢产生IPA，而是先将色氨酸代谢为吲哚-3-乳酸（ILA），随后再由生孢梭菌接力产生IPA。不得不说这真是一次非常精妙的配合。机制图好消息是，IPA给免疫治疗加速的能力，在不少癌种上都能起效。在结直肠癌之外，研究者还测试了乳腺癌/黑色素瘤移植模型、MMTV-PyMT自发性乳腺癌模型、乳腺脂肪垫原位植入模型、盲肠原位植入模型等常见的癌症动物模型，均取得了不错的效果。在结直肠癌患者来源的类器官中，IPA也同样增强了免疫治疗的效果。这预示着，IPA在临床上也有极大的潜力，希望在不久的将来我们就能亲眼见证。参考资料：[1]https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell/abstract/S0092-8674(24)00224-1本文作者丨代丝雨
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