近日,复旦大学生命科学学院王陈继团队、复旦大学附属肿瘤医院叶定伟、戴波团队和西南医科大学附属医院徐富江团队合作,在 Cancer Research 期刊发表了题为:DPP9 Stabilizes NRF2 to Suppress Ferroptosis and Induce Sorafenib Resistance in Clear Cell Renal Cell Carcinoma 的研究论文。
NRF2一直以来被称为“The master of ROS”,具有广泛的抗氧化作用,是调节氧化应激的关键基因。在正常生理条件下,NRF2主要受到E3泛素连接酶KEAP1的负向调控,KEAP1识别并促进NRF2的泛素化降解,将NRF2蛋白控制在一个很低的水平,当遇到来自外源或内源的应激时,KEAP1的半胱氨酸基团可以被升高的ROS修饰,进而自身结构发生变化,对NRF2的结合力减弱,导致游离在细胞质中的NRF2含量增加,过多的NRF2会转移入核启动下游对抗氧化应激的靶基因的转录(例如HMOX1),因此在氧化压力刺激下NRF2是保护正常组织细胞生存的关键调控基因。然而NRF2也是一把“双刃剑”,越来越多的文献报道,NRF2的失衡与多种肿瘤疾病进展及药物治疗耐药明确相关,NRF2还可以通过抑制铁死亡信号通路介导多种化疗药物和靶向药物的耐药。在少部分肿瘤中,KEAP1失活突变或NRF2激活突变,可导致NRF2逃逸KEAP1介导的泛素化降解,NRF2蛋白稳定并激活下游信号通路。但是在KEAP1/NRF2野生型肿瘤KEAP1/NRF2野生型肿瘤细胞中,NRF2信号通路是如何激活的?目前认识还不够深入。