Second Affiliated Hospital Zhejiang University School of Medicine

本文作者：今心 一年售出 114 亿片，每年新增 2000 多篇研究。这款药不仅是抗糖领域的扛把子，还能抗衰、益寿、抗癌、防秃？ 有人将它称为「神药」，有人又要将它拉下「神坛」。诞生 100 多年以来，围绕它的成就和争议不绝于耳。 二甲双胍，究竟是怎样的一款药？ 天选之子 二甲双胍，从诞生开始，就注定不平凡。 通常来说，药物的研发往往要先明确疾病的机制，再针对靶点进行探索，找到那个对靶点有效的分子。 而二甲双胍则走了一条与众不同的路——在机制尚未明确的时候，它就已经被广泛用于各种疾病的治疗。 双胍类物质最早在山羊草（法国紫丁香）中被发现，1922 年，爱尔兰化学家首次人工合成二甲双胍。1929 年，二甲双胍的降糖作用被发现。 到 1950 年，法国一位内科医师让·斯特恩（Jean Sterne）开启了二甲双胍人类应用的临床研究 [1]。 研究发现二甲双胍可以减少一些糖尿病患者所需的胰岛素剂量，不会导致患者低血糖。同时它不会对糖尿病患者产生额外的副作用。 Jean Sterne 图源: 参考资料 1 即便那时候二甲双胍的作用机理还并不清楚，这篇论文也将它正式带入糖尿病治疗领域。 1957 年，「二甲双胍」开始在法国临床使用 [2]。 1994～1995 年，美国批准二甲双胍的临床应用 [2]。 2005 年，国际糖尿病联盟（IDF） 推荐二甲双胍作为 2 型糖尿病的最基础药物，其他指南也开始推荐它作为降糖药物 [2]。 2011 年，二甲双胍被纳入世界卫生组织基本药物示范目录 [2]。 时至今日，二甲双胍的主要作用靶点还并不清楚，目前已知其至少作用于肝脏，减少糖异生（即葡萄糖的生产）与减轻胰岛素抵抗。有研究表明二甲双胍可激活单磷酸腺苷活化的蛋白激酶（AMPK），是其抑制肝脏糖异生、在胰岛素信号传导通路中提高胰岛素的敏感性不可缺少的机制之一 [3]。 根据 Pubmed 上数据，科学家还在持续探索二甲双胍的的作用机理和作用靶点。与此同时，二甲双胍的临床应用市场也在进一步拓展。 《中国 2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》指出二甲双胍为 2 型糖尿病患者高血糖的一线治疗选择 [4]。 图源：中华糖尿病杂志 随后《二甲双胍临床应用专家共识（2023 年版）》也指出，在无相关心肾保护的强适应证的情况下，二甲双胍应作为新诊断 2 型糖尿病控制高血糖的一线用药和降糖药物联合治疗的基础用药 [5]。  据统计二甲双胍常年占据零售市场口服降糖药 TOP1，且几年来市场份额占比均超过 30% [6]。 在 2023 年全国等级医院口服降糖药销售额 TOP10 排行榜中，二甲双胍位列第 4，销售额超 10 亿 [6]。 从进入临床到成为口服降糖药的中流砥柱，二甲双胍称得上为抗糖领域的「天选之子」。 「神药」到底有多神 在控糖领域已经是「天选之子」的二甲双胍，近年来控糖之外的领域也是一直「开挂」。 抗癌方面，有研究通过观察长期服用二甲双胍的 2 型糖尿病患者，发现其卵巢癌风险下降了 82% [7]。 芬兰一项大规模巢式病例对照研究报道指出长期或高剂量服用二甲双胍的糖尿病患者中，阿尔兹海默症（AD）发病风险降低 [8]，这提示二甲双胍可能还有改善认知的作用。 2008 年一项动物实验表明喂食小鼠二甲双胍之后，雌性小鼠的寿命能延长 37.8% [9]。 今年 9 月，中国科学家在 Cell 上发表了一篇研究，发现二甲双胍可以延缓灵长类动物的衰老，显著降低「生物年龄」。这把二甲双胍抗衰效果的研究推向了一个新的高潮 [10]。 图源：中华糖尿病杂志 除了作为一线降糖药，这些层出不穷的研究陆续表明，二甲双胍在抗癌、抗衰、抗 AD 等人类无比盼望改变的领域崭露头角。 因此每一项研究出来，媒体也都争相报道，诸如「世界首例『长生不老药』问世，『神药』二甲双胍或让人活到 120 岁」，「『神药』二甲双胍又添新用途，二甲双胍能改善认知功能」此类标题也占据各种头条。 在这些媒体的广泛报道里，二甲双胍常常被称为多功能的跨界「神药」。 但「神药」真的「神」吗？ 实际上，一些二甲双胍的研究结果是截然相反的，比如在认知和阿尔兹海默症领域。 通过给年纪大一些的小鼠喂食二甲双胍，研究人员发现长期服用会导致记忆保持力和辨别学习能力受损，尤其是本身患有 AD 的。这和上面提到一些研究结果完全相反 [11]。 长期二甲双胍治疗加重 AD 病理 图源：参考资料 11 浙江大学医学院附属第二医院内分泌科副主任医师梁微微指出：「在一些基础研究中二甲双胍可以促进神经元生长，有可能是有获益的，但也有些研究的结果发现它对认知没有有益作用，甚至可能有害」。 除了上述矛盾的研究结果，目前二甲双胍大多数抗糖外疗效研究还停留在细胞或者动物实验层面，临床研究也局限在患有糖尿病病人的观察性研究中。 一个药物分子是否能真正成为一个治疗性的药物，首先要经过细胞实验、动物实验对其机理进行研究，还需要经过正规临床试验验证，才能明确治疗效果。 前面提到的发表在 Cell  的关于二甲双胍抗衰的研究，研究组选取了雄性食蟹猴作为实验对象，发现它可以延缓衰老，显著降低「生物年龄」。 「这项研究将干预实验扩展到灵长类动物，虽然与人类很相近，但离运用到人类身上还差得很远。」首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科主任医师杨金奎教授表示。 抛开研究设计的局限性，其实很多临床疗效本身的定义目前还不够明确。比如衰老，现在关于衰老的各项研究，使用的评估标准并不相同。 「虽然目前医学科学界对于衰老的研究很热，但是用哪些精确的指标来衡量衰老目前尚不明确，还在探索如何来定义衰老阶段。」梁微微医生表示，「二甲双胍在抗衰这个领域的疗效，还需要更多的研究支持。」 层出不穷的研究，临床医生怎么看？ 关于「二甲双胍」神药的讨论一直很多，近些年的研究也层出不穷。 一项支持性结果出来，大家就立即把「二甲双胍」捧上神坛，成了「胍」吹。阴性的结果出来，就又把它拉下神坛。人们热爱「造神」也热爱「打神」。 对于二甲双胍，对于「神药」论我们究竟该如何看待。 「没有『神药』，只有耐得住临床验证的好药。」杨金奎教授这样说。 二甲双胍现在能广泛用于糖尿病，是经过了充分的临床研究验证，有坚实循证医学基础支持。 1995 年，美国进行了两项大型、随机、平行组、双盲、对照研究，招募了共 921 名患者，结果表明二甲双胍单药物或者二甲双胍和磺脲类药物联合可以用于非胰岛素依赖型糖尿病患者的血糖控制治疗 [12]。 英国大型糖尿病研究 （UKPDS） ，这项长达 20 年（1977～1997 年），大样本（5102）例，多中心（23 个中心）的研究，显示二甲双胍可明显降低患者空腹血糖水平，奠定了二甲双胍在 2 型糖尿病治疗中的地位，同时使得二甲双胍成为首个有大型循证医学证据支持具有心血管保护作用的降糖药物 [13]。 图源：rdm网 与之类似的，在多囊卵巢综合症（PCOS）领域，也有比较多的二甲双胍临床研究。 据统计，探索二甲双胍在多囊卵巢综合症不孕女性促排卵中的应用的临床 RCT 研究有几十项，纳入临床患者有几千人。除此之外，二甲双胍作为胰岛素增敏剂应用于多囊卵巢相关的临床研究也已达上百项 [14]。 2018 年《多囊卵巢中国诊疗指南》将二甲双胍用于多囊卵巢综合征不孕伴枸橼酸氯米芬抵抗患者促性腺激多囊卵巢综合症，素促排卵前的预治疗 [15]。目前二甲双胍已成为临床上治疗多囊卵巢综合症的常用处方药。 从糖尿病到多囊卵巢综合症，可以看出，只有经过严格的临床试验验证和临床效果检验，才是能够被指南推荐，被医生使用并且有益于患者治疗的好药。 虽然现在关于二甲双胍的研究很多，但是很多研究的循证证据等级很低，并不支持在临床上的应用。 「我非常期待未来有一些二甲双胍抗衰，延长寿命等的研究。」梁微微医生说，「但是研究的探索阶段就是会有很多结果发生，检验效果还是要依靠更多的临床试验。同时二甲双胍的安全性也是相对的，不支持在没有临床医生的指导下服用二甲双胍。」 致谢：本文经 首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科 杨金奎 主任医师 ，浙江大学医学院附属第二医院内分泌科 梁微微 副主任医师  专业审核 策划：今心｜监制：z_popeye、carollero 题图来源：图虫创意 参考资料： [1].Diabetes and the biguanides: the mystery of each. In: Pasik C (ed) Glucophage: serving diabetology for 40 years. Groupe Lipha, Lyon, p79 [2]. Clifford J. Bailey. Metformin: historical overview. Diabetologia DOI 10.1007/s00125-017-4318-z [3].https://zh.wikipedia.org/wiki/%E4%BA%8C%E7%94%B2%E5%8F%8C%E8%83%8D#cite_ref-Fis2010_12-0 [4].中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2020年版）. 中华糖尿病杂志，2021，13(04):315-409. DOI:10.3760/cma.j.cn115791-20210221-00095 [5].《二甲双胍临床应用专家共识》更新专家组. 二甲双胍临床应用专家共识(2023年版). 国际内分泌代谢杂志，2023，43(04):345-356. DOI:10.3760/cma.j.cn112138-20230305-00131-1 [6].中康开思系统 [7].Tseng, C.-H., Metformin reduces ovarian cancer risk in Taiwanese women with type 2 diabetes mellitus. Diabetes/Metabolism Research and Reviews, 2015. 31(6): p. 619-626. [8].Sluggett JK , Koponen M , Bell JS ,et al. Metformin and risk of Alzheimer′s disease among community-dwelling people with diabetes: a national case-control study[J]. J Clin Endocrinol Metab,105(4):dgz234. [9].Anisimov, V.N., et al., Metformin slows down aging and extends life span of female SHR mice. 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DOI:10.3760/cma.j.issn.0529-567X.2018.01.002 丁香园是面向医疗从业者的专业平台，以「助力中国医生」为己任。在丁香园，可以和同行讨论病例 ，在线学习公开课，使用用药助手等临床决策工具，在丁香人才找可靠医疗岗位。

公益力量在行动：多方聚力早期乳腺癌复发防治 上海 2024年10月18日 /美通社/ -- 10月17日，在世界乳腺癌防治月期间，新华网携手诺华共同发起的"为汝而战，全力治愈"乳腺癌关爱公益行项目在上海圆满举行。该项目积极响应《健康中国行动——癌症防治行动实施方案（2023-2030年）》，致力于普及乳腺癌防治知识，提升公众对乳腺癌早期发现与治疗重要性的认识，传递"早期防复发，晚期长生存"理念，助力多患者回归健康生活。 现场嘉宾共同启动“为汝而战，全力治愈”项目 此次活动汇集众多国内乳腺癌领域专家及患者代表。活动还特别推出了专为乳腺癌患者设计的"为汝而战"拳击康复操，助力乳腺癌患者进行术后康复。奥运冠军李倩与亚军杨柳参与了本次活动并带领大家共跳拳击康复操，她们以自身经历为引，激励乳腺癌患者在康复之路上与永不言弃的奥运精神共进，勇敢面对挑战并积极治疗，为全力治愈而战。 专业引领：聚焦早期乳腺癌复发防治 近年来，随着我国人口老龄化的加速，工业化、城市化以及生活方式的改变，女性乳腺癌疾病负担日益加重。复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授指出："目前，中国超过95%的乳腺癌患者为早期患者[1]，早期乳腺癌是可以被临床治愈的，但复发风险不容忽视。无论是否有淋巴结转移，仍有高达三分之一的患者面临着复发风险[2]。这一严峻的现实时刻提醒着我们，乳腺癌防治工作任重而道远。" 天津医科大学肿瘤医院张瑾教授表示："我们在临床工作中观察到，很多患者及家属对早期乳腺癌的复发风险、规范治疗等仍存在认知不足等问题，这些都阻碍了早期乳腺癌患者获得最终的治愈。中国抗癌协会乳腺癌专业委员会将在明年进行一系列科普巡讲，通过医生讲解及医患互动交流等多种形式，用大众能听懂的语言传递乳腺癌防治知识，为乳腺癌患者及其家庭带来更多关爱和支持。" 在活动的圆桌论坛环节，天津医科大学肿瘤医院张瑾教授、浙江大学医学院附属第二医院黄建教授、中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授及复旦大学附属肿瘤医院杨犇龙教授围绕"早期乳腺癌复发及治愈"的相关问题进行了深入探讨。尽管早期乳腺癌目前有着很好的治疗，但仍有一些患者存在一定的复发风险。新型的靶向治疗药物如CDK4/6抑制剂已经用于临床治疗并且在一定程度上降低了早期乳腺癌患者的复发风险，但临床还需要更多能使更广泛人群获益的创新治疗手段和药物进入中国，为临床医生提供更多治疗选择。 多方聚力：共筑早期乳腺癌复发防治堡垒 目前，乳腺癌的防治问题已成为影响我国女性健康的关键议题，需要政府、医疗机构、社会组织、企业以及公众的共同关注和参与。此次"为汝而战，全力治愈"乳腺癌关爱公益行项目汇聚了多方力量，为患者提供全面的支持与关爱。本次活动的主办方代表，新华网健康事业部总经理周诗华强调："作为国家重点新闻网站，新华网始终致力于推动权威、科学的医疗知识传播，帮助公众提高对健康问题的认知。乳腺癌防治不止是医学问题，也是社会问题、家庭问题。因此，新华网有责任推动公众健康意识的觉醒，帮助更多女性及早接受筛查和诊断，争取最佳治疗时机。" 诺华公司中国区总裁兼董事总经理李尧表示："诺华一直致力于为全球患者提供创新治疗方案，帮助患者改善生活、延长生命。乳腺癌领域是诺华重点关注的疾病领域之一，期待通过这次公益项目，激发社会各界对乳腺癌防治知识的广泛关注，增强早期乳腺癌患者对高复发风险意识的提升，让更多中国患者获益，助力健康中国2030愿景的实现。" "为汝而战"拳击康复操的推出，成为此次活动最大的亮点。在奥运冠军李倩和亚军杨柳的带领下，现场的嘉宾和患者们热情参与了拳击康复操的展示环节。中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授表示："上肢运动对于乳腺癌患者尤其重要，拳击康复操这类上肢锻炼方式，可以促进淋巴液的循环，有助于减轻上肢水肿等并发症，对患者的康复有着积极的意义。" 粉红丝带联盟副主席施月波强调，乳腺癌有效防治要关注医疗层面，更要在社会层面给予乳腺癌患者关爱和支持。拳击康复操的推出为患者群体开启了一种全新的术后锻炼方式，将给予患者信心和激励，助力患者勇敢与疾病抗争。" 未来，"为汝而战，全力治愈"乳腺癌关爱公益行项目将继续携手社会各界力量持续发力，在北京、广州、成都等全国十余个城市开展一系列的大型科普讲座，推动乳腺癌防治知识的深度普及。同时，项目也将联合各地患者组织，将"为汝而战"拳击康复操惠及至更多患者，助力患者术后身心康复。 [1] Zeng H, et al. Lancet Public Health. 2021;6(12):e877-e887. [2] Pan H, Gray R, Braybrooke ,et al.; N Engl J Med 2017 Nov 9;377(19):1836-1846.. 关于诺华 诺华是一家全球领先的创新药物公司。我们的使命是创想医药未来，改善人们生活质量，延长人类寿命。2023年，全球有约2.84亿患者受益于诺华的产品。秉持"承诺中华"的理念，诺华从研发、生产到业务发展，全面布局中国市场。我们致力于为中国患者提供高临床价值的创新药。自1987年以来，诺华已有超过100款创新药物及新适应症在华获批。通过深化与中国医疗生态系统各方的多方位合作，诺华不断助力提升疾病诊疗标准，积极履行企业责任，推动健康中国战略的实施，从而为中国发展做出切实而积极的贡献。 *声明 1. 本资料目的在于提供疾病领域的相关知识、提高疾病认知的水平、非广告用途。 2. 本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。

为进一步提升运动神经元病医疗及康复质量，深度研讨提升医疗及康复服务同质化水平的方式方法。9月20日，由国家神经系统疾病医疗质量控制中心运动神经元病质控专病组主办的“运动神经元病临床质量同质化教学第18期”在河南郑州顺利召开。 本次会议国家神经系统疾病医疗质量控制中心运动神经元病医疗质量控制工作组32个省成员单位负责人线上线下齐聚一堂，对肌萎缩侧索硬化营养共识的内容展开讨论病征集意见、围绕住院肌萎缩侧索硬化患者规范化治疗、如何提高规范化治疗、住院肌萎缩侧索硬化患者康复评估、传统与新兴康复治疗在ALS中的意义等话题进行重点探讨。 此次会议由北京大学第三医院樊东升教授担任主席，四川大学华西医院商慧芳教授、浙江大学医学院附属第二医院吴志英教授担任讨论环节主席。 会议在樊东升教授的主持下拉开序幕。首先由北京大学第三医院的何及教授汇报了《肌萎缩侧索硬化营养管理的专家共识》，就ALS患者营养支持的重要性、以及成营养管理的详细内容进行演讲，并征求全国各省成员单位的意见达成共识。 会议演讲环节，华中科技大学同济医学院附属同济医院张旻教授、中国康复研究中心博爱医院芦海涛教授，分别以《住院肌萎缩侧索硬化患者规范化治疗》、《住院肌萎缩侧索硬化患者康复评估率》为专题进行学术分享。 会议讨论环节，由陈嬿教授、刘明生教授、姚晓黎教授、张在强教授、张哲成教授、李刚教授、刘旭教授、牛琦教授、王俊岭教授、邹漳钰教授、各省质控成员单位负责人围绕《如何提高规范化治疗的经验分享》、《传统与新兴康复治疗在ALS中的意义》这两个话题展开精彩讨论，讨论嘉宾发表各自的经验和思考。 最后，樊教授作会议总结，营养管理是今天重点讨论的问题，我们质控组专家首先第一步是要有营养管理的共识，要求全国医院对ALS患者的营养进行评估，希望通过这一方式让营养评估的比例能够上来，首要解决ALS患者营养管理从无到有的问题。希望质控工作可以给大家创造一个目标，然后大家根据各自省市的情况去努力向这个目标靠齐，最终达成同质化的目的。 往期回顾 ◆  重磅 | 索卡佐利单抗纳入《中国妇科肿瘤临床实践指南（2024版）》——中国宫颈癌患者福音！ ◆  开启新篇章 | 阿达帕林克林霉素凝胶中国Ⅲ期临床在2024全国首届痤疮学术会议重磅发布 ◆  同心协力，共创共赢——中华医学会第二十七次神经病学学术会议 ◆  Matrix Breaking News 2024 | 第二期：心理健康治疗对心血管疾病患者临床预后的影响 关于李氏大药厂 - 亞太地區最具創新力的上市企業 - 李氏大药厂控股有限公司（简称“李氏大药厂”或“集团”, 股份编号: 00950）成立于1994年，是一家结合了研发驱动和市场导向的生物医药集团公司，总部位于香港。李氏大药厂于2002年7月在香港联合交易所（简称：“港交所”）创业板上市，并于2010年5月成功转至港交所主板上市。李氏大药厂在中国大陆拥有两大综合性生产研发基地，即：兆科合肥基地（位于安徽省合肥市高新区）和兆科广州基地（位于广东省广州市南沙区），目前员工总数超过1100人。 李氏大药厂立足中国大陆，放眼国际，通过坚实和稳固的投入建设，全面覆盖整合了药物研发、临床研究、药政注册、生产制造、销售与市场推广等各个环节。集团集中于心血管科、妇科与产科、儿科、罕见病、肿瘤科、皮肤科、精神科等多个重要疾病领域开发不同阶段的专利新药和高端仿制药。李氏大药厂与20余家国际公司建立了广泛的合作关系，目前在中国大陆、香港、澳门及台湾地区推广及销售25种包含专利新药、仿制药物及授权引进的国外已上市进口药品。 李氏大药厂现有超过40个处于不同开发阶段的产品，既有自主研发产品，也有通过来自美国、欧洲及日本等公司通过授权引进进行研发、生产以及商业化的产品。 李氏大药厂的使命是通过提供治疗各种疾病的创新产品，以改善患者健康及提高生活质量，成为亚洲一家成功的生物医药集团。 下滑查看更多 免责声明：本公众号发布或转载企业宣传资讯，仅供读者参考之用，并不构成收购、购买或认购依据，并不构成任何个人化的投资劝诱或建议。因本公布全部或任何部分内容而产生或因倚赖该等内容而引致的任何损失不承担任何责任。 企业文化公共关系部出品 图片来源：会议现场 撰稿：卫禛 排版：樊扬波 审核：张超 与“李”同行 招商热线 020-39062882