专利调研 | KRAS G12D抑制剂的研发热潮挡不住了

2023-06-12

专利到期

2023年6月9日，智慧芽新药情报库正式发布最新专利调研报告《KRAS G12D抑制剂专利调研报告》（以下简称“《报告》”）。曾经，KRAS虽然存在于一些重要信号通路中的核心位置，同时具备确切的生理功能，但由于技术限制，几乎不可能开发成为药物靶点；但AMG 510的问世，彻底打破了人们对KRAS不可成药的认知，并引领了一波国内外研发KRAS G12C/D小分子抑制剂的热潮，尤其是该方向的专利布局，呈现了前所未有的“卷”。本报告在介绍KRAS核心信息的基础上，对现阶段关键品种进行简述，并基于此，重点对KRAS G12D的专利情况进行统计分析，以期呈现当下全球对于KRAS G12D小分子抑制剂的开发总览。全文限时免费阅读下载，请点击下方图片了解报告详情。KRAS相关信号通路KRAS之所以最终实现成药，与其信号通路密切相关。正常细胞中细胞膜上的EGFR等与细胞膜外配体形成二聚体，磷酸化后激活下游信号通路，具体可激活GRB2，再激活鸟苷酸交换因子SOS，进而活化KRAS蛋白。细胞内，KRAS蛋白在GTP和GDP结合构象之间循环，当KRAS与GTP结合时激活下游通路，而与GDP结合时则抑制下游通路。另，KRAS也可以刺激PI3K，激活AKT和MTOR信号通路，这些信号通路在细胞生长、分化、增殖的调控等方面具有重要作用，也是抗肿瘤药物开发的重要靶点。图1 RAS细胞信号通路图KRAS突变类型KRAS突变，是引起相关疾病的主要原因之一，其突变位点主要集中于12、13及61号密码子上，最常见为12位密码子突变。KRAS突变种类多，分布范围广。在KRAS第12位的密码子突变中，主要有KRAS G12C、KRAS G12V和KRAS G12D。不同癌种中，存在不同类型的KRAS突变，如KRAS G12C在非小细胞肺癌中较常见，而KRAS G12V和KRAS G12D突变常见于胰腺癌和结直肠癌，不同肿瘤类型中KRAS突变见图2。图2 不同肿瘤类型中KRAS突变占比KRAS重点开发品种介绍打破KRAS不可成药的“功臣”，为安进公司的Sotorasib（AMG510），可靶向KRAS G12C，也因此KRAS G12C抑制剂迎来了雨后春笋般的开发热潮。在KRAS KRAS G12C抑制剂开发得如火如荼的过程中，KRAS G12D也迎来了开发热潮，目前报道较多且具代表性的KRAS G12D抑制剂品种为MRTX1133，我国国内也有品种进入到临床开发阶段（如HRS 4642），且众多品种完成了专利布局。以报告中介绍的产品之一Sotorasib（AMG510）为例，报告内容如下：AMG510，开发公司为安进，该品种有太多可圈可点之处，最突出的表现是对于“不可成药靶点”KRAS G12C的挑战，且其开发成功获批上市后，意义不仅仅是一款药物的成功上市，更多的是使整个行业不再笃定那些曾经不可成药靶点的绝对不可成药。图3 Sotorasib（AMG510）化学结构除上述敢于向不可成药靶点发起挑战外，安进公司对于小分子结构改造的技术（基于结构&片段&共价）还是非常值得借鉴和学习的。最初，安进通过使用Carmot Therapeutics公司的chemo type evolution技术平台（迈克尔加成+成药骨架片段库）筛选出源头的苗头化合物并制备获得；通过苗头与KRAS G12C的共晶对分子作用模式进行了深入的梳理，后对母核结构开始调整；继续通过共晶数据，转向到对“支链”结构的调整，此时的细胞IC50值已达到μM水平，但动物试验的生物利用度数据相对不好；为了调整药代数据，继续对骨架进行优化，过程中仍借助了很多共晶数据的辅助从而进行理性结构设计，并进一步对转阻异构问题进行解决；后，相继对活性进行进一步的提升、以及对生物药剂性质的优化而最终确定候选，即AMG510。AMG510的专利申请策略同样值得学习，不在此赘述。图4 安进 AMG510开发过程经历的部分重点结构2019年美国ASCO大会公开了Sotorasib研究数据，入组的10例NSCLC患者中，4例患者病情稳定，50%达到部分缓解，90%达到疾病控制。2019年世界WCLC大会上公布的结果显示，23例NSCLC患者ORR达48%，接受最高剂量960mg的患者ORR达54%，疾病总控制率达100%。另，安进官网对该品种的临床结果介绍如下图所示。图5 安进公司 Sotorasib产品介绍WIPO受理局专利分析通过智慧芽专利数据库搜索（2023.06.05），输入关键词“KRAS G12D”可发现专利数量共计9026件；输入关键词“KRAS G12D inhibitor”可发现专利数量共计6503件，在此基础上进一步限制到受理局为世界知识产权组织，可发现专利数量共计1256件。从申请时间维度分析（以WO专利类型统计），近20年对于KRAS G12D inhibitor的专利申请总体呈增长态势，2010年以前对该方向的专利保护数量很少，2014年-2019年间专利申请数量总体平缓，2020年-2022年迎来了专利申请高峰。通过使用智慧芽专利地图分析，可见在上述专利数量范围内KRAS G12D关联度较多的结构为嘧啶通式结构和杂环化合物，适应症关联度较大的为肿瘤（尤其是胰腺癌）；进一步对结构进行网格分析发现，苯并嘧啶、吡啶酮、大环、杂环、桥接、环肽为出现频率较高的词汇。图6 “KRAS G12D inhibitor/WO专利申请时间&专利地图”分析报告的后半部分主要对KRAS G12D抑制剂专利技术进行了详细解析，具体内容请详见报告。版权声明：本报告版权由智慧芽所有，未经智慧芽授权不得转载、摘编或利用其它方式使用。已获授权的应在授权范围内使用，并注明来源，违反上述声明者，智慧芽将追究其相关法律责任。授权相关事宜请联系：phs@patsnap.com