Salicylic acid

签发时间：2022-3-1；公示时间：2022-4-12签发机构：药品质量业务四处公司：Generitech Corporation所在国家/地区：美国主题：CGMP/成品制剂/掺假摘要：FDA指出，该公司未能调查多个外用非处方药品的超标 (OOS) 含量结果，也未能对药品生产中使用的每个成分批次进行鉴别检验。此外，公司未能适当地验证你们的工艺，并充分确认用于生产非处方药产品的设备。1超标 (OOS) 含量结果无论批次是否已经分销，对于该批次或其组分不满足其质量标准、无法解释的差异或不合格，你公司未能进行彻底调查。你公司未能调查你们的多个外用非处方 (OTC) 药品的超标 (OOS) 含量结果。例如，你公司的(b)(4)药品批次(b)(4)中水杨酸的含量检验显示结果包括 1.93% 和 1.90%（复验）。你们对这一关键产品属性的质量标准是(b)(4) % - (b)(4) %。你公司的调查质量体系不完善，不能确保始终如一地生产安全有效的产品。在回复中，你公司表示你们缺乏充分调查的资源和人员。还表示将制定更全面的纠正和预防措施 (CAPA) 计划、并培训你公司的员工。你公司的回复不充分。你们未能适当调查、以确定根本原因或评估你们的 OOS 结果的影响。你公司也未能实施适当的 CAPA ，来减轻和防止再次发生。此外，你公司没有对所有已分销的到期批次进行回顾性审查，以确保对所有潜在差异进行了充分调查。作为对本函的回复，请提供以下信息：• 对美国产品的所有无效 OOS（包括中控和放行/稳定性检验）结果进行回顾性独立审查，无论该批次是否最终在自最初检查之日起三年内在美国分销；以及总结分析结果的报告，包括针对每个 OOS 的以下内容：o 对于与无效 OOS 结果相关的科学论证和证据，确定其是否确凿或不确凿地证明了实验室相关的错误。o 对于最终确定实验室为根本原因的调查，提供论证，并确保确定所有其它易受相同或类似根本原因影响的实验室方法，以进行补救。o 在回顾性评审中，对于发现OOS结果在实验室中没有确定的根本原因，或没有根本原因的情况，包括对生产的全面检查(例如，批生产记录、生产步骤是否适当、设备/设施的适用性，原材料的可变性、工艺能力、偏差历史、投诉历史和批次不合格历史) 。汇总每次调查的潜在生产根本原因，以及任何生产操作改进。• 针对你公司的OOS结果调查系统的全面审查和整改计划。CAPA应该包括但不限于解决以下问题：o质量部门对实验室调查的监督o实验室控制异常趋势的识别o解决实验室波动的原因o每当无法最终确定实验室原因时，就对潜在的生产原因进行彻底调查o充分界定每个调查及其CAPA的范围o通过这些和其它补救措施修订OOS调查程序• 对整个系统进行全面、独立的评估，以调查偏差、差异、投诉、OOS结果和失效。提供详细的行动计划，以补救此系统。你公司的行动计划应包括但不限于：调查能力、范围确定、根本原因评估、CAPA有效性、QA监督和书面程序方面的重大改进。说明你公司将如何确保调查的所有阶段都得到适当实施。• 针对你公司的CAPA计划的独立评估和整改计划。提供一份报告，评估具有适当调查能力的员工是否有效地进行了根本原因分析，确保了CAPA的有效性，分析调查趋势，在需要时对CAPA计划进行了改进，确保了适当的QA决策权，并得到了高级管理层的全面支持。2物料检验你公司未进行至少一项检验来确认药品中每种成分的鉴别，并使其符合所有适当的纯度、规格和质量书面质量标准。你公司也未能在适当的时间间隔内，验证和确定你们的物料供应商的检验分析的可靠性。你公司未能对你们药品生产中使用的每个成分批次进行鉴别检验，包括(b)(4)药品批次(b)(4)中的水杨酸原料药。此外，你公司没有确定每个供应商的分析证书 (COA) 对物料质量标准和特性的可靠性。这是 2013 年 4 月 FDA 检查的重复观察。如果没有充分的检验，你公司就没有科学证据证明你们的原材料在用于药品生产之前符合适当的质量标准。在回复中，你公司表示你们将制定一个标准操作程序 (SOP)，其中包括对纯度和鉴别的物料检验。你公司还表示你们将培训技术人员如何处理原材料。你们的回复不充分。未能提供充分的程序细节，来确保对每个物料进行适当的进货检验，即针对 COA 的完整检验或基于供应商可靠性对选定的质量属性（识别除外）执行免检的适当论证。除了供应商调查问卷之外，你公司也没有描述供应商确认计划的其它要素。此外，你公司未能提供一个计划，来检验以前使用过的药品成分的留样，以确保满足所有质量属性。作为对本函的回复，请提供以下信息：• 对你公司的物料系统进行全面、独立审查，以确定所有物料、容器和密封件的供应商是否均有资质，并为物料指定了适当的有效期或复验期。审查还应确定入厂物料控制是否足以防止使用不适当的物料、容器和密封件。• 针对每批入厂物料(生产目的) ，用于检验和放行的化学和微生物质量标准。• 说明如何检验每个批次，确定是否符合有关鉴别、规格、质量和纯度质量标准。如果你公司打算接受供应商COA的结果，而不是检验每个物料批次的规格、质量和纯度，请说明如何进行初始验证和定期再验证，从而稳健地确定供应商结果的可靠性。此外，还应承诺：对于每个入库的物料批次，至少进行一个特定的鉴别检验。• 结果摘要：对所有物料进行检验，以评估每个物料生产商的COA可靠性。包括描述此COA验证程序的SOP。• 对于检验你公司生产的药品的合同设施，进行资质审查和监督的计划摘要。3工艺验证你公司未建立用于生产和过程控制的书面程序，以确保所生产的药品具有其声称或代表拥有的鉴别、规格、质量和纯度 。你公司未能适当地验证你们的工艺，并充分确认用于生产你们的外用非处方药产品的设备。具体来说，你公司尚未完成针对多种外用 OTC 药品的适当工艺性能确认 (PPQ) 研究，并且你们没有严格的持续计划，来监控工艺控制以确保稳定的生产操作和一致的药品质量。你公司也未能对你们的配混和灌装设备进行适当的性能确认。如果不对工艺进行适当的验证和对你们的设备进行确认，你公司就无法证明你们的生产工艺能够始终如一地生产符合预定质量属性的药品。对于上次 2013 年 4 月 FDA 检查和 2014 年 1 月 24 日发给你公司的无标题信中列出的违规行为，这是重复观察。在回复中，你公司表示将实施全面的生产和过程控制计划并培训你们的员工。你公司还表示，将开发一个性能确认流程，以整合到安装和操作确认程序中。你公司的回复不充分。未能提供有关你们的新程序和方案的足够详细信息，也没有提供实施这些计划的时间表。作为对本函的回复，请提供以下信息：• 有关确保整个产品生命周期中的控制状态的验证项目的详细摘要，以及相关程序。描述你公司的程序，以进行工艺性能确认(PPQ) ，并持续监控批内和批间变化，以确保持续的控制状态。• 对每种上市药品执行PPQ的时间表。• 包括你公司的工艺性能方案，以及设备和设施确认的书面程序。• 用于设计、验证、维护、控制和监测每个生产工艺的详细计划，包括对批内和批间变化进行警戒性的监测，以确保持续的控制状态。另外，请包括设备和设施确认计划。对每个药品工艺的评估，以确保有一个以数据为依据的、科学合理的程序，该程序可以识别和控制所有可变性来源，并始终符合适当的质量标准和生产标准。包括但不限于：评估设备的预期用途适用性、监视和检验系统中可检验性的充分性、输入物料的质量以及每个生产工艺步骤和控制的可靠性。4清洁验证你公司未能根据药品的性质，按照适当的时间间隔对设备和器具进行清洁、维护和消毒和（或）灭菌，以防止以防止出现失效或污染，从而改变安全性、鉴别、规格、质量，或药品纯度超过官方或其它既定要求。你公司未能证明：你们的清洁和消毒实践足以去除用于生产外用非处方药和化妆品的共用设备中的污染物。例如，用于生产 (b)(4) 的设备与用于生产 (b)(4) 和 (b)(4) 药品的设备相同，并且缺乏清洁验证研究。在清洁工艺中未充分去除生产设备中的活性成分和残留物，这可能会导致药品交叉污染。对于上次 2013 年 4 月 FDA 检查和 2014 年 1 月 24 日发给你公司的无标题信中列出的违规行为，这是重复观察。在回复中，你公司表示将对所有用于非处方药生产的设备进行清洁验证。你们的回复不充分。未能提供验证计划的足够详细信息，也没有提供实施该计划的时间表。作为对本函的回复，请提供以下信息：• 对你公司的清洁效果进行全面、独立的回顾性评估，以评估交叉污染危害的范围。包括残留物的鉴别、其它可能未正确清洁的生产设备，以及对交叉污染的药品是否可能已被放行以供分销的评估。评估应确定清洁程序和实践的任何不足之处，并涵盖用于生产一种以上药品的各生产设备。• CAPA 计划，基于对清洁和预防性维护计划的回顾性评估，其中包括对工艺和实践的适当补救、频率评估和完成时间表。提供设备清洁和预防性维护生命周期管理流程中漏洞的详细摘要。描述对这些计划的改进，包括提高有效性；改进对所有药品和设备正确执行的持续确认；以及所有其它需要的补救措施。• 实施充分的清洁验证计划，特别着重性地纳入在药品生产工艺中确定为最差情况的条件。最差情况的识别和评估，应包括但不限于：o具有较高毒性的药物o具有较高药物活性的药物o在清洁溶剂中溶解度较低的药物o具有难以清洗特性的药物o最难清洁区域的擦拭位置o清洁前的最长放置时间另外，描述在引入新的生产设备或新产品之前，变更管理系统必须采取的步骤。• 更新的SOP的摘要，以确保制定适当的程序，来确认和验证产品、工艺和设备的清洁程序。5质量部门授权你公司检查历史和在本函中的重大发现表明你公司的 QU 没有充分行使其权力和（或）责任。你公司必须向 QU 提供适当的权力和充分的资源，以履行其职责并始终如一地确保药品质量。6设施中重复出现的违规行为在 2013 年 4 月 5 日的先前检查和 2014 年 1 月 24 日的无标题信中，FDA 引用了类似的 CGMP 观察和违规行为。你公司在回复中针对这些观察和违规行为提出了具体的补救措施。屡次不合规表明高级管理人员对药品生产的监督和控制不足。7检验结果不合格有关处理不合格、OOS、超出趋势或其他非预期结果以及你公司的调查文件化的更多信息，请参阅 FDA 的指南：调查药品生产的不合格 (OOS) 检验结果。（🔎关注本公众号回复关键字，获取FDA指南下载链接）8过程控制你公司缺乏用于监控过程控制的持续计划，以确保稳定的生产操作和一致的药品质量。有关 FDA 认为适当的工艺验证要素的一般原则和方法，请参阅 FDA 的指南，工艺验证：一般原则和方法。（🔎关注本公众号回复关键字，获取FDA指南下载链接）9cGMP 顾问推荐基于我们在你公司发现的违规行为的性质，以及你们未能纠正重复违规行为。我们强烈建议聘请符合 21 CFR 211.34 规定的有资质的顾问，来协助你公司满足 cGMP 要求。使用顾问并不能免除你公司遵守 cGMP 的义务。你公司的高级管理层仍负责解决所有缺陷和系统缺陷，以确保持续遵守 cGMP。本信函中引用的违规行为并非旨在成为你公司设施中存在的所有违规行为的完整清单。你公司有责任调查和确定这些违规行为的原因，并防止其再次发生或发生其它违规行为。及时纠正任何违规行为。未能及时充分解决此问题可能会导致监管或法律行动，恕不另行通知，包括但不限于扣押和禁令。未解决的违规行为也可能阻止其它联邦机构授予合同。未能解决违反 FD&C 法案部分的问题可能会导致 FDA 拒绝颁发出口证书，并可能导致 FDA 拒绝批准将你公司列为药品生产商的新的申请或补充申请，直到完全解决任何违规行为并且我们确认你公司符合 cGMP。我们可能会再次检查，以确认你公司已完成纠正措施。本信函通知你公司我们的发现，并为你公司提供解决上述缺陷的机会。收到本信函后，请在15个工作日内以书面形式回复FDA办公室。说明自我们检查以来，你公司所采取的措施，以纠正违规行为，并防止其再次发生。在回复本信函时，你公司可以提供更多信息供我们考虑，因为我们将继续评估你公司的活动和实践。如果你公司无法在15个工作日内完成纠正措施，请说明延误原因和完成时间表。以上内容节选自FDA警告信回顾与案例解读（2022版），对本书感兴趣的读者也可以通过蒲公英教育购买《FDA警告信回顾与案例解读2022版》和《FDA警告信回顾与案例解读2023版》🔖 购买渠道：请添加微信号Qinrenlvcha咨询【其他成片制剂】警告信回顾其他成片制剂1：批记录后补复核签字，质量部门监督不足  ←点击查看其他成片制剂2：产品微生物污染，引发大规模召回  ←点击查看其他成片制剂3：手部消毒产品，疫情下的重点关注对象  ←点击查看其他成片制剂4：对退回药品的处理不充分  ←点击查看其他成片制剂5：护理精华液产品，按照药品管理下的挑战  ←点击查看其他成片制剂6：OOS未充分调差，判定为实验室错误  ←点击查看其他成片制剂7：仅依赖供应商COA放行原料药  ←点击查看其他成片制剂8：色谱系统未启用适当的审计追踪  ←点击查看蒲公英教育/ 助力每一位制药人的专业提升和职业发展 /