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项与 BRL-101自体造血干祖细胞（上海邦耀生物） 相关的临床试验Clinical Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Single Dose Intravenous Infusion of CRISPR/Cas9-edited Autologous CD34 + Hematopoietic Stem/Progenitor Cells (BRL-101) in the Treatment of Severe Sickle Cell Disease
This is a single center, non-randomized, open label, single-dose study in subjects with Sickle Cell Disease (SCD). The study will evaluate the safety and efficacy of autologous CRISPR-Cas9 modified CD34+ human hematopoietic stem and progenitor cells (hHSPCs) (BRL-101).
Clinical Study on the Safety and Efficacy of a Single Intravenous Dose of CRISPR/Cas9-Edited Autologous CD34+ Hematopoietic Stem/Progenitor Cells (BRL-101) in the Treatment of Sickle Cell Disease
This is a single center, non-randomized, open label, single-dose study in subjects with Sickle Cell Disease (SCD). The study will evaluate the safety and efficacy of autologous CRISPR-Cas9 modified CD34+ human hematopoietic stem and progenitor cells (hHSPCs) (BRL-101).
A Phase 1/2 Clinical Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Single Dose Intravenous Infusion of BRL-101 in Subjects With Transfusion-Dependent β-Thalassemia
This is a non-randomized, open label, multi-site, single-dose, phase 1/2 study in subjects with Transfusion-Dependent β-Thalassemia (TDT). The study will evaluate the safety and efficacy of autologous CRISPR-Cas9 modified CD34+ human hematopoietic stem and progenitor cells (hHSPCs) (BRL-101)
100 项与 BRL-101自体造血干祖细胞（上海邦耀生物） 相关的临床结果
100 项与 BRL-101自体造血干祖细胞（上海邦耀生物） 相关的转化医学
100 项与 BRL-101自体造血干祖细胞（上海邦耀生物） 相关的专利（医药）
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项与 BRL-101自体造血干祖细胞（上海邦耀生物） 相关的新闻（医药）随着对β地贫研究的深入，以及药物研发技术的发展，近年来β地贫领域屡获进展，已获批3款新药：罗特西普、Zynteglo、Casgevy。价格方面，罗特西普国内（25mg）定价为为2408元，Zynteglo和Casgevy属于基因疗法，价格高昂：其中Zynteglo定价为280万美元，Casgevy定价为220万美元。β地贫药物治疗后时代，β地贫如何“脱贫”？01治疗现状：两款天价基因疗法获批随着罗特西普、Zynteglo和Casgevy的获批，β地贫治疗迎来突破性进展。这三款药物作用机制不同，其中罗特西普是一种红细胞成熟剂，由人IgG1的Fc结构域与激活素IIB型受体（ActRIIB）胞外结构域融合而成，其通过靶向结合调节晚期红细胞（RBC）成熟的转化生长因子（TGF）-β超家族的特定配体，减少Smad2/3信号通路的激活，改善无效红细胞的生成，促进晚期红细胞的成熟，提高血红蛋白水平。目前，罗特西普已在美国被批准用于治疗输血依赖性β地贫血（TDT）和极低/低/中危骨髓增生异常综合症（MDS）相关贫血。此外，该药还在欧盟被批准用于治疗NTDT（非输血依赖性β地贫）相关贫血。Zynteglo是一种一次性基因疗法，其利用慢病毒载体技术将携带正常血红蛋白β亚基基因（βA-T87Q-珠蛋白基因）的基因片段导入患者自身的造血干细胞。这些经过改造的干细胞被回输至患者体内后，能够在骨髓中持续分化成健康的红细胞，从而产生功能正常的血红蛋白，极大地减轻甚至消除患者对于输血的依赖。2022年8月，该疗法被FDA批准用于治疗需要定期输血的成人和儿童β地贫血患者。Casgevy是CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals合作开发的一款自体细胞疗法，其利用CRISPR/Cas9基因编辑系统，在体外对来自患者的造血干细胞进行编辑，使血红细胞产生高水平的胎儿血红蛋白（HbF）。HbF是携带氧气的血红蛋白的一种形式，在出生时自然存在，随着婴儿的长大，血液中的血红蛋白转换为成人形式的血红蛋白。目前，该疗法已被批准用于治疗12岁及以上输血依赖性β地贫血和12岁及以上伴复发性血管闭塞危象（VOC）的镰状细胞病（SCD）患者。用药方面，罗特西普需每三周皮下注射一次，Zynteglo和Casgevy通过静脉给药。价格方面，罗特西普相对便宜，在国内1支（25mg）的价格为2408元。Zynteglo和Casgevy属于基因疗法，价格高昂，其中Zynteglo定价为280万美元，Casgevy定价为220万美元。市场表现上，Reblozyl上市后销售额逐年攀升，2023年进入10亿美元行列。Zynteglo 2023年前三季度仅867.8万美元。Casgevy上市较晚，此前分析师预测其上市后销售额为13亿美元，最高销售额或可达16亿美元（剔除风险因素）。02β地贫如何“脱贫”？目前，全球还有多款在研治疗β地贫的新药，详见下表。在研β地贫新药大多为基因疗法，且大多处于早期临床。我国药企也积极布局β地贫领域，但相较国外进展进度较慢。表1 全球部分在研β地贫治疗新药资料来源：公开资料具体品种来看，etavopivat是一款每天一次的选择性丙酮酸激酶-R（PKR）激动剂，其通过活化红细胞内天然的PKR进而降低红细胞内无氧糖酵解产物2,3-DPG的含量，使细胞能够携带更多氧气、增加ATP产量，并减少溶血与镰状细胞的产生，被开发用于治疗镰状细胞贫血病（SCD）、输血依赖性β地贫血等疾病。etavopivat最初由Forma Therapeutics开发，2022年9月诺和诺德通过收购Forma Therapeutics将其纳入囊中。今年3月，该药在国内获批临床，用于治疗地中海贫血。EDIT-301、BEAM-101等5款药物处于1/2期临床，其中EDIT-301是一种CRISPR基因编辑的细胞疗法，由来自患者的CD34+造血干细胞和祖细胞构成，这些细胞在γ珠蛋白基因（HBG1和HBG2）启动子处被具高度特异性、效率性的工程化AsCas12a核酸酶编辑，曾被FDA授予治疗输血依赖性β地贫血和SCD的罕见儿科疾病认定。BEAM-101是Beam Therapeutics研发的一种单碱基编辑疗法，通过在体外对患者的造血干细胞进行基因组改造，使其模仿遗传性持续性胎儿血红蛋白症个体中的单核苷酸多态性，来缓解导致SCD和β地贫遗传突变的不良影响。在临床前研究中，BEAM-101完成了高水平的HSC编辑，超过90%的等位基因被编辑，胎儿血红蛋白（HbF）上调水平高，超过总血红蛋白的60%，并且致病蛋白血红蛋白S（HbS）显著降低。BIVV003（ST-400）由Sangamo Therapeutics/赛诺菲共同研发，它是一款自体细胞疗法，使用ZFN基因编辑系统对从患者体内获得的造血干细胞和祖细胞（HSPCs）进行基因编辑，通过对BCL11A基因的编辑让细胞能够重新表达胎儿血红蛋白。BRL-101是一款基于邦耀生物自主研发的造血干细胞平台(ModiHSC®)开发的基因治疗产品，利用CRISPR基因编辑诱导γ-珠蛋白的表达。目前，BRL-101在全球范围内已帮助9例地贫患者成功“脱贫”，其中首个接受BRL-101治疗患者摆脱输血依赖已超3年。第26届美国基因与细胞治疗学会年会（ASGCT）上公布的BRL-101治疗输血依赖性β地贫血的早期临床研究结果显示：研究入组的6名年龄在5-15岁的输血依赖性β地贫血患者全部得到治愈，其中包括4名β0/β0表型的重型地贫患者。值得一提的是，BRL-101是亚洲首个、也是全世界首个通过CRISPR基因编辑技术治疗β0/β0型重度地贫的基因疗法。KL003是一款基因修饰自体造血干细胞产品，通过慢病毒载体介导的β-globin基因转导自体造血干细胞并回输，在患者体内分化出表达功能正常的β-globin的红细胞，恢复患者血红蛋白水平，从而摆脱输血依赖，达到一次性功能性治愈的效果。在研究者发起的（IIT）临床研究中，KL003已成功完成治疗17位患者，最早接受治疗的患者脱离输血时间已超2年。ET-01、RM-001等3款处于1期临床。其中ET-01是一款自体体外基因编辑细胞疗法，其原液通过采集患者自体动员外周血单个核细胞，富集CD34+细胞群后用CRISPR/Cas9系统编辑BCL11A基因的红系增强子制成。已公布的ET-01治疗输血依赖性β地贫血的IIT研究结果表明：ET-01可显著、持久地提高胎儿血红蛋白水平，受试者在接受ET-01输注后3个月开始脱离输血，截至2022年5月20日数据提交时已经实现脱离输血15个月，且数据显示ET-01的安全性与自体造血干细胞移植和清髓预处理安全性一致。RM-001是瑞风生物自主研发的治疗β地贫的基因编辑药物，其利用CRISPR基因编辑技术改造患者自体造血干细胞，激活人体内天然胎儿血红蛋白（HbF）合成，使红细胞恢复正常生理功能并摆脱输血，达到单次给药根治β地贫的目的。值得一提的是，RM-001采取直接靶向γ-珠蛋白基因（HBG1/2）启动子的编辑策略，不会影响造血干细胞及其分化功能细胞其它功能基因的表达，更加安全。在1期临床和IIT临床研究中，共19例受试者接受了RM-001治疗，其中最早接受治疗的前5例已持续脱离输血2年左右。在可评估的受试者中（回输时间大于1.5个月），100%（17/17）的患者移植成功并快速摆脱输血。受试者中性粒细胞成功植入时间平均为15天，血小板成功植入时间平均为21天，平均不到一个月（24天）实现停止和摆脱输血，无论造血系统重建和脱离移植高风险期所需时间，以及停止和摆脱输血所需的时间，均处于国际领先水平。前17例受试者随访超过1.5个月（1.5-25个月），均处于稳定的脱离输血状态，血红蛋白达到正常水平，整个治疗及随访过程中均未发生产品相关的严重不良事件。BD211是基于本导基因下一代慢病毒载体平台开发的基因修饰自体造血干细胞地贫治疗药物，其通过一系列优化技术，高效表达β珠蛋白，对β0/β0、β0/β+等多种基因型地贫有效，能更好的还原正常人体的血红蛋白的状况。而且，BD211添加了安全保护的绝缘子序列，进一步提高产品进入人体后的安全性。在IIT研究中，两例接受BD211治疗的β0/β0地贫患者均摆脱了输血依赖，随访时间超过两年。2024年1月，该疗法在国内获批临床，用于治疗输血依赖性β地贫血。CS-101、GMCN-508B等4款已获批临床。其中CS-101是正序生物利用变形式碱基编辑器tBE开发的针对β地贫的创新型精准基因编辑疗法，通过对患者自体造血干细胞中的HBG1/2启动子区域进行精准碱基编辑，模拟健康人群中天然存在的有益碱基突变，重新激活γ-珠蛋白的表达，重建血红蛋白的携氧功能，使患者自身血红蛋白浓度达到健康人水平，实现单次给药即可彻底“治愈”β地贫的目的。GMCN-508B利用慢病毒载体转导系统将功能性β珠蛋白基因导入到患者自身的造血干细胞中，从而纠正突变基因带来的缺陷，促使患者体内重新生成正常的血红蛋白，达到治疗输血依赖性β地贫血目的。2024年1月，该疗法在国内获批临床。HGI-001是一种基于自体造血干细胞的基因疗法，通过利用慢病毒载体对患者缺陷的造血干细胞进行基因改造，慢病毒载体所携带的HBB基因表达元件可以稳定整合到造血干细胞基因组中，并且该元件包含红系特异性启动子和转录调控序列，最大限度保证了β珠蛋白表达的水平和特异性，将改造后的造血干细胞回输到患者体内后，新分化产生的红细胞将能够恢复β珠蛋白的比例和血红蛋白的功能，从而减少患者对输血的依赖，达到治疗β地贫的目的。在IIT临床研究中，已有5例接受HGI-001治疗的患者成功摆脱输血。在没有外源性输血的情况下，血红蛋白水平持续大于90g/L且时间超过至少12个月。5名受试者的免输血时间分别为34个月、30个月、19个月、16个月和12个月。而且，5例患者最近一次访视的血红蛋白中位数为105（范围：95~142g/L）。患者的铁过载情况也得到缓解，没有出现严重不良事件。9MW3011是迈威生物自主研发的一款抗TMPRSS6单抗，通过与靶点特异性结合，上调肝细胞表达铁调素(Hepcidin)的水平，抑制铁的吸收和释放，降低血清铁水平，从而调节体内的铁稳态，被开发用于治疗β-地中海贫血、真性红细胞增多症等与铁稳态相关的疾病。2023年1月，迈威生物与DISC MEDICINE达成独家许可协议，授权后者在除大中华区和东南亚以外所有区域内独家开发、生产和商业化9MW3011的权利，据悉交易金额达4.125亿美元。GEN7010、GPH102处于临床前阶段，其中GPH102是基于UltraHDR平台研发的基因替代方法，使用功能基因替换突变的β-珠蛋白基因，来恢复HbA的表达水平。03总结总体来看，β地贫，尤其是输血依赖型β地贫除了传统治疗手段（如规范化输血和祛铁）缺乏有效治疗药物，罗特西普虽然价格亲民，但是并不能治愈β地贫。除了造血干细胞移植，基因疗法是β地贫治愈的新方向。不过随着基因编辑技术的发展，在研β地贫基因疗法也不断升级，已从慢病毒载体到CRISPR-Cas9基因编辑，再到基于CRISPR的同源定向修复（HDR）。在研药物的疗效和安全性也不断得到提升，期待未来有更多治疗β地贫的基因疗法获批上市。不过，向来以“天价”著称的基因疗法要想惠及更多β地贫还有很长的路要走。声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 金银花转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦
来源：药渡撰文：天际微步 编辑：哦呼2023年11月中旬，全球首款CRISPR基因编辑疗法在英国获批上市，代表基因编辑技术在疾病治疗上成功实现破冰。经过十多年的发展，最初由2位科学家在2012年突破的CRISPR技术，目前已经应用到基因编辑细胞治疗地中海贫血、基因编辑育种、基因编辑器官移植等多个场景，而首款基因编辑疗法的获批上市，标志着CRISPR基因编辑技术实现了从原创基础研究到临床转化应用的突破，是其发展史上的一个重要里程碑。值得注意的是，目前很多重磅药物都是国外药企率先上市，而国内药企的进展如何，到底谁将能率先实现突破？01基因编辑治疗赛道迎来商业化，谁将拿下国产首款CRISPR基因编辑疗法？美国福泰制药（Vertex Pharmaceuticals）与瑞士CRISPR Therapeutics合作开发的CRISPR基因编辑疗法Casgevy，先后在英国和美国获批上市，首先是2023年11月获得英国药监部门批准有条件上市，用于治疗镰状细胞病（SCD）和输血依赖性β地中海贫血（TDT），随后在12月8日，再获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。此次获批的疗法是“里程碑式进展”，标志着基因疗法的新突破，为地中海贫血、镰状细胞血症这种难以治愈的遗传性疾病提供一种新型治愈方式。基因编辑疗法与百万一针的CAR-T疗法类似，属于个性化定制药物：由患者自身的造血干细胞制成，经过基因编辑改造后，以造血干细胞移植方法，通过单次注射输回到患者体内。因此注定了其成本和价格也比较高昂。02为什么是Vertex和CRISPR两家公司？CRISPR Therapeutics是CRISPR技术的诺奖获得者之一，瑞典于默奥大学的Dr. Emmanuelle Charpentier所创立，最早应用CRISPR于临床治疗的公司之一。Vertex Pharmaceuticals是一家成立于1989年的美国药企，总部位于马萨诸塞州，是一家上市公司。该公司的主要业务是生产和销售用于治疗肺部疾病、肾脏疾病、血液系统疾病等疾病的药物。在2023年《财富》美国500强排行榜中，还以8930.7（百万美元）营收排名第427位。可见发展时间悠久，资金实力雄厚，在药物研发、生产、临床应用和销售渠道等环节积累了充足的经验。因此，通过合作，拥有CRISPR专利技术但却缺乏药物产业化经验的CRISPR Therapeutics生物技术公司借助大型药企的力量，加快将其管线推向临床和上市。其实，从两者的早期合作就可见一斑。早在2023年3月27日，Vertex公司和CRISPR Therapeutics已就使用CRISPR Therapeutics的基因编辑技术CRISPR/Cas9达成一项非排他性许可协议，以获得CRISPR技术的非独家权利，用于开发T1D的低免疫基因编辑细胞疗法。基因编辑的核心技术专利基本掌握在两位女科学家和张峰所创立的公司，包括Dr. Emmanuelle Charpentier创立的CRISPR Therapeutic，Dr.
Jennifer A. Doudna创立的Intellia Therapeutics，张峰创立的Editas Medicine。因此这几家公司的基因编辑管线进展也是相对较快的，但是目前仅有CRISPR Therapeutics是通过与传统药企合作的方式去推进药物的研发。CRISPR Therapeutic：由Emmanuelle Charpentier联合Rodger Novak 和 Shaun Foy于2013年创办。Charpentier在2012年因发现CRISPR/Cas9新一代基因编辑工具获得了诺贝尔化学奖，基于其专有的 CRISPR/Cas9 平台开发针对严重疾病的基因药物，获批全球首款CRISPR基因编辑疗法Casgevy。Intellia Therapeutics：另一位基因编辑技术诺奖获得者Jennifer A. Doudna 创立，成立于2014年5月。其NTLA-2001是创新性的体内编辑疗法，通过脂质纳米颗粒(LNP)包装靶向TTR基因的CRISPR基因编辑系统，用于治疗由转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTR)造成的神经疾病和心肌疾病，目前进入了临床三期。Editas Medicine：张峰参与创立的第一家基因编辑疗法公司，张峰拥有CRISPR-Cas9技术应用于真核细胞、CRISPR-Cas12a等多项基因编辑专利。其用于治疗遗传性失明疾病Leber氏先天性黑蒙症的AGN-151587基因编辑疗法已进入临床二期。03国内基因编辑疗法企业管线进展除了首款获批上市的产品，全球还有十余款CRISPR基因编辑疗法已经进入临床试验阶段，其中包含了多款中国公司开发的产品。据数据，国内基因编辑疗法进展比较快的主要为新兴的生物科技公司，如本导基因、沙砾生物、禾沐基因、邦耀生物、博雅辑因等，相关的公司目前管线均处于1/2的阶段。表1.全球基因编辑治疗药物研发进展（截至2024.3.31，数据来源：根据药渡数据库整理。） 本导基因 BD-111BD111注射液是上海本导基因技术有限公司自主研发的新型体内基因编辑抗病毒药物，属于全球First-in-Class产品。它利用原创技术类病毒体（VLP）递送CRISPR基因编辑工具，直接靶向切割1型单纯疱疹病毒（HSV-1）的基因组以清除病毒。是继美国Editas与Intellia的体内基因编辑治疗管线之后，全球第3个进入临床阶段的体内基因编辑治疗候选药物，也是全球首个CRISPR抗病毒基因编辑药物。其核心技术优势在于其全球首创的递送载体技术，将慢病毒载体进行改造，递送表达CRISPR基因编辑工具的mRNA，在体内表达CRISPR剪刀进行病毒基因切割。 邦耀生物BRL-101BRL-101是一款依托邦耀生物自主研发的造血干细胞平台（ModiHSC）开发的基因治疗产品，适应症为输血依赖型β-地中海贫血。该产品通过CRISPR/Cas9介导的BCL11A红细胞增强子的突变，导致BCL11A表达的减少，以诱导胎儿γ-血红蛋白的表达。BRL-101已于2022年10月正式在中国启动多中心1/2期注册性临床试验。其优势在于使用非病毒载体，安全性和成本上要优于使用病毒载体递送的产品。 沙砾生物GT201GT201是沙砾生物基于自研TIL扩增、编辑等平台研发的下一代TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）管线，是国内首款进入注册临床试验的基因编辑型TIL药物。通过从患者体内获取肿瘤组织并提取TIL，经过沙砾生物特有的高效的TIL基因敲除体系将特定的基因敲除，再通过沙砾生物自研的逆转录病毒系统StaViral，可实现在多批次、不同瘤种来源的TIL细胞稳定表达目标基因，扩增后输注回患者体内以对抗妇科肿瘤。其优势在于基因编辑+免疫细胞疗法的结合，将基因编辑技术用到TIL的基因改造中，提高了免疫细胞疗法开发的效率。总体上，从竞争角度来看，同样针对β地中海贫血的邦耀生物、博雅辑因（广州子公司）、禾沐基因等三家企业的进度较快，国产首款地贫的基因编辑治疗药物有望在这三者中诞生。而在新的适应症上，本导基因的BD-111（疱疹性角膜炎）、沙砾生物的GT-201（女性生殖器官肿瘤）也进入了临床1/2期，亦有望在国内率先上市。(END)*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！《2023年度中国生物医药投融资蓝皮书》重磅发布！本土Biotech与MNC合作进入2.0时代：汇总分析３起医药并购案例【药企裁员风波不断】三月汇总点击蓝字 | 关注我们
过去几个月，CAR-T细胞疗法赛道经历了一些波折，其中，最受关注的当属“致癌风险”。2023年11月28日，FDA发布公告称，在接受靶向BCMA或CD19的自体CAR- T细胞疗法治疗的患者中，已收到包括CAR阳性淋巴瘤在内的T细胞恶性肿瘤的报告。尽管相关产品的总体获益超过其潜在风险，但FDA已经就治疗后发生T细胞恶性肿瘤的风险开展调查。2个月后，FDA正式宣布，要求所有已经获其批准上市的 CAR-T 细胞疗法标注黑框警告，提示接受靶向BCMA或CD19的CAR-T细胞疗法治疗有发生T细胞恶性肿瘤的风险。此举一出，再次将CAR-T赛道推向了风口浪尖，业界也传递出了一些悲观情绪。作为细胞疗法领域的排头兵，CAR-T已经革新了恶性血液肿瘤的治疗，并已在临床中应用多年，且带来了包括Emily在内的“治愈”惊喜。然而，自体CAR-T数十万美元的药价、实体瘤疗效不足等挑战一直制约着赛道的进一步发展，已上市产品的商业化表现也并不亮眼。如今，叠加“致癌风波”，CAR-T赛道真的进入至暗时刻了吗？FDA的“黑框警告”对CAR-T赛道会有怎样的影响？有哪些策略有望攻克CAR-T赛道的关键挑战？中国CAR-T玩家应该怎么做？近日，医药魔方Pro有幸就这些问题采访到了邦耀生物CEO郑彪博士。郑彪博士表示：“尽管全球已有多款产品获批，且在血癌的临床治疗中表现突出，但相比传统小分子、抗体等药物类型，CAR-T依然属于‘新疗法’，因此，与监管的磨合是必然的过程。但需要重视的是，这种磨合的背后反映了CAR-T细胞疗法依然需要技术的进步与创新，以开发更加安全、有效、可及的疗法。虽然充满挑战，但以CAR-T为代表的CGT疗法的未来发展前景还是非常令人期待的，因为它们确实给很多患者带来了‘治愈’的希望，这是其它疗法所无法企及的。”郑彪，邦耀生物首席执行官，本科毕业于浙江大学医学院，之后获上海复旦大学医学院免疫学硕士及伦敦大学免疫学博士学位；曾在美国马里兰大学医学院及杜克大学医学中心任教，随后任职于美国贝勒医学院，为该校病理和免疫系终身教授；进入产业界后，曾在GSK研发中心负责免疫学研究工作，之后担任过美国强生公司全球副总裁, 负责亚太地区免疫领域创新药物研发；郑彪博士学术著作丰厚，其中多篇发表在Nature、Science等世界顶尖杂志上。CAR-T是“新疗法”，与监管磨合是必然过程医药魔方Pro：如何评价FDA给6款CAR-T产品增加“黑框警告”这一事件？郑彪博士：CAR-T细胞疗法被要求增加黑框警告，一方面意味着监管更加严格，对于CAR-T细胞疗法这一兼具创新与高速发展特点的赛道而言，与监管机构的“磨合”是必然需要经历的过程，而更加严格的监管趋势势必会推动这类疗法朝着更高标准的方向发展，这对于真正具备创新技术的企业和患者而言未尝不是一件好事；另一方面，该事情能引发热议，也体现了业内外对于CAR-T这一肿瘤革命性治疗手段的高度关注和期待，在肿瘤发病率逐年增长和有效治疗手段仍缺乏的背景下，即使是黑框警告也不会改变临床需求日益增加这一客观事实。整体而言，我认为，黑框警告并不意味着这一赛道就此受限，CAR-T细胞疗法目前仍面临很多挑战和困境，但是它的发展获益大于潜在风险，市场潜力巨大。医药魔方Pro：能否就CAR-T致癌风险背后的原因做一些分析？郑彪博士：个人认为究其原因，可能与病毒载体的使用会增加继发性癌症的风险相关。前不久（2024年1月24日），FDA生物制品评价与研究中心（CBER）主任Peter Marks和高级官员Nicole Verdun在NEJM发文介绍了接受CAR-T细胞疗法后出现T细胞癌症的病例。他们指出目前获批的全部CAR-T产品所使用的T细胞在制备过程中均通过病毒转导方式转移基因构建体。而利用病毒载体则可能会存在通过基因组整合或其他机制致癌的风险，例如慢病毒载体会将自身基因组插入整合到宿主细胞基因组中，如果其插入位点在与癌症相关的DNA序列附近时，就可能会导致插入致癌。医药魔方Pro：FDA的此举会对CAR-T企业带来哪些影响？邦耀生物是否针对这一事件有应对或策略调整？郑彪博士：就如前面提到的，整体而言CAR-T细胞疗法的获益大于潜在风险，黑框警告并不意味着CGT这一创新赛道会因此受限。如两位FDA的官员认为，当下需要业内不断地积极探索CAR-T细胞疗法多元化发展的方式以研发更加安全且有效的候选产品。比如采用新策略将CAR构建体靶向插入特定位点可能有助于降低因CAR构建体整合入基因组内致癌位点而引发癌症的风险。那么，就产品的技术创新来说，邦耀生物正在研发的非病毒PD1-CAR-T产品BRL-201正好是当前市场趋势所需的产品。BRL-201是基于邦耀生物具有自主知识产权的非病毒定点整合CAR-T平台（Quikin CART®）所开发的产品，该技术平台就是利用CRISPR基因编辑技术实现基因敲除和CAR元件的定点稳定整合，且仅需一步制备，即可同时实现CAR的持续性表达和T细胞内源基因的调控，具有工艺简单、制备时间短、产品均一性和安全性高的特点，所以从技术上有望从底层绕开相关风险，是一款极具创新的产品。Quikin CART®（图片来源：邦耀生物官网）直面CAR-T关键挑战，做技术创新“先行者”医药魔方Pro：据悉，2023年3月，邦耀生物非病毒PD1-CAR-T产品BRL-201的多中心I/II期临床研究正式启动。该产品的设计有哪些考虑？郑彪博士：上述也提到了，BRL-201是基于邦耀生物全新一代非病毒定点整合CAR-T技术（Quikin CART®，曾于2022年8月31日在国际顶级期刊Nature上发表）开发，是一款靶向CD19非病毒PD1-CAR-T细胞产品。当前CAR-T产品仍存在工艺复杂、成本高、病人等待时间长、副作用大等弊端，为克服这些痛点，BRL-201直接用CRISPR/Cas9基因编辑技术对T淋巴细胞中PD-1位点精确编辑，定点插入针对肿瘤细胞的靶向CD19的CAR分子；同时，由于不需要病毒载体，该产品的工艺相对简单，不仅缩短了病人的等待时间，也降低了生产成本。此外，非病毒定点整合可以让每个CAR序列都精确地插入到基因组的特定位点，避免随机插入导致的致瘤风险，进一步提高了CAR-T产品的安全性。在2023年ASH年会上公布的该产品最新临床数据显示，患者客观缓解率（ORR）高达100%（共入组21例患者），完全缓解率（CRR）达到85.7%。在取得显著疗效的同时，BRL-201治疗未在任何患者中引起2级以上的细胞因子释放综合征或神经毒性；截至2023年5月17日，中位无进展生存期（mPFS）达到了20.8个月，患者长期获益显著高于现有同类病毒CAR-T产品。至今，全球首位接受BRL-201治疗的患者已无癌生存超过3年。此项研究证明了BRL-201出色的临床安全性和有效性，可以说是迄今为止全球CAR-T细胞治疗难治复发淋巴瘤中高缓解率和低毒副反应的最好临床结果。医药魔方Pro：除BRL-201外，去年7月，邦耀生物首款通用型CAR-T疗法BRL-301国内IND也成功获批。目前全球通用型CAR-T整体研发进展如何？BRL-301相比同类产品竞争力如何？郑彪博士：通用型CAR-T是业内公认的发展方向。相比自体CAR-T，通用型CAR-T在商业化上的优势十分明显，但面临的挑战也同样不容小觑。首先作为药物，通用型CAR-T的安全性必然是其第一属性。虽然通过基因编辑已经可以有效降低通用型CAR-T的移植物抗宿主病风险，但是在治疗过程中为了避免异体免疫排异所采取的各类免疫抑制方案依然会给患者带来骨髓抑制、感染、副作用高等等风险，给临床护理带来了极大的挑战。这也限制了通用型CAR-T的临床可及性以及适应症的拓展。此外，通用型CAR-T治疗的持久性一直饱受诟病。如何能够在不增加临床风险的情况下，提高通用型CAR-T的有效性和持久性是目前面临的最大挑战。通用型CAR-T的开发一直是邦耀生物最重要的研发管线。但是我们并没有因为开发的难度而盲目跟随或者选择一些“捷径”，而是一直致力于打造一款真正满足未来商业化需求的通用型CAR-T。BRL-301是基于邦耀生物自主研发的通用型细胞平台TyUCell®开发的全新一代靶向CD19的UCAR-T产品。与国内外同类型产品相比，BRL-301潜在的临床优势包括但不限于：1）可及性高：BRL-301通过系统的基因编辑和改造已经实现有效的免疫逃逸，在治疗过程中，无需对患者进行HLA分型筛选，可实现真正的现货可供，且目前已经实现了单次200人以上的生产规模，不仅极大降低了生产成本，还减少了患者的等待时间；2）更高的安全性：BRL-301无需对患者进行额外的清淋或者免疫抑制，仅采用常规甚至更低的清淋方案，就可以实现肿瘤细胞的完全清除，还能够有效避免对患者过度免疫抑制所带来的感染、粒细胞缺乏、淋巴细胞恢复慢等风险；3）更优的疗效：在前期的IIT研究中，BRL-301已表现出显著且持久的肿瘤清除能力，能快速实现疾病的完全缓解。可以说，邦耀生物新一代UCAR-T产品解决了CAR-T治疗行业的痛点和难点，实现了疗效、安全性与临床可及性的全面提升，具有非常显著的产业化优势，且其优异的临床安全性、治疗效果和极低的生产成本能够让更多肿瘤患者充分享受到CAR-T治疗这一高科技带来的红利。未来，邦耀生物也将全力推动UCAR-T在自身免疫性疾病和实体肿瘤治疗中的临床转化与应用，为广大患者带来更优的治疗选择。医药魔方Pro：过去一年，邦耀生物在CAR-T治疗实体瘤研发方面是否有新突破？郑彪博士：目前，虽然传统CAR-T疗法在治疗血液恶性肿瘤上取得了一定进展，但在实体瘤的应用中仍存在CAR-T细胞浸润少、持久性较低、肿瘤免疫抑制微环境对CAR-T功能的削弱等诸多挑战。去年7月，邦耀生物在Molecular Therapy杂志上发表了题为“LIGHT/TNFSF14 promotes CAR-T cell trafficking and cytotoxicity
through reversing immunosuppressive tumor microenvironment”的论文，报道开发了一种分泌血管靶向肽（VTP）和LIGHT的增强型CAR-T细胞（LIGHT CAR-T），不仅可以直接激活HVEM增加CAR-T细胞的抗肿瘤活性，还可以激活表达LTβR的细胞重塑免疫抑制的肿瘤微环境，进一步提高CAR-T在实体肿瘤中的治疗效果。该技术产品基于邦耀生物具有自主知识产权的增强型T细胞平台（HyperTCell®）开发，有望在CAR-T治疗实体瘤的临床研究中取得突破。基于此项研究，邦耀生物已开启了针对前列腺癌的自体/异体通用型PSMA-CAR-T的探索性临床研究，旨在评估PSMA-CAR-T在去势抵抗性前列腺癌患者中安全性及有效性，有望实现CAR-T在实体瘤中的治疗。CGT疗法不可替代，给患者带来“治愈”希望医药魔方Pro：CAR-T赛道迈上新台阶的关键是什么？郑彪博士：CAR-T赛道想要迈上新台阶，还是要克服老生常谈的几大关键挑战：首先是有效性，虽然包括CAR-T在内的细胞和基因疗法（CGT）产品已在临床中取得不错的效果，但有效性仍有进一步提升空间，以惠及实体瘤、自身免疫性疾病等患者；其次是安全性，目前大部分CGT产品使用的还是病毒载体，这会有长期致癌的风险，未来非病毒载体的研究突破非常关键；第三是可及性，行业正在通过优化生产工艺、开发同种异体通用型细胞治疗产品等解决这个难题。此外，与小分子、大分子相比，CGT产品面临的另一个关键挑战是CMC。以邦耀生物为例，虽然公司现在有自己的CMC平台，且做得非常好，但如果将来产品商业化，这个产能规模还是不够的，因此公司可能会考虑与CDMO合作，进行商业化生产。虽然充满挑战，但CGT疗法的未来发展前景还是非常令人期待的，因为它们确实给很多患者带来了“治愈”的希望，这是其它疗法所无法企及的。以CAR-T为例，这类疗法会逐渐从现在的后线治疗发展到前线、一线治疗，最后甚至可以实现门诊治疗，造福更多的患者。医药魔方Pro：与CAR-T细胞疗法赛道的其他公司相比，邦耀生物有哪些差异化的布局？郑彪博士：邦耀生物作为一家全球较早进行基因编辑技术研发和应用的企业之一，一个核心优势就是在CGT领域积累了深厚的技术基础。早在2013年，公司科学家团队就在Nature Biotechnology上发表文章，描述了用CRISPR/Cas9系统在大小鼠上成功编辑基因的研究成果。过去近10年间，邦耀生物科学家不断地改进基因编辑系统（例如邦耀生物联合创始人李大力教授分别于2022年及2023年，接连在Nature
Chemical Biology和Nature
Biotechnology发表论文，开发了一系列精准安全且高效的碱基编辑工具），并将其应用范围拓展到基因治疗、细胞治疗、人源化动物等多个领域。目前，公司依托核心的基因编辑技术已成功搭建了5大具有自主知识产权的关键技术平台，并基于这些技术平台打造了多条产品管线。如前面提到的BRL-201、BRL-301以及BRL-101（首款基因治疗产品，用于治疗输血依赖型β-地中海贫血，在全球范围内已治愈十多例患者，首位接受治疗的患者已摆脱输血依赖成功‘脱贫’近4年，产品即将进入II期关键性临床研究）是我们的核心产品，这些产品进展不仅在行业内处于前列，也极具创新性地解决了行业技术难题，促进了产业的发展。医药魔方Pro：3-5年后，您对CAR-T细胞疗法的发展有怎样的期待？郑彪博士：回顾2023年，依旧是CGT领域全体同仁砥砺前行的一年。除了上述提到的FDA“黑框警告”，最值得一提的是，2023年国内有两款CAR-T产品获批上市，一个是用于治疗多发性骨髓瘤的“福可苏”，另一个是用于治疗B细胞急性淋巴细胞白血病的“源瑞达”；此外，本月初（2024年3月1日），同样用于治疗多发性骨髓瘤的赛恺泽®也获NMPA批准上市，可见CAR-T细胞疗法的发展还是挑战和惊喜并存的。国内产品接二连三获批上市，让整个行业振奋人心，尽管需要解决的痛点很多，还是让我们更有信心迎难而上，打造更多元化的CAR-T产品。3-5年后，从产品研发的角度，就我个人而言，比较期望看到体内基因编辑疗法能有突破，除了能治疗罕见病外，也能够治疗包括肿瘤、传染性疾病等在内的一些常见病，以使更多的患者能从细胞和基因疗法中获益。从公司发展的角度，当前，中国创新药行业进入了调整周期，不少人说是“寒冬”，但我并不这么认为。在我看来，“寒冬”、“春天”都是一个表象而已。万丈高楼平地起，对于创新药行业的发展也一样。创新药是一个需要持续投入、而且周期非常长的行业，当前所经历的阶段也是其在发展过程中所必须经历的。我坚信，只要踏踏实实做源头创新，未来就有可能涌现出越来越多的first-in-class新药及具有国际竞争力的公司。对于邦耀生物，我希望，也有信心看到它在未来几年后迅速成长为CGT领域的国际领先公司之一。 -上下滑动查看参考资料 - [1]https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/fda-investigating-serious-risk-t-cell-malignancy-following-bcma-directed-or-cd19-directed-autologous[2]https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/2024-safety-and-availability-communications[3]https://www-nejm-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1056/NEJMp2400209[4]https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/molecular-therapy-family/molecular-therapy/abstract/S1525-0016(23)00372-6[5]https://mp.weixin.qq.com/s/nQhw-rye0kDo88CwDt93rgCopyright © 2023 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。精彩预告线上直播&线下会议↑ 点击扫码，报名参会 ↑
100 项与 BRL-101自体造血干祖细胞（上海邦耀生物） 相关的药物交易
