Cetuximab biosimilar (Zhangjiang Biotech)

高翼 | 撰文吴妮 | 编辑很长一段时间里，医药行业对于“创新药分工”有一套固有认知，即：有着革命性的原始创新是biotech的专属，而把早期阶段的创新成果进行落地，才是bigpharma更擅长去做的一件事。这种分工是大洋彼岸制药行业长期发展来的规律。然而在中国，随着过去半年以恒瑞、翰森、先声为代表的一批老牌制药巨头们在license deal上的突破，渐渐打破了这种认知。也给市场里的“传统巨头搞创新到底行不行”这份质疑，彻底画上了一个句号。这意味着，在国内的制药行业，曾经旧时代里的那些资历、体制、模式等束缚的条条框框，不是完全不能被打破。巨轮转向虽慢，却能在风暴中稳舵前行，甚至开辟新航道。在中国，创业容易守业难。尤其是受政策及外部环境影响极高的医药行业，当巨头不容易，这个行业从来都不是“时间的朋友”。老技术容易被新机理取代，大品种走下神坛只需要一纸文件，重磅产品很多时候等不到变成“重磅炸弹”的时候，便会迎来价格的内卷。在过去，大多能靠着销售渠道里的规模效应去赚数量上的钱的公司，如今在“压缩中间商”的支付政策之下，已然覆水难收。而当经过一轮轮热与冷的发展，研发、注册、流通以及支付领域的历史沉疴逐渐扫清，制药行业逐渐回归到一个成熟和理性的状态之时，不断去寻找治疗指南和商业世界里的最优解——也就是更新的原创产品，才是大大小小的医药企业们日常会去做的。这时候，无论是底蕴深厚、稳重的传统巨头们，还是决策灵活的中小型biotech，大家在面对原创新药的探索上都站在同一起跑线。而相比于后者，大厂们能去抓住并利用的“创新要素”会相对更多，这让它们在面对“九死一生”的创新药开发时，有相对更大的机会。先声药业就是一个案例。2025年3月29日，先声神经与肿瘤药物研发全国重点实验室在12位中国科学院和工程院院士的指导与见证下，发布了先声全重求索计划，计划未来五年共投入20亿人民币，聚焦神经&肿瘤领域十大难题，来支持“从0到1”的颠覆性创新研究。凭借国内医药行业唯一一家由企业独立建设的全国重点实验室构成的创新引擎，先声能很好地把体制内的科研资源与创新药产业化无缝衔接，这让科研圈里的idea能有一个很好的输出——而这些资源，是中小型biotech很难去接触到的。同样是做创新药开发，在打造一个“更高效的创新孵化体系”上，先声能在基础转化这块去链接更多的资源，这是以先声为代表的这批巨头们，在经历过中国制药行业一轮轮起伏并重新站稳后，能去享有的一种历史红利。-01-时代周期里的巨头其实，回顾中国医药历史，传统巨头们的变迁，多多少少离不开时代的选择。九十年代末，彼时医药行业最需要解决的是“缺医少药”的问题，那时候谁能提供稳定的、有疗效的产品便是王道。在众多靠着仿制把国际上的主流产品成果“复制”出来就算是一种成功的年代时，能从零到一敢于去把高校研究成果转化成药品的公司则显得尤为稀缺。比如恒瑞，借着中国药科大学的资源，落地了环磷酰胺这款直到如今还是很多瘤种治疗选择的化疗产品，才完成了第一桶金的积累。而先声也一样，同样是借助药科大的资源，落地了依达拉奉这样一款持续贡献利润的产品；此后凭借着对恩度®（重组人血管内皮抑制素注射液）的引入，让先声提前享受到了在制药行业里做创新的回报。只不过，那几年药品批文门槛极低，大量缺乏临床价值的品种也纷纷上马，导致劣币驱逐良币。 “销售能力”成了彼时医药行业的“核心竞争力”，因此，彼时能叫得上名的一些公司，反倒是那些有着诸多渠道资源的代理商们，制药公司只能靠边站。后来，乱象丛生，监管只能从支付端入手进行打压，在定价上压价再压价。泥沙俱下，自然给主流公司留不下太多增长的空间。到了2014年，彼时全民医保刚落地，国内的卫生费用投入到达一个历史极大值，快速增长的开支背后是大量被释放的就医需求。然而，当时国内的4000家制药企业里，绝大多数仍旧是以仿制药为主，对于“创新药”这个新概念，大家都想要去追赶，但都无从下手。先声的尝试，是去建立一个开放的创新创业平台——创新药物百家汇。由公司提供场地、设备，吸引一大批海内外研发人员，帮助孵化小型创新药企业，大有一股“大庇天下寒士俱欢颜”的味道。其实，这和当下很多地方政府园区落地的生物医药孵化器的做法一样，去借助外部研究机构的资源，来搭建一个创新的生态系统，去汇聚社会各界的研发创新资源。但先声是为数不多的作为一家民营公司去牵头发起的。但彼时国内的创新药产业才刚起步，先声的这种对标美国波士顿和湾区的“开放合作模式”在面对刚刚出生的国内创新产业时，显得过于超前。百家汇这个项目并没有给先声留下很多真正落地的新品，但也让公司意识到一件事，就是创新药，绝对需要砥砺前行，而非是赚快钱。-02-泡沫年代下的隐忍当行业泡沫退去，留下的是真正有沉淀的企业。先声的隐忍并非被动等待，而是为下一轮创新蓄力。就在先声“百家汇”创立的第二年，2015年，中国创新药产业虽然在7.22的开局之下仍旧看起来阴云未散，但随着国家层面的利好创新药政策密集落地，已开始积累起一股回暖的热力。比如，改革药品器械审评审批制度，出台仿制药一致性评价、药品上市许可制度，设立突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批和特别审批四条“快速通道”，加入ICH融入国际化等。这些，也让嗅觉灵敏的人意识到，国内创新药“寒武纪大爆发”，就快要来了。于是，近千亿的资本在很短一段时间里密集涌入创新药领域；CRO的疯狂扩张，让创新药这个本来只有少数人能玩的高门槛游戏，变成了“给一个分子，就能生产出药”的大众游戏；此后，创业板和18A又给资本送上退出渠道，加速了各个利益相关方涌入的进程。License in和VIC模式，让创新药的开发变得“SOP”化，可以大量复制；基金、创始人、CXO以及地方政府在背后的推动，让创新药开始成批量的诞生。以致于国内的创新药行业出现诸多怪状：世界前沿的新药PD-1，光一个中国就报了120多个；各大临床研究中心（医院）肿瘤患者不够用了；医保砍价动辄一砍就是80%以上的价格降幅……等到新冠前夕，国内biotech领域差不多要进入一个消化期的时候，新冠卷起的巨量卫生费用投入，又给这个健康相关的赛道续上了一大口，创新药产业迎来了一个历史高点。港股18A的公司上市速度简直要比当年新药获批还要快、还要多；来自大厂里坐不住的高管，拉着已经跑出来的biotech和CXO们，开始逐渐裂变成新的双创项目；药品行业的极盛，开始向制药产业链延伸，以致于一批生命科学上游公司，也迎来一个新的历史周期……但就如《繁花》里提到：盛夏之后必是酷寒。2021年之后，国内生物医药行业迎来了长达三年的“资本寒冬”。而在这样一个泡沫过程里，有部分传统药企要去拥抱时代，想要走一些捷径比如扎堆在TNF-α、CD20、HER2、VEGF等已然热门的靶点。毕竟这些靶点已经有标杆产品作为参考，成药风险不大；再比如为了加速转型直接花重金挖团队、买管线、下产能。然而，后来的寒冬也让大家意识到，一些传统企业的这种没有全盘规划的“突然转型”，大概率是打乱了既有业务的增长趋势，在创新业务上也没有成型的产出。而当“捷径”成为“弯路”时，也给传统药企提了个醒：在生物医药这个赛道里，不存在弯道超车。而对于先声来讲，“百家汇”这个在2015年以前还算相当有吸引力的项目，在烫金的年代里显得“乏善可陈”。但这，也让先声躲开了一场由资本掀起的创新的泡沫。而等到行业开始逐渐回归冷静，与此同时，国内创新药的“要素”已经全面就位，对于这批有底蕴、有积累，同时经历过各种热与冷周期的传统巨头们，能做的事情也就多了起来。-03-先声的换挡加速需要指出的是，在这轮中国创新药泡沫里，传统药企只是稳健，而绝非保守。大药企们在创新转型时需要兼顾大体量的既有业务，精力和资源的分配是管理层需要去权衡的，这使得公司在创新药的推进上，不是一个“绝对高效”的状态，而一旦确定性上来了，大厂的效率往往也能超出人预料。拿先声的新冠口服药举例。在社会责任和顶层意志的双重推动之下，先诺欣这个项目从立项到最终产品落地只花14个月时间。政策的推动只是在审批层面，但对于企业来讲，分子的筛选优化，以及临床阶段的项目管理，考验的是公司的执行能力。先声用先诺欣向整个行业证明了，在创新药的开发上，大厂一旦认真起来，速度不输任何一家灵活的biotech。而除了新冠口服药，先声这几年的创新也一直在稳步推进，并且在这两年密集迎来收获期。比如，结直肠癌领域首个国产EGFR单抗新药恩立妥、脑卒中领域的先必新舌下片相继获批上市；近上市新产品层面，铂耐药卵巢癌领域的恩泽舒、失眠领域的科唯可上市申请获受理；商业化层面，恩立妥、科赛拉纳入2024年国家医保药品目录，创收主力先必新注射液则成功续约医保。而候选管线中，注册临床层面，自免领域的JAK1抑制剂LNK01001、IL4Rα单抗乐德奇拜单抗相继于2023年、2024年完成III期临床研究首例患者给药，自研多发性骨髓瘤三抗在国内推进临床I期的同时，与艾伯维达成许可选择协议，实现了公司创新项目首次向跨国药企授权。流感新药玛氘诺沙韦片在青少年流感的适应症上市申请已经提交，该产品也是国内首个用于儿童的抗流感病毒药物，其相关适应证的三期临床正在进行中。在刚刚过去的2024年，公司创新药收入占比提升至74%，这也意味着这家传统巨头彻底成为一家以创新驱动的制药公司。而上述这些梯队产品，会使得未来公司创新药收入占比进一步提升。一轮医药热遇冷的周期过后，创新药领域低垂的果实逐渐被摘完。于是，向着“创新度更高”的基础研究层面的切入，也成了全体制药行业人的共识。而此次先声全重求索计划的发布，便是先声向创新的更前沿进发的一声号角。该项目计划5年投入20亿，同时将带动南京市江北新区若干资金、人才以及政策层面的资源，为南京的生物医药产业发展出一份力，也为整个中国的更具革命性的创新药诞生贡献力量。而除了借助体制内的资源来转化大量零散分布在圈子里的idea，先声在创新孵化商业并没有遵循传统。公司在面对“有效产品”开发上不拘一格，也会把BD引进放上日程。先声药业执行董事、全国重点实验室主任唐任宏是这样解释这种“两条腿走路”的新药开发方式的：“新药开发的过程就是一个‘去风险’的过程，在一个有潜力的方向上，无论是临床前还是临床的过程，都是去找这个药的确定性。一旦发现疗效或安全性上的不足，该停的要早停。”而通过BD的引进，就是一个用资金去换确定性的方式，这是这批有充沛现金流的老牌制药巨头们的另外一种优势。-04-启示和biotech不一样的是，老牌药企在全面拥抱创新的时候，更多会从“生态的打造”去出发。因为它们规模相对大，无论是基于税收还是就业，天然的会和体制内走得更近，能去拿到的东西会更多，但与此同时，需要承担的责任也就会更大。所以以先声为代表的这一批和中国医药行业一同崛起的巨头们，在创新药开发的时候不太会完全基于市场角度，去挑“最热门的赛道”和“最性感的分子”，它们要从全局出发，去构建一个国内创新生态系统。同时，要从这个“系统里”去拿到最能契合公司业务的一些东西。在后续行业的向前发展中，这一批药企不会走得太快，但永远不会掉队。而在未来，无论是在机理更新、革命性更高的新药落地，还是带领中国制药产品走出国门，这批药企不会是先锋部队，但一定是主力中军。它们的破局与变革，正是中国医药行业走向成熟的缩影。......欢迎添加作者交流：高翼：Agnes_Yiii

在肺癌的诊疗体系中，"早期"（I 期和 II 期）意味着肿瘤尚未广泛扩散，是争取治愈的黄金窗口期。传统观念中，手术切除是早期肺癌的首选根治手段，但对于因高龄、心肺功能差或肿瘤位置特殊而无法手术的患者，放化疗是否能成为替代方案，实现临床治愈？答案是充满希望的，但也并不绝对，放化疗治疗结束后，积极做好这些事儿，有助于将癌症复发/转移风险降到最低。 放化疗在早期肺癌治疗中的核心作用 放化疗作为早期肺癌治疗的重要组成部分，其价值并非孤立存在——对可手术患者，是术后防复发的“加固墙”；对不可手术患者，是替代根治的“生命线”。 1、放疗：精准替代手术的有效方案 对于早期非小细胞肺癌（NSCLC），放疗是手术的有效替代方案，尤其是对于因健康状况不佳无法耐受手术或拒绝手术的患者。立体定向放射治疗（SBRT）是一种先进的放疗技术，能够以高精度和高剂量照射肿瘤，从而实现对肿瘤细胞的精准打击，其在早期肺癌治疗中表现出色，局部控制率可达到89%-96%，5年生存率约为55%。对于外周早期肺癌肿瘤，SBRT的3年生存率接近95%，与手术切除相当。但对于靠近纵隔等关键结构的中心型肿瘤，SBRT的5年生存率约为65%。 2、化疗：术后防复发与联合治疗的协同策略 化疗通常用于术后辅助治疗，以进一步降低复发风险。对于完全切除的II期和部分III期NSCLC患者，术后辅助化疗可显著降低复发风险，5年生存率可提高约5%~10%。对于无法手术的早期肺癌患者，放化疗联合治疗也是可行的方案。在这种情况下，放疗和化疗可以协同作用，化疗药物可以增强肿瘤细胞对放射线的敏感性，从而提高治疗效果。但需要注意的是，放化疗联合治疗可能会增加副作用，如骨髓抑制、恶心、呕吐和疲劳等，这可能会影响患者的生活质量和治疗的耐受性。 理性看待放化疗的治愈潜力与局限性 1、治愈可能性：手术优先，放化疗构建替代治疗体系 对于早期NSCLC，手术仍然是首选的治愈性治疗手段，可带来最佳的长期生存机会。然而，对于不适合手术的早期肺癌患者（如高龄、心肺功能差或肿瘤位置特殊而无法手术者），放化疗联合治疗也能带来一定的生存获益，但其治愈率通常低于手术治疗。 对于IA期患者，5年生存率约为83%-93%；对于IB期患者，5年生存率约为65%-78%；对于IIA期患者，5年生存率约为56%-67%；对于IIB期患者，5年生存率约为39%-50%。 2、现有放化疗手段的局限性：局部控制≠全身治愈 放化疗对已存在的微转移灶效果有限，需结合 MRD（微小残留病灶）监测（如 ctDNA 检测）指导后续治疗。同时，通过放疗敏感性基因检测（如 ERCC1、RRM1 表达），实现 "精准毒副作用管理"，降低3 级以上毒性反应。 影响放化疗治愈率的关键因素 早期肺癌患者能否通过放化疗实现治愈，取决于三大核心要素的精准匹配：患者个体耐受性评估、治疗技术与病灶特性的适配度、治疗时机与技术方案的精准选择等。 1、患者获益与风险的动态平衡 治疗前需通过心肺功能检测（如肺通气功能、6分钟步行试验）、体能评分（ECOG≤1分）等综合评估，确保治疗获益显著高于毒副作用风险。例如，80岁以上高龄患者或合并慢阻肺的早期肺癌患者，优先选择副作用较小的立体定向放疗（SBRT）单药治疗，其3年生存率可达65%，显著优于强行手术或传统放化疗（2023年ASTRO老年肺癌诊疗共识）。 2、治疗技术与病灶特性的适配度 ① 小细胞肺癌（SCLC） ：早期局限期患者对放化疗高度敏感，同步放化疗（依托泊苷+顺铂方案联合胸部放疗）可使5年生存率达25%-30%，但需警惕60%-70%患者在2年内出现脑转移或远处复发。 ② 非小细胞肺癌（NSCLC） ：腺癌对放疗敏感性略低于鳞癌，SBRT治疗外周型腺癌的局部控制率达96%，而中央型鳞癌因邻近大气道，需降低单次照射剂量，局部控制率也会相应降低。 3、治疗时机与技术方案的精准选择 ① I期（T1N0） ：首选手术或SBRT单药，治愈可能性达70%-90%。 ② II期（T1-2N1） ：除了手术外，还需辅助化疗（铂类双药方案）联合免疫维持（如纳武利尤单抗），有助于降低淋巴结转移复发风险。 早期肺癌患者还可通过这些手段提高治愈率、预防肺癌复发/转移 随着放疗技术从“毫米级”精度迈向“细胞级”精准（如硼中子俘获治疗BNCT），化疗药物向“低毒高效”持续迭代（如脂质体紫杉醇），放化疗正从“伤敌一千、自损八百”的传统粗放模式，升级为“精准打击+免疫激活”的智能协同模式。肺癌患者基于放化疗的升级治疗方案，正通过技术创新实现“疗效提升”与“毒性降低”的双重突破。肺癌患者在放化疗基础上可选择以下升级方案，显著提升疗效并降低副作用： （一）靶向药物治疗 靶向药物治疗是一种基于肿瘤细胞分子生物学特征的精准抗癌疗法，通过特异性识别并结合肿瘤细胞表面或内部的特定靶点（例如肺癌中常见的 EGFR、ALK、ROS1、KRAS G12C等基因突变），精准阻断癌细胞的生长、分裂及血管生成信号，从而抑制肿瘤增殖，同时最大限度减少对正常细胞的损伤。相较于传统化疗，靶向药物犹如“精确制导导弹”，仅针对携带特定靶点的癌细胞，其副作用更轻，患者生活质量更高。 以天津医科大学肿瘤医院牵头开展的EVAN研究为例，与术后常规化疗相比较，术后靶向治疗使IIIA期EGFR突变非小细胞肺癌患者两年复发风险降低了40%。 ▼肺癌常见的突变类型及靶向药大盘点 （二）肠道菌群调节 癌症疗法会干扰机体的免疫反应，并导致免疫系统功能异常，进而影响化疗、放疗、靶向治疗、免疫疗法等的效率。 而近年的重磅研究重磅发现，肠道微生物可通过调节药物疗效，消除抗癌作用并介导毒性作用在癌症治疗中发挥重要作用。阅读原文了解详情：显著提升PD-1、CAR-T治疗效果，肠道菌群有望成为癌症治疗的全能“黑马”！ （三）古巴肺癌疫苗 古巴肺癌疫苗Cimavax-EGF是一款创新型人重组抗表皮生长因子（EGF）耗竭免疫疗法，通过将人重组EGF与载体蛋白重组P64偶联，激活人体自身免疫系统，阻断癌细胞生长所需的表皮生长因子，从而抑制肿瘤进展。独特之处在于，无论患者是否存在基因突变，均可从该疗法中获益。 2014年，Cimavax-EGF率先获得古巴国家药品和医疗器械控制中心（CECMED）批准，用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。此后，其临床价值得到广泛认可，相继在秘鲁、阿根廷、哥伦比亚、波斯尼亚和黑塞哥维那等国家获批使用。 《肿瘤防治杂志》发表的一项纳入405例晚期NSCLC患者的Ⅲ期临床研究证实了Cimavax-EGF的显著疗效：相较于单纯一线化疗， 接种疫苗的患者中位总生存期（OS）从9.43个月延长至12.43个月；长期生存率提升更为显著，2年生存率达到37%（对照组仅20%），5年生存率更是实现从0%（对照组）到23%（疫苗接种组）的突破 。以下为两例典型患者接受Cimavax-EGF治疗前后的影像学对比，直观展现该疫苗对肺癌的长期控制效果，印证其在晚期肺癌治疗中的重要价值。 ▲图源“frontiers，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 （四）TIL细胞疗法 2024年，国际顶级癌症期刊《癌症探索》发表的2期临床研究（NCT03645928），揭示了TIL细胞疗法Lifileucel在晚期或转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）治疗中的潜力。 研究结果显示：接受Lifileucel治疗的患者群体中， 客观缓解率（ORR）达21.4%（6/28），近八成（79.2%，19例）患者的肿瘤负荷显著减轻 。疗效持续时间表现亮眼， 缓解持续时间（DOR）跨度为1.1~26.2个月。 尤为值得关注的是，一名41岁IV期肺黏液腺癌男性患者，在接受TIL细胞输注12周后，经RECISTv1.1标准评估， 肿瘤缩小81%（详见下图），达到部分缓解（PR） ，影像学变化直观展现了该疗法的显著效果。 ▲图源“Cancer Discov”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 （五）NK细胞 《美国癌症研究杂志》公布的临床研究（NCT02845856），探索了自然杀伤细胞（NK细胞）疗法联合西妥昔单抗治疗EGFR过表达的晚期非小细胞肺癌的疗效。 结果显示：相较于单独使用西妥昔单抗，NK细胞与西妥昔单抗的联合治疗显著提升临床有效率： 4例患者达到部分缓解（PR），17例患者病情稳定（SD） 。 其中，一名53岁IVA期男性NSCLC患者的治疗效果尤为突出。CT影像显示， 治疗前其右肺肿瘤大小为3.5×3.5cm；经NK细胞联合治疗后，肿瘤体积显著缩小至1.7×1.3cm （详见下图），直观展现出联合疗法的抗癌潜力。 ▲图源“Am J Cancer Res”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 （六）电场疗法 2024年10月15日，美国FDA传来重磅喜讯：正式批准电场疗法（TTFields）--OptuneLua与PD-1/PD-L1抑制剂或多西他赛同时使用，用于治疗在铂类方案治疗期间或治疗后病情出现进展的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成年患者。值得一提的是，这是电场疗法获批的第三大适应症，将给全球死亡率排名第一的肺癌带来全新的治疗变革！这也意味着，肺癌患者有望像像下图中这位患者，在家就可以轻松治疗清除癌细胞，而无需频繁往返医院。阅读原文了解详情：在家也能抗癌？《胸肿瘤学杂志》曝电场疗法，让转移性肺癌显著缩小 ▲图源“MDPI”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 小编寄语 对于无法接受手术的早期肺癌患者，现代放化疗技术已使5年生存率显著提升，与手术治疗效果的差距不断缩小，而联合免疫或靶向治疗更有望突破传统疗效边界，因此即使失去手术机会，依然不应放弃希望。随着硼中子俘获治疗（BNCT）、新型靶向药物、癌症疫苗（如古巴肺癌疫苗、DC疫苗、mRNA疫苗）、免疫细胞疗法（TIL/NK/CAR-T/CAR-NK/γδT细胞）等前沿技术的成熟，放化疗正从“无奈之选”逐渐转变为“主动优选”，重塑早期肺癌的治疗模式。不过，无论选择何种治疗方案，“早期发现、规范诊疗、全程管理”始终是提高治愈率的核心策略。尤其在放化疗结束后，仍需持续监测与巩固治疗，切不可放松警惕。 参考资料 [1]Liang S,et al.Cetuximab combined with natural killer cells therapy: an alternative to chemoradiotherapy for patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Am J Cancer Res. 2018 May 1;8(5):879-891. https://pmc-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/articles/PMC5992505/ [2]Ding Z,et al.Personalized neoantigen pulsed dendritic cell vaccine for advanced lung cancer. Signal Transduct Target Ther. 2021 Jan 20;6(1):26. https://pmc-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/articles/PMC7817684/ 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载