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Neuron | 被误导数十年,
阿尔茨海默症
研究迎来新进展!
厦门大学
赵颖俊团队发现干预新靶点
2024-03-22
·
生物探索
寡核苷酸
临床1期
临床2期
免疫疗法
引言神经元丧失是
阿尔茨海默病(AD)
的核心问题,但迄今为止还没有一种治疗方法可以阻止
AD
相关的
神经变性
。2024年3月20日,
厦门大学
赵颖俊团队在Neuron 在线发表题为“P-tau217 correlates with neurodegeneration in Alzheimer’s disease, and targeting p-tau217 with immunotherapy ameliorates murine tauopathy”的研究论文,该研究开发了一种针对217位点磷酸化的人
tau蛋白(p-tau217)
tau
蛋白(p-tau217)的单克隆抗体(mAb2A7),并观察到p-tau217水平与
AD
患者的
脑萎缩
和
认知障碍
呈正相关。
Tau
是一种微管相关蛋白,主要在神经元中表达,调节微管聚合和稳定性。中枢神经系统中tau蛋白的异常聚集是一大类被称为
tau
病的
神经退行性疾病
的病理标志,如
阿尔茨海默病(AD)
、
进行性核上性麻痹(PSP)
、皮质基底变性(CBD)和
匹克病(PiD)
越来越多的证据表明,tau蛋白在
tau
病患者和小鼠模型中介导神经退行性变中起着关键作用。例如,tau蛋白的消耗消除了β-淀粉样蛋白(Aβ)肽引起的神经毒性,Aβ肽形成病理斑块并引发与
AD
发病相关的事件。通过反义寡核苷酸(ASOs)降低
tau
基因小鼠的表达可逆转
tau
基因转基因小鼠的神经元丢失和
认知障碍
在一项1b期临床试验中,靶向
tau
的ASO剂量依赖性地降低了轻度AD患者脑脊液(CSF)中的总
tau
水平。因此,Tau蛋白已成为治疗
Tau
病的潜在治疗靶点。然而,
tau
缺乏可诱导小鼠
帕金森病
和
脑胰岛素抵抗
,表明
tau
具有不可缺少的生理功能因此,特异性靶向致病性和/或神经毒性
tau
物种可能为治疗
tau
病提供有利的解决方案。靶向过度磷酸化的
tau
形式可能是有希望的,因为
tau
聚集物在
tau
病中高度富集了过度磷酸化的
tau
。此外,tau过度磷酸化增强了其聚集,磷酸化的tau (p-tau)在疾病发展过程中逐渐积累。然而,人类tau蛋白有85个潜在的磷酸化位点,目前尚不清楚哪种过度磷酸化的tau蛋白会导致神经退行性变。值得注意的是,最近的研究表明,在
阿尔茨海默病
发病的早期,脑脊液和血浆中Thr 217磷酸化的tau蛋白(p-tau217)升高。此外,与Thr 181磷酸化的tau蛋白(p-tau181)相比,脑脊液p-tau217与
AD
脑内
tau
沉积的关系更为密切,Thr 181是
AD
的一种公认的液体生物标志物。mAb2A7特异性结合p-tau217(Credit: Neuron)该研究开发了一种特异性靶向p-tau217的单克隆抗体(mAb)。使用该抗体,评估了p-tau217水平与
AD
患者
脑萎缩
和
认知障碍
之间的相关性,并在PS19
tau
病小鼠模型中评估了针对p-tau217的被动免疫治疗的疗效。此外,还比较了p-tau217抗体和总
tau
抗体对PS19小鼠脑功能和
tau
病理的影响。鼻内给药可以有效地将mAb2A7输送到雄性PS19
tau
病变小鼠的大脑中,并减少
tau
病理/聚集,但对总可溶性
tau
几乎没有影响。mAb2A7治疗阻断了凋亡相关的神经元丢失和脑萎缩,逆转了认知缺陷,改善了雄性
tau
病小鼠的运动功能。蛋白质组学分析显示,mAb2A7治疗逆转了小鼠
tau
病和
AD
脑中突触功能相关蛋白的改变。一种针对总tau蛋白的抗体(13G4)也能减轻tau蛋白相关病理和神经退行性变,但会损害雄性
tau
病小鼠的运动功能。这些结果暗示p-tau217是
AD
相关神经变性的潜在治疗靶点。原文链接https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.neuron.2024.02.017责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考
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机构
厦门大学
适应症
阿尔茨海默症
神经变性
脑萎缩
[+8]
靶点
TAU
药物
鞣酸蛋白
标准版
¥
16800
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