12:1反对！默沙东first in class药物遭FDA专家咨询委员会质疑，这靶点……还有救吗？

2023-11-20

临床3期临床结果

正文共：2181字 2图预计阅读时间：7分钟作者 | 辰公子文章来源 | 药时代公众号2023年11月17日，FDA召开肺部过敏药物专家咨询委员会（PADAC），讨论默沙东口服P2X3受体拮抗剂gefapixant在治疗成人难治性慢性咳嗽（RCC）或不明原因慢性咳嗽（UCC）方面的风险获益及证据有效性问题。慢性咳嗽是巨大的未被满足的临床需求，美国成人慢性咳嗽的患病率约为5%，其中一部分患者对病因治疗无响应，称为RCC，另一部分经过彻底评估但咳嗽原因不明，称为UCC。目前美国市场尚无针对RCC或UCC的药物获批。经过7个小时的讨论后，13名专家就「考虑到咳嗽频率的小幅降低和患者报告的结果，现有证据是否支持成人UCC/RCC患者接受gefapixant治疗后的获益是有临床意义的？」的议题进行投票。最终，13名专家以12票反对，1票支持的结果不支持gefapixant的获益，获批前景不容乐观。First in class的优势逐渐丧失P2X3受体拮抗剂领域一度有4家公司battle，分别是默沙东、拜耳、Bellus Health 和 Shionogi，其中默沙东占据绝对领先的地位。2022年1月，gefapixant在日本获批用于治疗成人RCC/UCC，成为全球首款P2X3受体拮抗剂，彼时三款竞争产品都还没进入3期临床。但一周后，默沙东收到了FDA的完整回复函，gefapixant被拒，领先优势开始丧失。据默沙东表示，FDA拒绝gefapixant的原因是基于疗效担忧，要求默沙东提供更多药物疗效的资料，对安全性并无顾虑。但实际上gefapixant的耐受性是有问题的。在COUGH-1和COUGH-2 两项3期临床试验里，45mg高剂量组的不良事件退出率分别高达15%和20%，有58%和68.6%的受试者经历了味觉相关的不良事件，这可能与靶点相关。两周后，拜耳终止了同靶点产品eliapixant的开发工作，eliapixant此前已经达到2b期临床试验的主要终点。“二战”再受质疑，终点选择有问题？在收到CRL之后，默沙东并没有选择进行新的临床试验，而是对原有试验进行了额外分析，这也是其能快速重新递交NDA申请的原因。在PADAC会议上，COUGH-1和COUGH-2两个试验被套了P027和P030的马甲重新讨论。试验周期52周，主要终点是12周（P027）和24周（P030）时受试者24小时里的咳嗽频率，算法是用咳嗽次数÷统计时间。根据重新计数的结果，45mg剂量组患者的咳嗽频率有小幅减少，但其临床意义遭到了FDA的质疑。首先是统计分析，由于目前没有相关的慢性咳嗽疗法获批，FDA这边没有监管先例，没有标准的统计方法。而默沙东在数据统计方面做了非常复杂的计算，使得FDA难以评估临床结果。在专家咨询委员会的讨论上，默沙东的统计结果也没有获得专家的支持。然后FDA选择自己对试验结果进行时候分析。结果发现P值不行。规模较大的P030里，45mg剂量组的P值还勉强达到了0.030，规模稍小的P027里，P值直接干到了0.057。疗效数据方面，P030中，45mg gefapixant治疗相比于安慰剂24小时咳嗽频率下降14.6%；P027中，45mg gefapixant治疗相比于安慰剂24小时咳嗽频率下降17%，均小于目标设定的30%。另外，虽然药物总体上安全性良好，耐受性依然不行。45mg剂量组有高达65%的受试者出现味觉障碍或丧失，14%的受试者因此终止试验。靶点危机是否已经发生在P2X3靶点上参与竞争并试验失败的不止默沙东一家。就在今年年初，GSK以21.8亿美元收购加拿大生物技术公司Bellus Health，旨在获取其核心产品Camlipixant (BLU-5937)。尽管GSK看好BLU-5937，但客观而言，这款药的临床试验颇有波折。2期临床BLU-5937没做出剂量相关性，唯一能拉出来看的数据只有200mg亚组，有了较为明显的改善，和安慰剂组做出了统计学差异。于是后续Bellus调转方向，在重症组下功夫，2b期临床试验，招募了249名≥25咳/小时的患者，在50mg与200mg两个剂量组中，患者病情有了30%以上的较大改善，该结果具有统计学意义。但这个试验还是埋了个雷，50mg剂量组和200mg剂量没有做出剂量相关性，并且12.5mg→50mg→200mg的剂量梯度实在太大……👇详细分析请见此文👇临床失败后，适应症一再缩减，这药20亿美元买下亏不BLU-593737的临床试验目前也存在较强的不确定性，整个赛道接连出现不尽如人意的安全性、疗效问题，似乎让P2X3X3靶点的前景都蒙上一层阴影。唯一的赞成票虽然专家gefapixantnt的临床试验结果不甚认可，但唯一患者代表Jennifer Schwartzott却还是在几经犹豫后投出了赞成票。Schwartzott表示，“对患者来说，药物无效可以停用，但如果有效就是惊喜，是否用药可以交由患者自行决定。确实，我们希望能有一款能彻底咳嗽咳嗽的药物，但如果目前还没有的gefapixantnt也是一个不错的开始。慢性咳嗽咳嗽患者而言，相比于疾病对生活的困扰，任何药物带来的改善都是有意义的。”参考资料：1.https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/november-17-2023-meeting-pulmonary-allergy-drugs-advisory-committee-11172023）2.https://www.fiercebiotech.com/biotech/fda-adcomm-shoots-down-mercks-chronic-cough-med-12-1-vote3.https://www.fiercebiotech.com/biotech/ahead-tomorrows-adcomm-fda-skeptical-merckgefapixantnt-even-after-pharma-recounted-coughs4.https://d18rn0p25nwr6d.cloudfront.net/CIK-0000064978/9c6dee39-9f0a-4a7f-85e6-13432ceb54e6.pdf5.clinicaltrials.gov6.其他公开资料图片来源：网络百亿美金蓝海市NASHSH药物进展如何？再花25亿美元建新厂！为保生礼来礼诺和诺德诺德今年已累计投资超过100亿美元…… 点击在看共济新药研发浪潮