The Second Affiliated Hospital Zhejiang University School of Medicine

11.21 知识分子 The Intellectual 《癌症传》、《基因传》与《细胞传》作者悉达多•穆克吉。 撰文 | 李珊珊  ●                  　●                   　● “众所周知，我在床上写作”。 当看到在酒店大堂沙发上，抱着笔记本电脑娴熟自如工作着的穆克吉时，人们可以充分地理解，当《卫报》问到“你在哪里写作”时，这位《癌症传》的作者为什么要做出那样的回答。看到他的那一刻，这位作家、医生、肿瘤学家全身散发着临床医生那种权威感和把每一分钟掰成两半花的气质。 于这位1970年出生的科学家、医生而言，即便扣除获过普利策奖的《癌症传》、《基因传》，以及刚刚在中国出版的新书《细胞传》，他的经历仍可算金光闪闪。在印度读完中学，去斯坦福读本科，期间进入诺奖得主Paul Berg的实验室参与研究，研究改变了癌细胞行为的基因，然后拿到了罗德奖学金，去牛津攻读博士学位，又在哈佛拿到了医学博士。 到2004年，结束了麻省总院内科住院医师培训的穆克吉去了名列世界三大肿瘤诊疗机构之中的哈佛大学的丹娜法伯癌症研究所，在那里，一位肉瘤患者请他解释，自己是在与什么作斗争。 这位年轻的医生意识到：病人们“想要更深层次的故事，不仅仅是自己的病史，而是更大的背景——这种疾病的起源是什么，接下来会发生什么，未来会怎样？” 他拿起笔，开始写对这些问题的解释，这些内容越来越长……6年后，他的第一本书——《癌症传》出版了。“在那之前，我只给一些很不出名的小杂志写过一点文”，回忆《癌症传》的写作，穆克吉告诉《知识分子》。 那本书以向病人解释癌症为最初目标的书，一经出版便大获好评，为他赢得了普利策的非小说类图书奖，评委们评论那本书“对一种阴险狡诈的疾病的悠久历史进行了一次优雅的探究”。 《癌症传》出版后，在美国，穆克吉被认为是与阿图•葛文德并列的重要医学作家，而后者在写作之外，还以对美国医疗体系的洞察闻名，曾担任过白宫的健康顾问，是影响奥巴马医改政策的关键人物之一。 到2019年，《癌症传》出版的第9年，9年间，人们对于细胞，对于细胞的调控，对于细胞们如何孕育和毁灭生命，都有了更多的认识，穆克吉把目光集中到了细胞，他实验室里最重要的研究对象。 “DNA 分子中读出来的东西来告诉你眼睛是眼睛的形状，肾脏是肾脏的形状。然而，只有在正确的环境和正确的时间，你的细胞才能解读这些代码……没有细胞，基因就没有生命”。 用了3年的时间，经过“多方采访，与患者沟通，与科学家（和他们的狗）散步，参观实验室，访谈护士、患者和医生，查阅历史资料、科学论文，以及私人信件”。也经历了一次新冠疫情，一场细胞与病毒和细胞与细胞的混战，到2022年，穆克吉的新书The song of the cell (中文版《细胞传》也于近日)正式出版。 那是一本不同一般的关于细胞的书，整个故事从穆克吉一位罹患黑色素瘤的朋友山姆开始，“他的细胞背叛了其身体”。 山姆接受了一种将他的T细胞改造为肿瘤识别者的药物，然而不幸的是这种T细胞杀灭癌细胞的同时还会攻击他的肝脏细胞，在他身上引起自身免疫性肝炎。在用药还是不用药的纠结中，癌细胞赢了，山姆去世了。 “我们终将回到细胞”，在山姆故事的部分，穆克吉这样写道，从这个故事开始，这位研究细胞的医生回顾了人类对细胞的发现，从血液细胞到干细胞，细胞与病原体的战斗，人类对细胞的操控，以及围绕这些技术的那些伦理问题。 作为这本书的作者，在上海穆克吉与《知识分子》谈起了他的写作，他的研究，他的书，以及他作为一位医生、科学家与作家的真实生活。 01 在有些领域，人们不认错， 但在科学领域，这是行不通的 《知识分子》：您经常写癌症，您的专业方向也是肿瘤研究，但癌症非常复杂，您是如何确保普通人也能看懂，并且看得津津有味的呢？ 穆克吉：癌症在我们的生活中如此普遍，我们应该让普通人也能了解它，所以我用隐喻和故事让它变得容易理解。你看到的这本书，在很多方面，是一本故事书，科学藏在书里，但已经被偷偷打包成了一个故事，这是因为，即使最复杂的科学其实也是一个故事。 我一直对如何把一个发现变成故事很感兴趣，为此，我尝试了很多方法。很多时候，我会使用个人的叙述，我会引入各种各样的角色，当你在故事中跟随这些角色，随着时间的推移，你就会慢慢理解它们，理解整个故事。 问：在写那本书（《癌症传》）之前，您有没有写作的经验？在那之前就是著名作家吗？ 穆克吉：我为一些小杂志写过一些东西，都是些不那么有名的小杂志，但通过那些写作，我学会了写作技巧。 知识分子：《癌症传》出版之后，您成了健康传播领域，尤其是肿瘤防治领域的一个很重要的代言人。那么，您认为让公众了解这些疾病背后的科学，重要性何在呢？ 穆克吉：我认为（让公众了解这些健康知识）很重要。公众中有很多错误的信息，对科学的误解。 每个人都要明白，科学研究本身是一种人类活动，它会犯错误，但它也有自己的纠错机制。当科学犯错时，他们有自己的方法来纠正错误。我认为现在的人们正在以一种非常错误的方式看待科学，很多人认为科学是一种直接获得真理的方式，但这是错的，科学家并不直接获得真理，他们只是在不断试错中最终得到了真理。 一般来说，（当科学要研究一个东西），早期研究会带来一些初步认识，随着时间的推移，整个的情况会变得越来越清晰。我试图在公众交流领域做的一件事就是，试图告诉人们科学是一种人类活动，就像任何其他活动一样，就像，比如说，政治一样，你必须像理解其他人类活动一样去理解。（明白它时可能会犯错）。 我在书里讲这些复杂的科学与人类的故事，就是为了说服人们，科学并不是什么奇怪或特别的东西，它是非常人性化的活动，它拥有所有的问题和优点，以及人类所做的一切美好的东西，但它有时也是错的。 我认为，科学的独特之处在于，它能够意识到这是错误的，并自行进行纠正。它是建立在科学探索的独特过程中的。科学的独特之处就在于此，科学的过程中包含了自我修正，我试图向人们传达的便是这一点。你想想，当你是个政客的时候，你会承认错误嘛？ 在有些领域，错误的东西，不会被澄清，于是，随着时间的推移，人们一遍又一遍地重复同一件事，假装它是正确的。但在科学领域，这绝对是行不通的，你不能这么做，因为有人会来证明你是错的。这很好，这就是科学的机制。 《知识分子》：谈谈您最近的《细胞传》吧，这本书关注的是细胞生物学的历史，但不仅是关于细胞生物学。是什么启发您写这个话题的？您又是怎样把人类故事加入到细胞生物学中的？毕竟，细胞生物学经常被认为是有点儿枯燥的学科。 穆克吉：有些人会认为细胞生物学无聊，但其实它很有趣，因为细胞也是人类生命的单元，我们应该认识到这一点。 写这本书时，我就想，怎样才能把这个大家认为有点无聊的东西变得生动起来。你可以在这本书中看到，各种各样的叙事手段都被用在了里面。我在写作时使用的一个办法就是想象我自己就是个细胞，想象着进入自己的体内，漂浮在自己的体内，并试图理解这会是什么样子？这看起来怎样？所以我使用了各种叙事性的描述。 我认为人们对细胞的了解还不够。而且，我认为人类正处于这样一个时刻——我们正在以一种过去难以想象的方式来操纵细胞的功能和结构。在印度，我创办了一家名为免疫针的基因治疗公司，这是最早的T细胞疗法之一。 我试着把我们正在学习和研究的所有这些新东西都放进（书里），人类如何改变细胞，让它们自己制造药物。我认为，写这本书是一个告诉人们这一切是如何发生的机会，要让大家认识到我们正处于一个新的医学时代，人们正在探索如何让细胞变得跟过去不同。 这就是我写这本新书的原因。 02 癌症研究的最大挑战 并不是治疗 《知识分子》：您的大部分著作都探讨了科学与人类历史的交叉领域。您认为理解这些科学发现的背景可以给普通人带来什么？他们为什么需要了解这些？ 穆克吉：我想，我们可以通过这些来了解人类的历史，认识到人类是怎样地喜欢探索？这是一个非常复杂的话题，人类和这些问题（疾病、死亡等等）之间的关系不是今天才有的，而是很久以前就有，柏拉图、亚里士多德等等，他们也都在思考这些事情。 我总是说，亚里士多德是位生物学家，因为他试图理解人类和人性，从一个非常基本的角度去理解，那就是：我们是如何组成的？ 《知识分子》：您的研究集中在血液肿瘤上，是什么把你吸引到这个领域？ 穆克吉：我对白血病很感兴趣，因为它很难治疗。关于这种疾病，我们尚有大量的未知，这些未知中，有很多重大问题。当然，我对孩子们也很感兴趣。我现在已经开始了自己的一些探索，要为儿童创造一些治疗方法。 《知识分子》：能讲讲你在干细胞方面的研究吗？在癌症、发展和治疗方面，您有什么规则？最有希望的进步是什么？ 穆克吉：在我自己的研究中，我们从干细胞中借来了肿瘤细胞，（这些肿瘤细胞的重要特征就是），他们会永远活着。我们正在试图找出维持这一特征的原因是什么，并找出我们是否可以使用药物来杀死癌细胞，而留下干细胞。 我个人研究的主要重点之一是如何找出癌细胞和干细胞之间的相似之处和不同之处，这样才能实现在不杀死干细胞的情况下杀死癌细胞。我们现在已经启动了一项大型研究，大型临床试验，使用基因疗法和CRISPR技术来保护干细胞并杀死癌细胞。这些方法现在已经取得了一定的成功，在治疗癌症或杀死癌细胞的同时，我们可以保留干细胞，这是可以实现的目标。 《知识分子》：您如何看待癌症研究和治疗的未来？最大的机遇和挑战是什么？ 穆克吉：癌症研究的最大收获将是癌症预防，而不是治疗，也不是检测。我认为人类必须花费大量的时间和金钱来找出如何在癌症发生之前预防癌症。因此，癌症研究的最大挑战之一是找出如何适当地预防癌症，而不是治疗或检测。 因为事实上，我们从来没有系统地弄清楚许多癌症的病因，（虽然我们知道癌症的发生会跟年龄有关），但在老年人中癌症是怎么发生的呢？ 有很多不吸烟的人会得肺癌，有正常生活习惯的人会患上结直肠癌或乳腺癌，为什么？是遗传？是环境？是某种组合吗？ 这些都是世界上正在发生的事情。然而，是什么原因让那些看起来没有任何风险因素的人患上了癌症，我们必须仔细分析这一切，找出哪些人可能患上癌症，炎症在癌症形成中的作用是什么？环境在癌症中的作用是什么？ 所以，癌症研究的最大挑战是预防，那将是一个真正需要大量科学资助的领域，（虽然药企的主要精力仍然在肿瘤药物上），但我们真正需要的是更深入地了解癌症的起源是什么，以及我们如何在癌症形成之前就预防它。 《知识分子》：您如何看待人工智能的潜力，或者其应用前景呢？ 穆克吉：可以说我在这方面做了很多工作。人工智能是一个非常广泛的范围，一方面，我们可以利用它来发现新的抗癌药物。另一方面，我们可以使用人工智能来理解关于谁，哪些人正在处于（肿瘤的）风险中。所以，从药物分子到脆弱人群，我认为人工智能可以在帮助我们理解癌症的问题上发挥非常大的作用。 《知识分子》：那么，您认为，人工智能有一天可以用来诊断吗？ 穆克吉：我觉得会有那么一天，也许不会很快，但总有一天，我们会将人工智能用于诊断的，我对此非常乐观。 《知识分子》：那么，AI最终会取代人类医生吗？ 穆克吉：不，人工智能不会取代医生，但他们能够很好地辅助人类医生，作为人类医生的补充。随着时间的推移，人类医生和人工智能之间会有一种很好的合作，人工智能可以做一些事情，人类医生没法做，人类医生能做的事情，人工智能做不好。到那时，人类医生将能够做他们最擅长的事情，比如提供富有同情心的护理，为病人提供安慰、理解，并真正与病人建立人与人之间的联系。 到时候，我们可能会只需要更少的医生，医生的工作重点将会改变，他们将开始去做最擅长也最应该去做的事情，即提供人工智能无法提供的人类联系、同情心和神圣性。 《知识分子》：在书中，您还特意提到了基因编辑的伦理问题，能否讲讲，新技术面前，我们该如何平衡对知识的追求与潜在的风险和收益？ 穆克吉：新的、强大的知识会带来新的风险，这始终是个问题。我认为，平衡的方法是邀请那些这个领域之外的人，向他们解释这项技术，然后听听他们的看法。被邀请者并不局限于科学家，而是记者、科学作家、律师，甚至普通公众都来参与的对话。 我曾经在伯格（Paul Berg，1980年诺贝尔化学奖得主）的实验室工作和学习过，伯格是最早提出科学研究需要加入伦理考虑的人之一，他就提到过，要做一些不仅仅是本领域科学家之间的局部对话，而且是科学家与其他领域、其他学科，甚至科学之外人群更广泛的对话。这是伯格的一项重要遗产，这些科学之外的人的意见，会有助于我们理解这种新的科学新的技术所带来的问题，让我们可以更好地解决这些问题。 03 下一步， 我要写一本关于死亡的书 《知识分子》：您对社交媒体在科学和传播中的作用有什么看法？ 穆克吉：如果我们深思熟虑地策划并了解如何使用社交媒体，社交媒体可以非常有效地用于科学传播。 但有个问题是，社交媒体在所有领域都颇具影响力，但它里面没有真正的权威（值得信任的专业意见）。在社交媒体上，任何人都可以写任何关于科学的东西。所以，年轻一代的问题是没有权威。他们中的很多人从小生活在这个环境，他们意识不到互联网这种表面上每个人都能发言的环境背后的操纵者。但我们这一代的人，也就是今天提供信息的人，对这个新的、没有权威的时代，也缺乏理解，很多时候不能以正确的方式来发布那些正确的信息。 于是，很多问题都是在试图区分什么是真正的准确的专业意见，如何区分真正的知识与虚假的知识。那很难。这就是为什么我认为社交媒体的挑战是区分什么是真实的，什么是值得接受的，什么是该拒绝的。 《知识分子》：您如何看待医学写作的未来？你认为它会继续吗？他们会扮演什么样的角色，教育公众，影响医疗保健政策？ 穆克吉：我认为医学写作会继续下去，它甚至会变得更重要。所有与医学有关的最新最有趣的技术，都会成为医学写作的主题，一旦人们创造了新技术，并且将这些技术应用于医学，人们就会写关于它们的文章。所以，我认为，医学写作将会永远继续下去。 《知识分子》：美国有这么多才华横溢的医学作家，美国的医学文化是否有什么独特之处，让你觉得有创造力的作家和伟大的故事讲述者？ 穆克吉：我不认为这是美国医学文化的独特之处。我认为医学与讲故事密切相关。在医学领域，有太多的故事，那都是人类的故事。医学领域有很多会讲故事的人，我们都是从这种讲故事的文化中脱颖而出的。 在美国，人们渴望讲述这些故事，这些故事是关于生病的人类的故事，是历史故事，也是当代故事。因为医学是叙事性的，当你向病人问诊的时候，你的问题是关于他们的身体，他们的历史、现在和未来的，所以，我认为，（我们写作）只是对医学叙事结构的一种深度表达。 《知识分子》：美国的医学院有叙事医学课程吗？ 穆克吉：是的，在美国，很多医学院都有关于叙事医学课程，而且现在越来越多的医学院开始举办这些课程了，哥伦比亚大学就是很好的例子。 《知识分子》：对于那些有志于与世界分享自己故事的医学作家，您有什么建议？ 穆克吉：我认为最重要的建议是试着了解你自己，你为什么写作，你想实现什么？你想满足什么需求？这是表达一个特定故事的需要吗？需要告诉世界关于这项技术的事情吗？ 你要问自己的第一个问题就是：你为什么要做某件事。一旦理解了这一点，写东西就会变得容易得多。如果有医生想去写作，我会告诉他，如果你知道为什么要写，就开始吧。 《知识分子》：那您自己为什么写作？ 穆克吉：我写作是因为我想表达，医学和生物学是一个全新的世界，它对我们如何看待自己作为人类有着深刻的影响，我写作是为了向公众传达我的这一想法。 《知识分子》：作为一名医生，一名研究者和一名作家，您如何平衡这三份工作？因为他们都是需要很多时间和集中注意力的工作。 穆克吉：我觉得自己平衡得不太好，我不是最好的人选。我试着做了些平衡，但很难。 我的时间安排很紧凑：我一般是做一件事，然后做另一件事，然后休息一下。当然，不是前一分钟在医院里忙活，然后冲出去写一个句子这种方式。（单看写作的话），我并不会特意去控制自己的节奏，我一天并不总是能写 10 页纸，有时候我能写 50 页，有时候我会卡壳，好几天根本写不出来。一般，我会顺着思路走，该休息时候就休息。重要的是，要意识到（某一天不写）并不是一切的终结。 《知识分子》：能告诉我们您下一步的写作计划是什么吗？ 穆克吉：做两件事？我正在更新这本《癌症传》，现在，这本书已经出版15年了，这期间发生了很多变化，有很多新技术，我要更新进去。 另外，我还要写一本关于死亡的书，我会去讲以前人们是怎么死亡的，21世纪人们如何死亡的，我们应该改变吗？可用的技术有哪些？人们从未想过死亡在医学上是可以改变的，但医学的确改变了我们对死亡的看法。所以我写的是死亡的历史和未来。这将是一本雄心勃勃的书。 本书描述的个例精妙地拼凑出我们所处的“共病时代”——每个人都或多或少地滑向抑郁，变得或悲伤，或沉重，变得支离破碎。当科学与艺术结合在一起，跨越时间与地域的时代脉络被清晰呈现，最终拨开我们心灵的迷雾，以达自我疗愈。 作者简介： 卡尔·戴瑟罗思（Karl Deisseroth），美国神经学家、斯坦福大学精神病学和行为科学教授。他以提出 CLARITY 技术和光遗传学方法，以及研究功能障碍的神经和精神疾病而闻名，被誉为“光遗传学之父”。  译者简介： 吴承瀚，浙江大学医学院附属第二医院神经外科主治医师，特聘研究员，研究生导师，留学生班主任。北京大学医学部临床医学学士，上海交通大学医学院神经外科硕士，比利时鲁汶大学医学院神经科学博士，美国斯坦福大学医学院神经外科博士后。 亲爱的读者们，不星标《知识分子》公众号，会错过每日科学新知！星标《知识分子》，紧跟前沿科学，一起探索科学的奥秘吧！   请戳上图卡片添加星标 关注《知识分子》视频号 get更多有趣、有料的科普内容 END

点击上方蓝字 关注我们 编者按：2024年11月17日，时值2024年中国整合肿瘤学大会召开之际，中康联公益基金会携手齐鲁制药组织召开“聚巅峰·赢未来-第一届妇科肿瘤免疫论坛”。2024年9月30日，国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准全球首个PD-1/CTLA-4双功能组合抗体——艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液（艾托组合抗体，QL1706，商品名：齐倍安®）上市，用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗，为患者带来新选择。在大会主席山东大学齐鲁医院孔北华教授、复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授的引领下，西安、武汉、南昌、南通、长春五地会场同步召开，中国妇瘤领域专家共襄艾托组合抗体上市盛举，见证妇瘤治疗从此进入双功能组合抗体治疗新时代。 第一章 高山仰止 会议伊始，大会主席陕西省肿瘤医院王国庆教授作为东道主盛情欢迎全国各地专家参与盛会，对齐鲁制药自主研发的1类新药艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液上市致以祝贺，并邀请大会主席孔北华教授、吴小华教授致开场辞。 大会主席、山东大学齐鲁医院孔北华教授对各位专家齐聚古都西安表示欢迎；对齐鲁制药响应国家战略号召，以“未满足的临床”需求为导向开发创新药物表示肯定；对基于全球首创MabPair®技术平台开发并上市的全球首个PD-1/CTLA-4双功能组合抗体——艾托组合抗体的上市表示赞赏，并对其未来在宫颈癌、肝癌、非小细胞肺癌等实体瘤的应用充满期待。孔北华教授表示：“此次齐倍安®宫颈癌适应症的获批，将造福更多宫颈癌患者，书写肿瘤治疗新篇章！” 孔北华教授 大会主席复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授指出，中国宫颈癌新增病例占全球的23%，我们有责任、也有必要开发自主创新药物、扩大国际影响力，助推国际妇瘤事业发展。自2016年宫颈癌迈入免疫治疗时代以后，宫颈癌从后线到前线的治疗格局彻底改变。此次艾托组合抗体的上市，是中国原研创新里程碑式的突破，是值得妇瘤领域庆贺的光辉时刻。 吴小华教授 在王国庆教授的引领下，武汉、南昌、南通、长春四地分会场与西安主会场云端互动，湖北武汉分会场联席主席华中科技大学同济医学院附属同济医院高庆蕾教授、湖北省人民医院洪莉教授、湖北省肿瘤医院黄奕教授，江西南昌分会场联席主席南昌大学第一附属医院涂春华教授，江苏南通分会场联席主席南通大学附属肿瘤医院何爱琴教授，吉林长春分会场联席主席吉林大学白求恩第二医院崔满华教授、吉林大学第一医院张松灵教授携各分会场专家学者向主会场亲切致意，共襄盛举。 王国庆教授 随后，齐鲁制药销售总公司助理总经理何宁先生向与会专家致以诚挚的欢迎与感谢。何宁先生表示齐鲁制药秉持“大医精诚，家国天下”的情怀，在专家学者的支持下，不断推动新药研发与科研进步，此次齐倍安®的上市正是齐鲁制药坚持将“药瓶子”攥在中国人自己手中的又一次体现。何宁先生表示齐鲁制药将持续支持中国妇科肿瘤学科发展，设立“齐创未来CCF妇科肿瘤科研发展基金”，为诊疗水平的提升与进步贡献力量。 何宁先生 在孔北华教授、吴小华教授、王国庆教授、王丹波教授、孙力教授、李秀敏教授、林安教授、蔡红兵教授、唐洁教授、魏红英博士、何宁先生的携手参与下，与会专家共同见证了齐倍安®中国上市暨齐创未来CCF妇科肿瘤科研发展基金启动仪式隆重举行，为中国妇科肿瘤发展注入新的活力与希望。 齐倍安®中国上市暨齐创未来CCF妇科肿瘤科研发展基金启动仪式 在庆贺艾托组合抗体隆重上市的氛围中，齐鲁制药肿瘤医学部执行总监魏红英博士回首了“天枢星”艾托组合抗体的七年上市之路。在免疫治疗单靶点易丢失、双免疫治疗耐受性差、双抗治疗无法改变靶点配比的背景下，2017年齐鲁制药立项了QL1706，依托首创的MabPair®技术平台实现了抗PD-1单抗与抗CTLA-4单抗按2：1的比例正确的配对和产生，并对CTLA-4单抗Fc段改构，弱化了抗体毒性，平衡了疗效和安全性。随后开展的临床试验对其机制进行了充分验证，并在宫颈癌领域取得了迄今为止单药治疗最优的客观缓解率（ORR）和中位无进展生存期（mPFS）。艾托组合抗体的一系列临床研究获得国内外认可，相继于AACR、ASCO、ESMO、CSCO、ESGO等知名国际会议报道，并于2024年9月30日获得NMPA批准上市，成为全球首个免疫治疗组合抗体，为肿瘤治疗带来新的希望。未来，艾托组合抗体将进一步布局肝癌、结直肠癌、肺癌等实体瘤领域，改变治疗现状。 魏红英博士 第二章 流水潺潺 学术环节首个讲题由中国医学科学院肿瘤医院深圳医院孙力教授主持，辽宁省肿瘤医院王丹波教授发布了艾托组合抗体在宫颈癌领域的研究数据。 孙力教授 王丹波教授指出，Ⅰ期QL1706-102研究显示艾托组合抗体单药用于复发/转移宫颈癌队列的2线治疗停药率为6%，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）为17%，安全性值得肯定，且在疗效方面取得了28%的ORR和4.2个月的mPFS，推动Ⅱ期研究的实施。Ⅱ期DUBHE-C-206研究对148例复发/转移宫颈癌2线及以上使用艾托组合抗体治疗，取得了当前单药最大ORR 33.8%以及最长mPFS 5.4个月，显示了令人鼓舞的疗效与可靠的安全性。Ⅱ期DUBHE-C-204研究则对艾托组合抗体+紫杉醇+顺铂/卡铂联合或不联合贝伐珠单抗一线治疗复发/转移宫颈癌展开探索，显示总体确认的ORR为75.9%，mPFS为15.1个月。对艾托组合抗体联合治疗进行验证的Ⅲ期QL1706-301研究正在开展中，值得关注。 王丹波教授 在重庆大学附属肿瘤医院周琦教授和临沂市肿瘤医院李秀敏教授的邀请下，安徽医科大学第一附属医院吕银教授、福建省肿瘤医院徐沁教授、山东省肿瘤医院谢鹏教授、浙江大学医学院附属第二医院周建维教授就免疫治疗背景下妇科肿瘤的未满足临床需求，以及未来艾托组合抗体在妇瘤应用中线序前移等话题展开了深入讨论。 周琦教授 李秀敏教授 在福建省肿瘤医院林安教授的主持下，浙江省肿瘤医院楼寒梅教授剖析了宫颈癌免疫治疗现状与进展。 林安教授 楼寒梅教授指出，基于宫颈癌高肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定（MSI）、高PD-L1表达、高肿瘤炎症状态等基础特征，免疫治疗已成为其关键治疗策略之一，并已从单一靶点的探索逐步迈向双免疫联合方案，乃至双特异性抗体、双免疫组合抗体的发展方向。在此背景下，艾托组合抗体在复发/转移性宫颈癌二线单药治疗以及一线联合治疗中取得了重要突破，引领宫颈癌走向免疫治疗新时代。未来，免疫联合放疗以及更前线的免疫治疗应用也在积极探索中，将为患者带来更多选择以及更多获益。 楼寒梅教授 随后的讨论环节由武汉大学中南医院蔡红兵教授、湖南省肿瘤医院唐洁教授主持，河北医科大学第四医院刘红教授、首都医科大学附属北京朝阳医院李华教授、天津市肿瘤医院刘文欣教授、山东省肿瘤医院于浩教授就免疫治疗在妇科肿瘤未来发展前景以及优势组合抗体的开发等话题进行了热烈讨论。 蔡红兵教授 唐洁教授 在四川大学华西第二医院尹如铁教授的主持下，山东第一医科大学附属肿瘤医院李大鹏教授分享了宫颈癌免疫治疗的注意事项。 尹如铁教授 李大鹏教授指出，免疫治疗药物相关不良事件可能发生在各个脏器中，大多级别较轻且可逆，且不同免疫检查点抑制剂的不良反应谱不尽相同。对于全球首个PD-1/CTLA-4组合抗体艾托组合抗体，李大鹏教授表示与同靶点药物相比，艾托组合抗体的安全性呈现出了良好的趋势，其在Ⅰ-Ⅲ期的临床研究中也表现出了可靠的安全性。在免疫治疗药物相关的不良事件管理方面，李大鹏教授指出基于现有的指南指导，根据免疫相关不良事件的级别予以剂量调整、对症治疗或合理应用糖皮质激素是可靠的应对手段；加强不良反应的认知与多学科诊疗团队（MDT）建设，强化患者教育是免疫治疗全程管理的重要环节。 李大鹏教授 随后，在西安交通大学第一附属医院刘孜教授的主持下，辽宁省肿瘤医院高岩教授、山东大学齐鲁医院乔耐安教授、温州医科大学附属第一医院颜笑健教授、青岛大学附属医院姚勤教授就免疫检查点抑制剂使用过程中需重点关注的不良反应进行讨论，并分享了各自关于免疫相关不良反应独特的管理经验。 刘孜教授 第三章 大会总结 会议尾声，王国庆教授对与会专家的参与表示衷心感谢，并总结指出齐倍安®宫颈癌适应症上市是妇科肿瘤领域非常具有里程碑意义的事件，与会讲者及讨论嘉宾从艾托组合抗体的研发、机制、临床研究数据、不良反应管理等方方面面为临床医生提供了全面的解读。王国庆教授希望通过此次会议中学术内容及临床经验的分享，能够助力艾托组合抗体临床试验的获益转化到真实世界临床实践中，进一步改善妇科肿瘤患者预后。最后，王国庆教授对中国首创的PD-1/CTLA-4组合抗体齐倍安®的临床应用前景表达了美好的祝愿，愿其能从中国出发，走向世界。 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

本文作者：长海 中国近视的孩子似乎越来越多了。 国家疾控局监测数据显示，2022 年我国儿童青少年总体近视率为 51.9%，高中生细分近视率已经达到了惊人的 81.2%。 从院内制剂时代到已有获批上市的相关产品，低浓度阿托品滴眼液无疑是家长和医药市场关注的焦点。国家卫健委在《近视防治指南（2024 年版）》更是明确表示，低浓度阿托品滴眼液是经过循证医学验证能够有效延缓近视进展的药物。 但最近，一款用于延缓近视进展的阿托品药物，III 期试验却宣告失败了。[1] 图源：参考资料 1 未达主要终点，III 期临床梦醒时分 11 月 15 日，眼科技术公司 Eyenovia 宣布，经过独立数据审查委员会（DRC）评估，公司旗下 MicroPine（阿托品局部微量制剂）延缓儿童近视的 III 期临床研究 CHAPERONE 未能达到其主要疗效终点。 CHAPERONE 研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验，旨在评估 MicroPine 在延缓儿童近视进展方面的疗效与安全性。DRC 审查了 252 名可评估患者的疗效和安全性数据，结果显示两个浓度组（0.01% 和 0.1%阿托品）与安慰剂组的近视进展率没有显著差异。 安全性分析显示，MicroPine 所有剂量组及安慰剂均表现出良好的耐受性，不良事件轻微且不频繁。 图源：整理自丁香园 Insight 数据库 和以往我们认知中的低浓度阿托品滴眼液不同，这次临床试验的研究对象是一种新型的微量制剂——MicroPine。 据公开资料显示，这种创新制剂在国内的名字为 ARVN002（硫酸阿托品微量眼用溶液）。而 ARVN002 延缓近视进展的 III 期临床试验，也是中国首个获批的微矩阵药膜近视药物 III 期临床。 这是一种基于一种叫 Optejet 的药物设备组合，包含 0.1% 或 0.01% 的阿托品，并通过微量定量喷雾形式给药。[2] 图源：公开资料 相比于常规的滴眼液，这种创新制剂使用的眼药液量比常规滴眼液给药量降低了 80%，「不仅可以避免给药过量，还可降低因过量用药造成的药物或防腐剂暴露风险。」此外，研究发现 Optejet 的成功给药率超过了 85％，而传统滴眼液的成功给药率仅为 40～50％。[3] 已被验证有效的浓度+创新给药的方式，本是一次完美的商业模型，Eyenovia 对此也寄予厚望。但这一场梦，在 11 月 15 日醒来了，消息公布后，Eyenovia 股价直线下跌。 目前，该 III 期试验的完整研究数据还没有正式对外公布。 大洋对面的我国，开展的同款药物相关 III 期试验于 2022 年 9 月 28 日完成首例患者入组。截至现在，试验还在进行中，尚未披露结果。 硫酸阿托品微量眼用溶液临床试验进度 图源：丁香园 Insight 数据库 爱尔眼科集团视光学组副组长及湖北省区视光学组组长、湖北爱尔眼科医院视光部主任周超认为，MicroPine III 期研究失败及其股价大跌，对眼科药物行业的影响是多方面的。 比如，在监管合规维度，可能会引起监管部门对阿托品滴眼液的安全性和有效性的进一步关注。 「虽然兴齐眼药的产品在国内的临床试验取得了较好的结果，但监管部门在审批其他药企的类似产品时，可能会更加严格地审查临床试验数据，提高审批标准。这将延长其他药企的产品上市时间，增加研发成本和风险。」 一次折戟，熄不灭近视市场 这次 III 期试验的失败，可以说一种创新阿托品制剂的折戟。只是，西边不亮东边亮的疑惑，对于低浓度阿托品在我国的实际应用，借鉴意义大于实际意义。 至少，失败的风没有吹到临床。 我国使用的低浓度阿托品制剂，绝大部分还是「眼药水」的形式，而 0.01% 浓度的硫酸阿托品滴眼液也已于今年 3 月 5 日获批上市，用于延缓儿童青少年近视的进展。 「微量的喷雾剂性和我们常规的滴眼药有所不同，而给药方式、制剂类型有区别，对药效也会产生影响。目前，我国大部分眼药领域和院内环境下，并不流行喷雾制剂的大规模临床应用。」浙江省医师协会眼科医师分会青年委员、浙江大学医学院附属第二医院眼科副主任医师张一栋解释。 「另外，以中国香港地区的临床使用习惯为例，常使用的反而是 0.05% 浓度的规格。在不同剂量的使用上，都是需要临床验证有效性和安全性的，不能简单粗暴理解为『用得多』或是『用得少』。」 总体来说，低浓度硫酸阿托品滴眼液，尤其是已经上市的 0.01% 浓度这一规格，在试验上的脉络还是比较清晰的。 2016 年，新加坡眼科研究所（SERI）开展的阿托品治疗儿童近视（Atropine for the Treatment of Myopia，ATOM）系列研究历经 5 年确认，0.01% 阿托品滴眼液能够有效减缓近视进展且视觉相关副反应较少，与更高浓度相比 0.01% 阿托品滴眼液具有最佳的获益风险比。[4] 低浓度阿托品滴眼液用药后等效球镜度和眼轴长度的增长延缓率  图源：参考资料 5 2020 年，首都医科大学附属北京同仁医院王宁利教授团队在 JAMA 上发表题为 Safety and Efficacy of Low-Dose Atropine Eyedrops for the Treatment of Myopia Progression in Chinese Children 的研究论文，结果显示，与安慰剂相比，0.01% 阿托品滴眼液可以减缓低中度近视儿童的近视进展和眼轴增长，且每天一次的 0.01% 阿托品滴眼液耐受性良好，无严重不良事件发生。[6] 1 年随访期内 0.01% 阿托品滴眼液与安慰剂延缓近视进展的数据比较  图源：参考资料 6 2022 年 12 月，兴齐完成了硫酸阿托品滴眼液延缓儿童近视进展的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心 1 年临床试验，并取得硫酸阿托品滴眼液 1 年 Ⅲ 期临床试验总结报告。兴齐发布公告表示，研究结果显示硫酸阿托品滴眼液组优于安慰剂组，安全性良好，患者使用依从性好。 而就在上个月（10 月 21 日），兴齐新取得了为期 2 年的「硫酸阿托品滴眼液 III 期临床试验」总结报告。其结果依旧保持了 1 年期的良好结论。 在两天后的 10 月 23 日，另一家眼科药企兆科眼科宣布其低剂量阿托品 NVK002 为期两年的 III 期临床试验的顶线结果：NVK002 滴眼液组（0.01% 和 0.02% 剂量）对比安慰剂组，在主要疗效指标上有统计学意义的显著性差异，NVK002 滴眼液组优于安慰剂组，且具有剂量依赖。 「MicroPine 的失败，可能会促使医生和患者更加关注其他已上市的治疗方案。如兴齐眼药的硫酸阿托品滴眼液，以及正在研发中的其他药物，如兆科眼科的 NVK002。」周超主任如是认为，「但医疗机构需加强对患者的教育和宣传，提高患者对阿托品滴眼液的正确认识。」 阿托品，还在等下一个春天 新加坡国立大学药学博士 SUM 对我们表示，作为一款老药新用的经典案例，硫酸阿托品滴眼液在近视上的成就有目共睹，临床上也开始使用，「但无论是在前沿研究还是临床使用上，阿托品都像是在摸着石头过河。」 SUM 博士认为，这次 III 期试验的失败，如果能从失败中找到原因，可能就会向阿托品治疗近视的真相更近一步：「毕竟，十多年以来，我们仍不知道硫酸阿托品延缓近视的真正原理。」 「另外，总是有新的试验结果引发争论，甚至有些试验结果是相斥的。」举个例子，虽然兆科眼科在 NVK002 为期两年的 III 期临床试验上取得了有效的顶线结果，但我们也不能忽视一个事实—— 同样的药物在美国为期三年的同浓度 III 期临床试验中，仅有 0.01% 浓度组在 36 个月时在所有关键终点均显示出疗效，0.02% 浓度组仅在轴长上实现了具有临床意义的差异。[7] 图源：参考资料 7 阿托品，还在等下一个春天；而未来的空间，或许也不仅于此。 我国早已批准 0.01% 浓度阿托品滴眼液的使用，但研究上的争议，也对我国临床使用留下来一定的空间。 比如我国《低浓度阿托品滴眼液在儿童青少年近视防控中的应用专家共识（2024）》就考虑到了超说明书的情况。 国家药监部门批准的 0.01% 硫酸阿托品滴眼液用药适应证为：球镜屈光度 -1.00D 至 -4.00D，散光小于等于 1.50D，屈光参差小于等于 1.50D，6～12 岁近视儿童。如果存在超说明书用药需求，应遵循《中华人民共和国医师法》第二十九条关于超说明书用药的规定以及管理规范。 临床中，这样的情况并不少见。 广东省某眼科医院医生宋风会根据实际情况，延长患儿的使用年龄，比如一些 16～18 岁的孩子，如果符合治疗指征的时候，也会配合其他延缓近视的手段使用 0.01% 浓度的硫酸阿托品滴眼液。 辽宁省某三甲医院眼科医生刘智认为，专家共识建议的 0.01% 浓度硫酸阿托品，是基于安全考虑的基础浓度，而在实际临床中，有患儿会需要更高浓度的硫酸阿托品，「以前我们医院是以院内制剂的形式进行调配，目前则是开展了不同浓度的相关试验，既能实践于临床也能为研究提供数据。」 「医生在选择阿托品浓度时，会基于患者的年龄、近视发展的速度、近视家族史、用眼习惯、是否有其他眼部疾病等因素进行个性化的综合判断，并且会在治疗过程中定期评估疗效和副作用，必要时调整用药方案。」周超主任表示。 不迷信，不否定 截至目前，阿托品滴眼液依旧是唯一经循证医学验证，能有效延缓近视进展的眼用制剂。 张一栋医生表示，目前院内能获得的只有 0.01% 浓度这一规格的硫酸阿托品滴眼液。「从临床经验来看，有时觉得使用阿托品联合普通框架镜的延缓近视，短期效果不如视网膜周边离焦框架眼镜（离焦镜），但其实拉长了周期来看（超过 1 年），阿托品延缓近视进展的效果才逐渐显现。」 「但这一切都只是临床感知，我们需要的是更多的临床数据。」 所以，张一栋医生的观点是「不迷信，不否定」—— 不能迷信一种近视药物可以起到决定性的治疗效果，但也不能否定这类药物对符合条件的人群存在延缓加深的作用。 毕竟，科学是发展的，梦醒时分，也可能是下一个梦的开始。 致谢：本文经 浙江大学医学院附属第二医院眼科副主任医师 张一栋 专业审核 策划、监制：carollero 题图来源：图虫创意 参考资料： [1].Eyenovia Provides Update on Phase 3 CHAPERONE Study https://ir.eyenovia.com/node/10511/pdf [2]https://www.arcticvision.com.cn/newsdetail?id=75 [3]Pasquale LR, Lin S, Weinreb RN, et al. Latanoprost with high precision, piezo-print microdose delivery for IOP lowering: clinical results of the PG21 study of 0.4 µg daily microdose. Clin Ophthalmol. 2018 Nov 28; 12:2451-2457. [4]Chia A, Lu QS, Tan D. Five-year clinical trial on atropine for the treatment of myopia 2: myopia control with atropine 0.01% eyedrops. Ophthalmology, 2016, 123(2): 391-399.  [5]中华医学会眼科学分会眼视光学组, 中国医师协会眼科医师分会眼视光专业委员会. 低浓度阿托品滴眼液在儿童青少年近视防控中的应用专家共识（2022）. 中华眼视光学与视觉科学杂志, 2022, 24(6): 401-409.  [6]Wei S, Li SM, An W, et al. Safety and Efficacy of Low-Dose Atropine Eyedrops for the Treatment of Myopia Progression in Chinese Children: A Randomized Clinical Trial. JAMA Ophthalmol. 2020;138(11):1178-1184.  [7]Zadnik K, Schulman E, Flitcroft I, Fogt JS, Blumenfeld LC, Fong TM, Lang E, Hemmati HD, Chandler SP; CHAMP Trial Group Investigators. Efficacy and Safety of 0.01% and 0.02% Atropine for the Treatment of Pediatric Myopia Progression Over 3 Years: A Randomized Clinical Trial. JAMA Ophthalmol. 2023 Oct 1;141(10):990-999. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2023.2097. Erratum in: JAMA Ophthalmol. 2023 Oct 1;141(10):1005. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2023.4206. PMID: 37261839; PMCID: PMC10236322.   丁香园是面向医疗从业者的专业平台，以「助力中国医生」为己任。在丁香园，可以和同行讨论病例 ，在线学习公开课，使用用药助手等临床决策工具，在丁香人才找可靠医疗岗位。