A Randomized Control Equivalence Study of Emergency Medical Services Use of Isopropyl Alcohol Aromatherapy Versus Ondansetron for Treatment of Pre-hospital Nausea

Nausea is a common symptom encountered in the Emergency Medical Services (EMS) environment that is often treated with oral or intravenous anti-emetic medications. Research Design/Plan: This will be a randomized equivalence study comparing the reduction in a patient's reported level of nausea after treatment with either Ondansetron or IPA Methods: Patients who report nausea and/or vomiting in the normal evaluation and care of after calling 911 for Emergency Medical Care will be offered enrollment in the study. A short script will be attached to the outside of each study packet providing information about the study and its risks and benefits. Verbal or written (waiver of informed consent will be requested) permission will be obtained to start randomization. If the patient agrees to enroll then the study packet will be opened and utilized. All Advanced Life Support Ambulances in the San Antonio Fire Department will have sealed numbered opaque boxes or envelopes with either: 70% Isopropyl Alcohol swabs or ondansetron. Six Visual Nausea Severity Scoring cards will be provided with a marking pen to record timed nausea levels before and upon arrival to the Emergency Department and 15 minutes after treatment whichever comes first.
Clinical Relevance: This treatment has not been studied in the unique environment encountered by Paramedics in the Pre-Hospital setting. If this treatment is found to be effective, it many offer a very simple, extremely inexpensive and non-invasive (basic life support) approach for the treatment of nausea.

开始日期2016-10-04

申办/合作机构

University of Texas Health Science Center At San Antonio

NCT01898884

/ Completed临床1期

A Phase 1, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Multicenter, Single and Multiple Ascending Dose Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of Oral VP 20629 in Adult Subjects With Friedreich's Ataxia

The objectives of the study are:
To evaluate the safety and tolerability of single and multiple oral doses of VP 20629 in subjects with Friedreich's ataxia (FA). [Primary]
To characterize the pharmacokinetics of VP 20629 by investigation of the plasma concentration-time profile following single and multiple oral doses in subjects with FA. [Secondary]
To investigate the pharmacodynamic effects of VP 20629 on plasma 8-isoprostane and malondialdehyde and urinary 8-hydroxydeoxyguanosine concentrations following multiple oral doses in subjects with FA. [Exploratory]

开始日期2013-08-13

申办/合作机构

Shire Plc

100 项与吲哚-3-丙酸相关的临床结果

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100 项与吲哚-3-丙酸相关的转化医学

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100 项与吲哚-3-丙酸相关的专利（医药）

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2,409

项与吲哚-3-丙酸相关的文献（医药）

2025-04-01·Journal of Colloid and Interface Science

Effects of silica nanoparticle addition and PDMS coating on membrane performance and stability in the extraction of aromatic amines

Article

作者: Van der Bruggen, Bart ; Garcia-Chirino, Julieta ; Baylan, Nilay ; Luis, Patricia ; Gilles, Amaury ; Van Eygen, Gilles ; Buekenhoudt, Anita

This study investigates novel strategies to improve membrane performance and stability in the extraction of aromatic amines for chiral amine production. The effects of silica nanoparticle addition and polydimethylsiloxane (PDMS) coating were explored, with a focus on the selective extraction of α-methylbenzylamine (MBA) and 1-methyl-3-phenylpropylamine (MPPA) from isopropyl amine (IPA). This work introduces a comparative analysis between open and tight membrane extraction (ME) systems, with and without the ionic liquid (IL) [P_6,6,6,14][N(Tf)₂]. The results reveal that PDMS creates a uniform and dense coating, particularly on PTFE and PVDF supports, while silica nanoparticle coatings were less stable, retaining only 50 % of nanoparticles after ME testing. A PDMS-coated PTFE membrane achieved significantly higher solute fluxes of 1.12 ± 0.01, 1.66 ± 0.02, and 0.36 ± 0.08 g/(m²h) for MBA, MPPA, and IPA, respectively, compared to an IL-wetted PTFE membrane, which was found to have fluxes of 0.60 ± 0.06, 1.01 ± 0.04, and 0.33 ± 0.10 g/(m²h) for the same solutes. A reduction in the pore size of the PTFE support further increased the fluxes to 1.74 ± 0.28, 2.75 ± 0.25, and 0.45 ± 0.08 g/(m²h) for MBA, MPPA, and IPA, respectively, achieving selectivity values of 3.83 ± 0.65 for MBA/IPA and 6.24 ± 0.88 for MPPA/IPA. Although IL impregnation marginally improved selectivity, it caused a significant reduction in solute fluxes. The PDMS coating retained 92.1 % of its mass after 24 h, while the IL retained 87.2 % over the same period. Compared to the tested IL, which presents safety concerns due to its flammability and corrosiveness, PDMS coatings provide a safer and more environmentally friendly alternative, as PDMS is non-toxic and does not bioaccumulate. These findings underscore the superior performance and environmental benefits of novel PDMS-coated membranes in tight ME setups compared to IL-based open ME systems.

2025-03-01·Microbiological Research

Gut microbial metabolites: The bridge connecting diet and atherosclerosis, and next-generation targets for dietary interventions

Review

作者: Yin, Yao ; Zhang, Liyin ; Jin, Si

Mounting evidence indicates that gut microbial metabolites are central hubs linking the gut microbiota to atherosclerosis (AS). Gut microbiota enriched with pathobiont bacteria responsible for producing metabolites like trimethylamine N-oxide and phenylacetylglutamine are related to an increased risk of cardiovascular events. Furthermore, gut microbiota enriched with bacteria responsible for producing short-chain fatty acids, indole, and its derivatives, such as indole-3-propionic acid, have demonstrated AS-protective effects. This study described AS-related gut microbial composition and how microbial metabolites affect AS. Summary findings revealed gut microbiota and their metabolites-targeted diets could benefit AS treatment. In conclusion, dietary interventions centered on the gut microbiota represent a promising strategy for AS treatment, and understanding diet-microbiota interactions could potentially be devoted to developing novel anti-AS therapies.

2025-02-01·Plant Molecular Biology

Phenylmercury stress induces root tip swelling through auxin homeostasis disruption

Article

作者: Hagai, Chihiro ; Kiyono, Masako ; Ohshiro, Yuka ; Hirakawa, Momoko ; Takanezawa, Yasukazu ; Odagiri, Miyu ; Ogawa, Kotomi ; Nakamura, Ryosuke ; Uraguchi, Shimpei ; Ohmori, Ayaka ; Sato, Masakazu ; Sato, Haruka

We previously reported that in Arabidopsis, the phytochelatin-mediated metal-detoxification machinery is also essential for organomercurial phenylmercury (PheHg) tolerance. PheHg treatment causes severe root growth inhibition in cad1-3, an Arabidopsis phytochelatin-deficient mutant, frequently accompanied by abnormal root tip swelling. Here, we examine morphological and physiological characteristics of PheHg-induced abnormal root tip swelling in comparison to Hg(II) stress and demonstrate that auxin homeostasis disorder in the root is associated with the PheHg-induced root tip swelling. Both Hg(II) and PheHg treatments severely inhibited root growth in cad1-3 and simultaneously induced the disappearance of starch-containing plastid amyloplasts in columella cells. However, further confocal imaging of the root tip revealed distinct effects of Hg(II) and PheHg toxicity on root cell morphology. PheHg treatment suppressed most major genes involved in auxin homeostasis, whereas these expression levels were up-regulated after 24 h of Hg(II) treatment. PheHg-triggered suppression of auxin transporters PIN1, PIN2, and PIN3 as GFP-fusion proteins was observed in the root tip, accompanied by an auxin reporter DR5rev::GFP signal reduction. Supplementation of indole-3-acetic acid (IAA) drastically canceled the PheHg-induced root swelling, however, Hg(II) toxicity was not mitigated by IAA. The presented results show that the collapse of auxin homeostasis especially in root tips is a cause for the abnormal root tip swelling under PheHg stress conditions.

项与吲哚-3-丙酸相关的新闻（医药）

2024-04-04

·今日头条

顶刊双发：肠菌相关神经发育和肠道免疫研究均有新发现

04月04日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：生命早期，肠道Treg，ILC3，IBD，肠脑轴，纳米医学，1型糖尿病，小檗碱，IPA，微生物生态学，FMT，迈维代谢，九源基因，Fractyl，甫康药业，欧世盛。该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Cell：出生队列揭示婴儿肠道微生物和代谢物与神经发育障碍的关系 Cell——[64.5] ① 瑞典一项长达20年的前瞻性出生队列研究，通过分析调查问卷、HLA基因型、脐带血清代谢组和脂质组、粪便菌群和代谢组，揭示了生命早期因素与之后确诊为神经发育障碍（ND）的关系；② 未来ND个体在婴儿期（1岁）就存在菌群组成和代谢物的失调，例如，Akk菌和粪球菌属减少，伴随某些氨基酸、脂肪酸、维生素和神经递质前体等代谢物的紊乱，并与早期情绪和胃肠问题存在关联；③ 耳炎、早产、感染、家庭压力、父母吸烟以及特定HLA基因型（DR4-DQ8）与ND风险增加相关，其中，HLA、压力、感染/反复使用抗生素、剖宫产等因素与菌群的变化存在关联，耳炎可能通过减少粪球菌属、增加柠檬酸杆菌属，增加未来ND风险；④ 未来自闭症患者的脐带血清中，亚麻酸水平较低、全氟癸酸毒素水平较高；⑤ 这些发现支持了一种假说，即ND的早期起源是由肠道菌群介导的，可能与炎症调控等有关。【原文信息】 Infant microbes and metabolites point to childhood neurodevelopmental disorders 2024-04-03 , doi: 10.1016/j.cell.2024.02.035 Nature：免疫微环境塑造肠道Treg功能 Nature——[64.8] ① 本研究对致病共生菌（肝螺杆菌）反应性的调节性T细胞（Treg）进行了时空追踪，揭示了肠道中的局部免疫微环境在塑造Treg功能方面的空间机制，为开发新一代促进免疫耐受的疗法提供了见解；② 发现固有层（LP）而非淋巴聚集体（LA），是支持效应Treg（eTreg）功能的关键微环境，eTreg在LP中最具功能，LP微环境中还存在多种抗原呈递细胞，是eTreg产生IL-10的主要靶标；③ 一旦这种微环境建立起来，eTreg就会稳定并在此增殖，但炎症状态下，这种空间上区室化的LP微环境被打破，使原本局限于LA的CD103+SIRPα+树突状细胞等被招募到LP；④ 该研究还识别了LP中CD206+巨噬细胞与eTreg之间的相互作用，并鉴定了可能调控这种互作的受体-配体对（如CCR2–CCL8、VCAM1-α4β7等）。【原文信息】 Immune microniches shape intestinal Treg function 2024-04-03 , doi: 10.1038/s41586-024-07251-0 郭晓欢Nature子刊：Wnt/β-catenin信号通路调控ILC3s介导肠道炎症 Nature Communications——[16.6] ① 清华大学郭晓欢研究员团队最新揭示Wnt/β-catenin信号通路在调节肠道炎症中的关键作用，特别是具有影响3型天然淋巴细胞（ILC3s）的功能；② 在炎症性肠病和结直肠癌患者中，肠道ILC3s的β-catenin水平升高，与健康人群相比有显著差异；③ 激活的Wnt/β-catenin信号在ILC3s中抑制RORγt表达，阻碍其增殖和功能，导致小鼠ILC3s缺失并增加结肠炎易感性；④ ILC3中激活的Wnt/β-catenin信号通路通过表观遗传调控和TCF-1-JunB途径抑制RORγt表达，导致ILC3缺乏并加剧肠道炎症和癌症的发展；⑤ Wnt/β-catenin信号传导的激活对体外ILC3和T细胞有不同影响，表明该信号通路对先天性和适应性淋巴细胞具有不同的调节机制。【原文信息】 Dysregulation of Wnt/β-catenin signaling contributes to intestinal inflammation through regulation of group 3 innate lymphoid cells 2024-04-01 , doi: 10.1038/s41467-024-45616-1 Nature子刊：肠炎病史会影响小鼠社交行为 Nature Communications——[16.6] ① 研究发现，即使结肠炎症状消失，反复患有结肠炎的小鼠在与外来小鼠互动时表现出社交参与能力下降的现象；② 将自闭症谱系障碍（ASD）患者的微生物群落移植到雄性无菌动物中，并诱导结肠炎，与家族神经典型（NT）对照组的微生物群落相比，携带ASD患者微生物群落的动物表现出更严重的肠道表型；③ 所有家族NT对照组中都富含Blautia属菌株，并观察到单形拟杆菌丰度升高与肠道损伤减少之间的关联；④ 通过口服Blautia属或单形拟杆菌，可以减轻小鼠的结肠损伤；⑤ 从NT对照组中分离出的Blautia菌株可以改善小鼠肠道损伤相关的社交参与能力下降。【原文信息】 Colitis reduces active social engagement in mice and is ameliorated by supplementation with human microbiota members 2024-03-30 , doi: 10.1038/s41467-024-46733-7 黄鹤+曹晓沧+刘占举：开发新型双特异性纳米抗体或可治疗IBD Clinical and Translational Medicine——[10.6] ① 天津大学黄鹤团队、天津医科大学曹晓沧团队及同济大学刘占举团队联合开发了一种新型双特异性纳米抗体（BsNb-Fc），通过同时靶向TNF-α和IL-23p19，缓解小鼠实验性肠炎；② BsNb-Fc具有比单一抗体更优的血清半衰期、靶向能力和效应功能；③ 与抗TNF-α单抗（infliximab, IFX）和抗IL-12/IL-23p40单抗（ustekinumab, UST）组合相比，BsNb-Fc具有更强的抗炎效果；④ 在TNBS和DSS诱导的急性结肠炎小鼠模型中，BsNb-Fc可有效减轻结肠炎症程度，且优于IFX&UST组合治疗；⑤ 本研究表明BsNb-Fc具有更高的疗效和生物稳定性，为对TNF-α抑制反应不足的IBD患者提供了一种潜在的新疗法。【原文信息】 Novel bispecific nanobody mitigates experimental intestinal inflammation in mice by targeting TNF-α and IL-23p19 bioactivities 2024-03-27 , doi: 10.1002/ctm2.1636 孙嘉+潘礼龙：SCFAs受体GPR41或为T1D防治靶点 Acta Pharmacologica Sinica——[8.2] ① 江南大学孙嘉教授、潘礼龙教授及团队发现短链脂肪酸受体G蛋白偶联受体41（GPR41）缺失会加剧小鼠1型糖尿病（T1D），揭示了GPR41在维持肠道和胰腺免疫稳态中的重要性；② 在非肥胖糖尿病小鼠（NOD）中，GPR41表达降低；③ Gpr41-/-小鼠在链脲佐菌素（STZ）诱导的T1D模型中表现出更严重的疾病症状，且肠道免疫失调更为明显，肠道激活的IFN-γ+ T细胞迁移到胰腺的数量增加；④ Gpr41-/-小鼠的骨髓来源树突状细胞（BMDC）中，SOCS表达显著降低，STAT3磷酸化显著增加，促进了树突细胞的成熟；⑤ 通过向受辐照的NOD小鼠移植Gpr41-/-小鼠的BMDC，可以加速T1D的发展，表明GPR41可能是T1D的潜在治疗靶点。【原文信息】 GPR41 deficiency aggravates type 1 diabetes in streptozotocin-treated mice by promoting dendritic cell maturation 2024-03-21 , doi: 10.1038/s41401-024-01242-7 王琰+蒋建东：小檗碱调节肠道菌群防治血栓 Phytomedicine——[7.9] ① 近期中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所蒋建东和王琰作为共同通讯作者发表了一项研究，本研究揭示了小檗碱（黄连素）作为肠道微生物群的调节剂，能有效抑制小鼠血栓形成；② 小檗碱通过促进苯乙酸降解来限制苯乙酰甘氨酸的生物合成，后者是宿主-肠道菌群的一种促进血栓形成的共同产物；③ 小檗碱的抗血栓效果可以被腹腔注射的苯乙酰甘氨酸逆转，而粪菌移植实验确认了肠道菌群在血栓形成中的关键作用；④ 研究强调了肠道菌群在血栓发展中的重要性，并突出了小檗碱介导的肠道菌群调节作为预防血栓形成的有前景的治疗方法。【原文信息】 Berberine promotes the degradation of phenylacetic acid to prevent thrombosis by modulating gut microbiota 2024-03-07 , doi: 10.1016/j.phymed.2024.155517 李宁宁/张雪松等：肠道代谢物IPA激活ERK1，改善小鼠自闭症 Microbiome——[15.5] ① 人染色体16p11.2微缺失（16p11.2+/−）与自闭症谱系障碍（ASD）和其他神经发育障碍普遍相关，但其与肠道菌群及肠道代谢物的关系尚未解析，中山大学七附院的李宁宁、英国伦敦大学学院Huiliang Li、美国罗格斯大学张雪松及发表研究，揭示了16p11.2微缺失小鼠模型中肠道代谢物吲哚-3-丙酸（IPA）对ASD相关症状的缓解及其机制；② 16p11.2微缺失小鼠模型显示出肠道菌群失调和血清/粪便中IPA水平显著下降，其中IPA产生途径相关基因丰度下降，表现出社交和认知记忆缺陷；③ 经口给予IPA能有效改善这些小鼠的社交和认知缺陷，恢复海马齿状回神经元的抑制性突触传输；④ IPA处理显著增加了16p11.2区域Mapk3基因编码的ERK1蛋白的磷酸化水平，但不影响Mapk3基因的转录和翻译；⑤ 研究揭示了肠道菌群代谢物在ASD发病机制中的关键作用，并为相关社交和认知记忆障碍的治疗提供了新的视角。【原文信息】 The gut metabolite indole-3-propionic acid activates ERK1 to restore social function and hippocampal inhibitory synaptic transmission in a 16p11.2 microdeletion mouse model 2024-03-28 , doi: 10.1186/s40168-024-01755-7 Nature子刊：肠道共生菌适应性演化高分辨率定位追踪 Nature Communications——[16.6] ① 本研究通过对定植四种人类肠道拟杆菌的悉生小鼠中的400,000多个肠道菌群谱系进行了分析，揭示了肠道菌群通过快速新突变来适应宿主环境的微生态进化机制；② 研究发现了数千个隐性变异受到正向选择，而这些变异大多与原始基因敲除无关；③ 不同物种之间的适应性突变谱显示具有随时间和饮食条件变化的多样性权衡，提示其可能参与的潜在功能；④ 这些结果表明，宿主内适应是由众多竞争变异之间的激烈竞争进行的，这对肠道菌群的进化产生了重大影响。【原文信息】 Quantifying the adaptive landscape of commensal gut bacteria using high-resolution lineage tracking 2024-02-21 , doi: 10.1038/s41467-024-45792-0 青少年肥胖症患者粪菌移植后的水平基因转移有何特征？ Microbiome——[15.5] ① 使用WAAFLE生信工具和宏基因组组装及基因聚类两种互补方法，分析了381个粪便样本中的水平基因转移（HGT）事件；② 两种方法均发现FMT和安慰剂受体的肠道微生物组中可能的HGT事件水平在干预后没有显著差异；③ 在FMT受体中，干预6周后识别出由供体物种引导的HGT事件，这些事件主要涉及拟杆菌门相关菌株；④ 依赖移植的水平转移基因在干预后12周和26周仍保留在受体微生物组中。【原文信息】 Horizontal gene transfer after faecal microbiota transplantation in adolescents with obesity 2024-02-12 , doi: 10.1186/s40168-024-01748-6 多组学企业「迈维代谢」完成B轮融资，海达投资领投 ① 近日，国内多组学领先企业武汉迈维代谢生物科技股份有限公司宣布，完成B轮融资，由海达投资领投，具体金额未披露；② 融资将用于拓展业务布局、加大产品技术研发投入及推进重点项目自动化升级；③ 迈维代谢成立于2015年，专注于质谱多组学CRO和质谱体外诊断试剂产品开发；④ 首次开发了以“广泛靶向”专利技术为核的高通量、超灵敏、广覆盖代谢组检测技术，并构建了业内最全、最精细化、最准确的代谢组数据库，包括40000个植物内源性和220万医学代谢物数据库。【原文信息】迈维代谢完成B轮融资，海达投资领投！ 2024-04-03 , 单细胞测序网九源基因「司美格鲁肽」生物类似药申报上市 ① 4月3日，九源基因的司美格鲁肽注射液生物类似药上市申请，获得国家药监局受理；② 该药物用于成人2型糖尿病患者的血糖控制，具有降糖、减重和心血管获益等多重作用；③ 司美格鲁肽原研产品由诺和诺德开发，2023年在中国销售额约49.40亿元人民币；④ 国内多家企业正在开发司美格鲁肽生物类似药，九源基因为首家递交上市申请的公司。【原文信息】首个！九源基因「司美格鲁肽」生物类似药申报上市 2024-04-03 , 医药魔方 Fractyl体重管理方案Revita Remain-1临床获批 ① 4月1日，Fractyl Health公司宣布，旗下针对肥胖患者停用GLP-1类药物后的体重管理疗法Revita，其Remain-1临床研究获得FDA批准；② Remain-1研究是一项随机、双盲试验，旨在评估Revita与安慰剂在替尔泊肽治疗至少减重15%患者中的体重维持效果；③ Revita一种十二指肠粘膜表面重修术，这种新型内镜手术能够使肠道异常的营养感知和信号机制得以恢复，可以从根源上治疗肥胖和2型糖尿病；④ 同时，Fractyl Health公司还宣布启动Reveal-1开放标签研究，将跟踪Revita在同类患者群体中的使用效果。【原文信息】 Fractyl Health Receives FDA IDE Approval for the Revita® Remain-1 Pivotal Study of Weight Maintenance in Obesity after Discontinuation of GLP-1 Based Drugs 2024-04-01 , Globe Newswire 甫康药业CVL237片2期临床完成首例患者给药 ① 近日，甫康药业宣布，针对PTEN基因缺失的晚期实体瘤一类新药CVL237片，其2期临床研究已完成首例患者给药；② 该2期临床研究是一项随机、单臂、开放、多中心国际多中心临床试验，旨在评估CVL237片的有效性和安全性；③ 研究针对七种肿瘤，包括胃癌、前列腺癌、结直肠癌、肺癌、乳腺癌、妇科肿瘤和黑色素瘤；④ CVL237片是全球首个针对PTEN缺失进行篮式研究的PI3Kβ/δ双重抑制剂，有望成为该领域首个靶向药物。【原文信息】一类新药CVL237片II期临床研究完成首例患者给药 2024-04-03 , 甫康Convalife 连续流研发制造企业「欧世盛」完成pre-B轮融资 ① 近日，欧世盛宣布完成数千万元的pre-B轮融资，融资由道彤投资领投，长岭资本跟投；② 融资将用于丰富欧世盛的产品矩阵，拓展其商业化网络并进军海外市场；③ 欧世盛是流动化学解决方案提供商，拥有行业领先的流动化学反应系统产品；④ 此外，欧世盛还同时能够为客户提供科研装备设计、研发外包、工艺优化、放大研究、设备工艺研究、精密制造和连续流工艺培训等多模块服务。【原文信息】欧世盛科技完成pre-B轮融资，加速打造流动化学连续智造平台 2024-04-03 , 动脉网感谢本期日报的审核者：mildbreeze，RZN，章台柳，圆圈儿，注册营养师陈彬林，Johnson，Zhonghua，九卿臣，617，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0403 | 今日Cell肠道研究双发：代谢胆固醇的肠菌+肠炎细胞图谱 0402 | 保肠护关节：高分研究揭示抵御关节炎的肠道因子 0401 | 3月，最值得关注的35篇肠道健康要闻！ 0331 | 聚焦特殊人群：老年人和孕妈妈的饮食新知 0330 | Akk菌或是免疫性肾病帮凶？Science子刊揭示机制 0329 | 33页综述纵论：超加工食品健康转型的新策略 0328 | Science子刊：锁定肠道中让病毒逃脱免疫的"避风港" 0327 | 10文聚焦菌群-肠-脑轴研究新进展 0326 | 100分综述详解：IBD细胞因子疗法最前沿 0325 | 大肠癌患病为何年轻化？遗传与生活方式的双重影响

微生物疗法临床研究免疫疗法

2024-03-15

·奇点网

《细胞》重磅：让T细胞更能干！浙大团队发现，特定肠菌代谢物可在多种癌症中增强杀伤性T细胞的自我分化和抗肿瘤能力丨科学大发现

*仅供医学专业人士阅读参考免疫治疗诞生以来，已经大幅度改变了实体瘤的治疗范式，但免疫治疗并不能让所有患者从中受益。到底是什么影响了免疫治疗的效果？科学家们给出的一个答案是，肠道微生物。已经有诸多研究发现，肠菌深度参与了免疫治疗过程，由此产生了全新的治疗思路——通过特定肠菌和其代谢物给免疫治疗加速。本周，浙江大学医学院附属第二医院王良静、浙江大学医学院附属邵逸夫医院陈淑洁课题组在《细胞》杂志发文，研究者们发现，约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）产生的代谢物吲哚-3-丙酸（IPA）可以激活前体耗竭T细胞（Tpex），从而提升免疫治疗效果。研究数据表明，补充IPA能够显著提升抗PD-1单克隆抗体的抗癌效果。论文题图免疫治疗效果如何，很大程度上由肿瘤微环境中的浸润T细胞决定。有研究发现，在抗PD-1免疫治疗中，前体耗竭T细胞（Tpex）是最重要的CD8+T细胞亚群。Tpex具有干细胞特性，可以自我更新、增殖和分化为效应CD8+T细胞（Teff），是抗肿瘤的主力。Tpex高表达T细胞因子1（TCF-1），TCF-1由TCF7编码，有研究发现，TCF7表达水平也可以作为患者免疫治疗预后的阳性指标。有趣的是，在小鼠中可以观察到，肠菌紊乱与TCF7低水平有显著的关联，这不由得让人猜测，肠菌会影响Tpex发挥作用。研究者们首先给MC38结直肠癌小鼠施用抗PD-1单抗，根据治疗效果将小鼠分为响应组和不响应组，再将其粪便分别移植给接受过抗生素治疗的小鼠。可以预想，接受了不响应组小鼠粪便的小鼠，免疫治疗效果仍旧不佳。这说明肠菌对免疫治疗的效果有直接影响。分别对两组小鼠粪便进行宏基因组和16S rRNA测序，可见二者肠菌β多样性差距颇大，种水平上最为显著的是约氏乳杆菌。在不响应组中，约氏乳杆菌水平较低。肠菌直接影响免疫治疗效果分析结果显示，给小鼠口服约氏乳杆菌后，CD8+T细胞频率增加，伴随着IFN-γ、TNF-α等Teff细胞因子的释放。那么直接起效的是什么物质呢？分析显示，约氏乳杆菌中色氨酸代谢途径显著富集，各种代谢物中，吲哚-3-丙酸（IPA）的增加最为明显。IPA算得上是咱们的老朋友了，此前有研究发现IPA可以促进神经轴突再生和功能恢复。给小鼠补充约氏乳杆菌或直接补充IPA，都能有效增强抗PD-1抗体的抗癌能力。IPA可以增强αPD-1效果进一步分析发现，IPA可以修饰Tpex细胞TCF7基因SE区域的H3K27乙酰化，由此激活Tpex，这增加了肿瘤微环境中Tpex频率，促进其向Teff分化，从而增强了对免疫治疗的应答。令人意外的是，研究者发现，约氏乳杆菌并不直接代谢产生IPA，而是先将色氨酸代谢为吲哚-3-乳酸（ILA），随后再由生孢梭菌接力产生IPA。不得不说这真是一次非常精妙的配合。机制图好消息是，IPA给免疫治疗加速的能力，在不少癌种上都能起效。在结直肠癌之外，研究者还测试了乳腺癌/黑色素瘤移植模型、MMTV-PyMT自发性乳腺癌模型、乳腺脂肪垫原位植入模型、盲肠原位植入模型等常见的癌症动物模型，均取得了不错的效果。在结直肠癌患者来源的类器官中，IPA也同样增强了免疫治疗的效果。这预示着，IPA在临床上也有极大的潜力，希望在不久的将来我们就能亲眼见证。参考资料：[1]https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell/abstract/S0092-8674(24)00224-1本文作者丨代丝雨

免疫疗法临床研究

2024-03-12

·今日头条

65分综述详解ILC3：守护肠道健康的重要免疫细胞

03月12日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：肠道免疫，ILC3，B细胞，T细胞，菌群代谢产物，口腔菌，纳米医学，IBD，幽门螺杆菌感染，HIV感染，EoE，康诺亚，阿斯利康，云顶新耀，锐格医药，来凯医药，牧翔药业。该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Nature Reviews：ILC3与肠道健康（综述） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 本综述介绍了3型固有淋巴细胞（ILC3）及其在肠道健康和疾病中的作用；② ILC3在一生中持续存在，包括cILC3、LTi样ILC3、炎症ILC3等亚群，分布和功能因肠道部位、生命阶段和疾病状态等而异；③ ILC3与肠道中的其他细胞密切互作，在肠道淋巴组织发育、屏障完整性、耐受菌群和饮食抗原等方面有关键作用；④ ILC3与适应性免疫反应之间的平衡对抵御肠道病原体和促进免疫调节至关重要，而ILC3失调可引发慢性肠道炎症；⑤ ILC3在疾病中的作用与适应性免疫的存在和疾病阶段有关，在炎症性肠病和结直肠癌中ILC3数量和功能均发生改变，保护性ILC3减少，向炎症表型转变的可塑性增强；⑥ 用菌群干预等方法调节ILC3的数量或功能，可通过限制炎症、促进粘膜愈合或支持抗肿瘤反应，改善肠道健康。【原文信息】 Group 3 innate lymphoid cells in intestinal health and disease 2024-03-11 , doi: 10.1038/s41575-024-00906-3 肠道相关淋巴组织：微生物驱动的B细胞免疫中枢（综述） Trends in Immunology——[16.8] ① 肠道相关淋巴组织 (GALT) 特别是其生发中心，长期暴露于体量巨大、高度多样的微生物抗原中，处于持续激活状态，相应产生的B细胞-抗原互作以及IgA反应与其它淋巴器官不同，Trends in Immunology近期发表的综述对此进行了探讨；② GALT在整个生命过程中都处于被肠道菌群慢性激活的状态，这对生发中心中B细胞的选择和复制至关重要；③ GALT不但支持局部生发中心B细胞识别T细胞非依赖性碳水化合物/糖类抗原，同时也促进包括人类在内的动物的系统性B细胞的发育；④ 在人类中，GALT还支持类先天免疫-边缘区B细胞的发育，这些B细胞通常在脾脏中驻留，在血液中循环，可以保护肺部，维持机体和肠道稳态。【原文信息】 Gut-associated lymphoid tissue: a microbiota-driven hub of B cell immunity 2024-02-23 , doi: 10.1016/j.it.2024.01.006 肠移植后人体肠道驻留记忆T细胞库的动态建立 EBioMedicine——[11.1] ① 使用流式细胞仪和下一代测序监测了16例肠移植的连续血液、淋巴组织和肠道样本，评估了人类驻留记忆T细胞（TRM）在表型和克隆水平上的起源、分布和特异性；② 肠道移植（ITx）患者的肠道与血液间的T细胞受体（TCR）重叠显著高于健康对照组，显示了ITx后肠血交流的增加；③ 移植前存在于受体肠道而非仅在淋巴组织中的TCR序列更有可能出现在移植后的回肠异体中；④ 受体T细胞广泛分布在肠道中，包括异体移植物和原生结肠，两者具有显著的库重叠，包括对异体和微生物反应的T细胞在移植的回肠中持续存在，为TRM库做出贡献。【原文信息】 Dynamic establishment of recipient resident memory T cell repertoire after human intestinal transplantation 2024-02-28 , doi: 10.1016/j.ebiom.2024.105028 短链脂肪酸或能预防过敏性疾病（荟萃分析） Allergy: European Journal of Allergy and Clinical Immunology——[12.4] ① 本研究系统回顾了短链脂肪酸（SCFAs）与过敏性疾病之间的关联，发现生命早期的三种主要SCFAs（乙酸、丙酸和丁酸）对预防儿童期过敏性疾病具有一定的保护作用；② SCFAs含量下降与儿童特应性皮炎、喘息或哮喘以及IgE介导的食物过敏等疾病发展之间存在关联；③ 由于每种疾病的研究方法或研究人群以及疾病特征存在差异，每种SCFAs存在时间或疾病特异性效应；④ 在已有的IgE介导的婴儿或儿童食物过敏、特应性皮炎、过敏性鼻炎、哮喘、气源性致敏原致敏等过敏性疾病中，一种或多种SCFAs含量降低。【原文信息】 Systematic review of the association between short chain fatty acids and allergic diseases 2024-02-23 , doi: 10.1111/all.16065 肠道微生物代谢产物IPA对流感的保护作用 Gut Microbes——[12.2] ① 本研究通过高分辨率鸟枪法宏基因组学和系统靶向代谢组学分析，揭示了肠道微生物代谢产物吲哚-3-丙酸（IPA）在抵抗流感感染中的保护作用；② 感染流感后，小鼠肠道菌群和代谢组发生显著变化，尤其是乳酸杆菌科、双歧杆菌科及血液IPA水平减少，而Akk菌增加；③ IPA与乳酸杆菌科、双歧杆菌科正相关，与拟杆菌科M7、病毒载量和炎症标志物负相关；④ 靶向IPA产生细菌的抗生素治疗流感感染小鼠可增加病毒载量和肺部炎症，而补充IPA则可抑制这种效果；⑤ 本研究表明IPA是影响流感感染结果的重要因素，可作为疾病严重程度的潜在生物标志物。【原文信息】 Shotgun metagenomics and systemic targeted metabolomics highlight indole-3-propionic acid as a protective gut microbial metabolite against influenza infection 2024-03-06 , doi: 10.1080/19490976.2024.2325067 国内团队Nature子刊：牙周病菌加重肠炎的新机制 Nature Communications——[16.6] ① 首都医科大学刘毅、徐骏疾发现牙龈卟啉单胞菌（Pg）以一种依赖于肠道菌群的方式加剧肠炎和Th17/Treg细胞失衡；② 口服Pg可增加拟杆菌门的水平，降低厚壁菌门、疣微菌门和放线菌门的水平，并抑制肠道菌群中的亚油酸（LA）途径；③ 亚油酸途径通过激活芳香烃受体（AHR）抑制Th17分化，并导致Stat1 Ser727位点磷酸化促进Treg细胞分化，进而破坏Th17/Treg细胞平衡；④ Pg感染的结肠炎小鼠中，治疗性恢复LA水平可通过AHR依赖性方式降低Th17/Treg细胞比例，从而发挥抗结肠炎作用；⑤ 本研究揭示了Pg通过肠道菌群-亚油酸代谢-Th17/Treg细胞平衡轴加剧IBD的机制，为患有牙周炎的IBD患者提供了潜在的治疗靶点。【原文信息】 Porphyromonas gingivalis aggravates colitis via a gut microbiota-linoleic acid metabolism-Th17/Treg cell balance axis 2024-02-22 , doi: 10.1038/s41467-024-45473-y 国内团队：代谢纳米调节剂重塑肠道微环境治疗炎症性肠病 ACS Nano——[17.1] ① 山西医科大学第五医院张瑞平、山西医科大学李利平和新加坡南洋理工大学浦侃裔与团队共同开发了一种生物相容性代谢纳米调节器（TMNR），通过协同调节细胞和细菌代谢，展现了其治疗炎症性肠病（IBD）的潜力；② TMNR包括一个黑色素-镓复合物（MNR），封装在一个热敏和结肠炎靶向的水凝胶中，具有优越的广谱抗氧化特性，能有效清除ROS并阻断炎症信号通路；③ TMNR中的Ga3+通过其与铁原子的结构相似性，选择性地干扰病原微生物的铁代谢，同时增强有益细菌的物种多样性和丰度；④ 加入热敏注射用水凝胶可以实现TMNR对炎症区域的靶向传递，延长其滞留时间、粘附能力并提供物理屏障功能，优化IBD治疗效果；⑤ 综上，TMNR通过调节炎症结肠上皮组织的氧化还原平衡和干扰病原微生物的铁代谢，有效消除炎症并恢复肠道稳态，精确调节肠道微环境代谢，实现了IBD治疗的精准调控。【原文信息】 Metabolic Nanoregulator Remodels Gut Microenvironment for Treatment of Inflammatory Bowel Disease 2024-02-23 , doi: 10.1021/acsnano.3c11496 王小磊+祝荫：治疗幽门螺杆菌感染的新型纳米药物 Small——[13.3] ① 南昌大学的王小磊和祝荫团队合作发表文章，开发了一种硒化壳聚糖（CS-Se）修饰的基于铋的金属有机骨架（Bi-MOF@CS-Se）纳米药物，针对耐药性幽门螺杆菌（H. pylori）提供了一种多功能治疗策略，有效解决了传统抗菌剂的不足；② 通过外层的硒化壳聚糖（CS-Se）与粘蛋白的电荷相互作用，实现了粘膜黏附和胃内停留；③ Bi-MOF@CS-Se在胃酸和胃蛋白酶的作用下响应释放，暴露的Bi-MOF对标准H. pylori及临床抗生素耐药菌株表现出优异的抗菌性能；④ 该纳米药物通过调节炎症因子的表达和减少活性氧（ROS）的产生，有效缓解炎症和过度的氧化应激，从而对H. pylori感染产生治疗效果；⑤ 重要的是，Bi-MOF@CS-Se不影响肠道菌群的稳态，为H. pylori感染的高效安全治疗提供了新思路。【原文信息】 Metal-Organic Framework Based Mucoadhesive Nanodrugs for Multifunction Helicobacter Pylori Targeted Eradication, Inflammation Regulation and Gut Flora Protection 2024-03-03 , doi: 10.1002/smll.202308286 HIV感染者肠道菌群与生物老化间有何关联？ Microbiome——[15.5] ① 采用系统生物学方法，比较了接受抗逆转录病毒疗法（ART）治疗的HIV感染者与未感染者的结肠和回肠活检、血液样本和粪便标本；② 与未感染HIV的人相比，HIV感染者在结肠、回肠和血液中表现出加速的生物衰老；③ HIV感染者肠道紧密连接蛋白水平降低，微生物易位增加，其肠道通透性与更快的生物衰老和增加的炎症相关；④ 患者肠道中促炎细菌的丰度较高，与加速的生物学老化相关，而产生抗炎短链脂肪酸的细菌丰度较低，与较慢的生物学老化相关；⑤ 结肠和回肠中特定微生物属间存在显著关联，促炎微生物相关代谢物增加，抗炎代谢物减少。【原文信息】 Distinct intestinal microbial signatures linked to accelerated systemic and intestinal biological aging 2024-02-22 , doi: 10.1186/s40168-024-01758-4 食物特异性IgG4在EoE患者中的指导作用 American Journal of Gastroenterology——[9.8] ① 开展一项单中心、三臂、前瞻性随机临床试验，共招募22名患有活动性嗜酸性食道炎（EoE）患者和13名对照组，评估血清FS-IgG4在指导排除饮食及其结果中的作用；② EoE患者对牛奶、小麦、大豆、鸡蛋和坚果的血清FS-IgG4水平显著升高；③ 在22名EoE患者中，21名患者被识别出对一种或多种食物组的血清FS-IgG4水平升高，其中20名患者接受了为期6周的饮食排除治疗，排除治疗后DSQ评分和EoE内镜参考评分的中位数降低分别为8和1；④ 9名（45%）患者出现组织学缓解，食管嗜酸性粒细胞计数的中位数下降并不具有统计学意义，6周后随访时，血清FS-IgG4水平并未下降。【原文信息】 Outcomes of serum food-specific IgG4 to guide elimination diet in patients with eosinophilic esophagitis 2024-02-01 , doi: 10.14309/ajg.0000000000002678 康诺亚/阿斯利康启动AZD0901全球3期临床研究 ① 3月7日，康诺亚/阿斯利康启动了管线药物AZD0901（CMG901）治疗晚期或转移性胃癌的全球3期临床试验；② 该3期临床试验计划在全球87家机构进行，包括中国、美国、加拿大等国家，计划入组825例胃癌患者；③ CMG901是全球首款进入临床阶段的Claudin18.2 ADC药物，具有高效的抗肿瘤活性；④ 2023年3月，康诺亚/乐普生物与阿斯利康就CMG901达成超11亿美元合作协议，预付款6300万美元。【原文信息】康诺亚/阿斯利康：Claudin18.2 ADC启动全球三期临床 2024-03-11 , 医药笔记云顶新耀治疗中重度UC新药「伊曲莫德」上市申请获中国澳门药监局受理 ① 3月11日，云顶新耀宣布，中国澳门药物监督管理局正式受理伊曲莫德用于治疗中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）的新药上市许可申请；② 伊曲莫德是一款每日一次口服的一线治疗药物，已在美国和欧盟获得新药上市批准；③ 伊曲莫德在亚洲地区（包括中国大陆、中国台湾和韩国）开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照3期临床显示，该药物对于中重度活动性UC具有良好功效；④ 中国澳门有望成为伊曲莫德在亚洲授权区内第一个获得新药上市批准的地区，云顶新耀将通过粤港澳大湾区利好政策加快该药物在中国大陆地区的可及性。【原文信息】云顶新耀宣布中国澳门药物监督管理局正式受理伊曲莫德（VELSIPITY®）用于治疗中重度活动性溃疡性结肠炎的新药上市许可申请 2024-03-11 , 云顶新耀锐格医药启动GLP-1受体激动剂RGT-075 2期临床 ① 3月8日，锐格医药宣布，启动口服小分子GLP-1受体激动剂RGT-075治疗肥胖的2期临床试验；② 该研究首例患者已入组，顶线数据预计于2024年下半年公布；③ 该研究计划入组约69例身体质量指数（BMI）在27-45之间的肥胖患者，治疗周期为12周，包括6周的剂量爬坡和6周的维持治疗；④ 锐格医药成立于2018年，核心研发管线包括小分子GLP-1受体激动剂、HPK1抑制剂、CDK4选择性抑制剂和CDK2抑制剂等。【原文信息】锐格医药：口服小分子GLP-1启动二期临床 2024-03-11 , 医药笔记来凯医药递交肥胖症新药LAE102临床试验申请 ① 3月11日，来凯医药向FDA提交了肥胖症新药LAE102的临床试验申请；② LAE102是一种针对ActRIIA新靶点的单克隆抗体，旨在治疗肥胖或代谢性疾病；③ 2024年2月，中国国家药监局已受理LAE102关于肥胖适应证的新药临床试验申请；④ 临床前研究显示，LAE102具有增加肌肉并减少脂肪的作用，与GLP-1受体激动剂联用可进一步减脂并保持肌肉质量，成为高质量体重控制候选药物。【原文信息】来凯LAE102向FDA提交肥胖症新药临床试验申请 2024-03-11 , 来凯医药河南牧翔药业完成IPO上市股改 ① 3月5日，河南牧翔动物药业有限公司完成股份制改造及工商变更登记，正式更名为“河南牧翔生物股份有限公司”；② 此次股改标志着河南牧翔向资本市场迈出关键一步，为其未来的IPO之路提供了保障；③ 河南牧翔起源于1995年创办的河南农业大学兽药厂，2004年注册成立河南牧翔动物药业有限公司，是一家集兽药制剂、兽用生物制品和功能性添加剂研发、生产、销售为一体的高新技术企业；④ 公司拥有国家企业技术中心等一流研发和人才平台，与全国20余家科研院所、高校建立了良好的技术合作关系。【原文信息】河南牧翔药业完成股改，向资本市场迈出关键一步 2024-03-08 , 大河财立方感谢本期日报的审核者：mildbreeze，好雨，九卿臣，RZN，圆圈儿，章台柳，Richard，617 点击阅读过去10天的日报： 0311 | 分析81万人数据：根除幽门螺杆菌，还能防肠癌？ 0310 | 癌症治疗中的饮食干预：评估252项临床试验有何发现？ 0309 | AGA最新指南：基于粪便菌群的疗法在胃肠疾病中的应用 0308 | Lancet综述：炎症性肠病患者的孕期指南 0307 | 今日Nature：白色念珠菌"定居"肠道的秘诀 0306 | 肠道菌群如何代谢胆汁酸？17页高分综述一文读懂 0305 | Cell子刊：肠炎如何影响肠菌DNA"开关"？ 0304 | 《自然·医学》新发现：菌株水平的肠菌特征，为跨癌症免疫治疗提供助力 0303 | 7天不吃饭，人体发生哪些变化？Nature子刊研究带来新知 0302 | 可吞咽设备：诊疗肠道疾病的新利器

免疫疗法

100 项与吲哚-3-丙酸相关的药物交易

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外链

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-	吲哚-3-丙酸	-	DB02758

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
Friedreich共济失调	临床1期	-	Intellect Neurosciences, Inc.	-
卵巢储备减少	临床前	中国	兰州大学	2024-08-27

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临床结果

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分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01898884 (CTgov)	临床1期	Friedreich共济失调	46	placebo+VP 20629 (Single Dose Placebo)	(構齋蓋襯構願鏇醖鬱顧) = 衊願膚窪鑰艱範憲淵獵製觸廠鹹築簾繭鹹淵襯 (鏇糧蓋築鑰鬱顧網觸積, 顧衊觸獵廠齋簾鹽齋衊 ~ 網繭糧顧鹹壓廠鬱觸夢) 更多	-	2016-10-06
				VP 20629 (Single Dose VP 20629 150 mg)	(構齋蓋襯構願鏇醖鬱顧) = 構鹹鹽餘齋糧鏇襯醖鑰製觸廠鹹築簾繭鹹淵襯 (鏇糧蓋築鑰鬱顧網觸積, 憲齋窪糧餘壓繭齋糧憲 ~ 築選壓壓鬱襯蓋廠襯憲) 更多