SCG101

全球每年新诊断肝癌患者约75万 每年有约70万人被肝癌夺去生命 其中 中国的肝癌发病人数和死亡人数 均占到全球一半以上 成为严重威胁国人生命的梦魇 2024年五大革新疗法横空出世 为晚期肝癌点亮希望！ 一、GPC3 CAR-T让晚期肝癌无癌生存超8年 提到大名鼎鼎的CAR-T疗法几乎无人不知，它的研发成功，让人们看到了“治愈”癌症的希望。目前中美上市的9款CAR-T疗法，总体缓解率能达到80%以上，这些治疗方法已经在血液肿瘤证实可以诱发显着反应。同时，全球的科学家都在快马加鞭的研发能够在实体肿瘤中也发挥强劲的抗癌效果的CAR-T疗法。 GPC3是一种癌胚抗原，参与细胞增殖、分化、迁移和凋亡。正常组织中几乎未见表达，但在70-80%的肝细胞癌中表达。GPC3因其肿瘤特异性，被认为是能够精准打击肝癌细胞的“黄金”靶标！ 基于此，中国研究人员开发针对GPC3的 CAR-T 细胞疗法取得了重大突破，国研创新CAR-GPC3 T 细胞疗法治疗晚期肝细胞癌 (HCC) 的2例长期无病生存病例发表在国际知名免疫学期刊《Cancer Communications》杂志上，引起了巨大轰动！ 这两位幸运的患者是2015年入组时已出现下腔静脉癌栓，其中一名患者还出现腹膜后淋巴结转移，临床上已经没有更好的治疗方案，预后很差的晚期患者。让所有人喜出望外的是，2名患者在接受局部治疗和 CAR T 细胞联合治疗后的长期随访中均保持了无肿瘤状态。近日，2名患者返回医院复查，证实肿瘤完全缓解已长达7年和8年。 50岁男性肝细胞癌患者多种治疗后病情进展，并出现了下腔静脉癌栓，病情危急，接受CAR-GPC3 T细胞治疗6个月后的复查结果显示，AFP恢复正常，影像学也完全没有了肿瘤迹象。目前已无癌长达8年（2015年7月至2023年8月），回归了正常的生活。 54岁男性肝细胞癌术后3个月复发，多次治疗后下腔静脉癌栓和腹膜后淋巴结转移，临床上已无更好的治疗方案，入组了在中国进行的CAR-GPC3 T细胞临床试验，仅2周，达到了完全缓解，目前已实现7年以上无瘤生存（2016 年7月至2023 年 8 月）。 并且在长达7-8年的时间里，两名患者仅接受口服抗乙型肝炎病毒药物治疗，未接受其他癌症治疗。 二、完全缓解长达27个月！ 新型TCR-T疗法SCG101肿瘤缩小率高达74.5% 慢性乙型或丙型肝炎、大量饮酒、脂肪肝和其他黄曲霉素等毒性食物引起的肝损伤是导致肝癌的元凶，其中最为严峻的是HBV病毒性肝癌。据统计，全球每年有超过 42万人发生与 HBV 相关的 肝癌，至少占 50%全球病例，而亚洲最为严重，至少80%的患者是HBV相关的肝癌！ SCG101 是一种自体 T 细胞受体 (TCR) T 细胞疗法，是专门针对乙肝表面抗原 (HBsAg) 特定表位而设计的，这种全新的疗法可以特异性地靶向 HBV-HCC 肿瘤细胞，能够触发细胞溶解和非细胞溶解机制来消除肿瘤细胞和 HBV 感染的细胞，一箭双雕！ 2023年国际细胞与基因治疗学会 (ISCT) 会议上，同类首创自体 HBsAg 特异性 T 细胞受体工程化 T 细胞 (TCR-T) 疗法 - SCG101 的初步数据公布，引起巨大轰动！ 研究结果显示： SCG101 显示出显著的抗肿瘤活性，一位患者接受单剂量 SCG101 单药治疗后肿瘤缩小 74.5% （mRECIST）。数据截止报告显示，肿瘤反应可持续 6.9 个月以上。 更值得一提的是，这位患者治疗后的活检显示肝脏中 HBsAg+ 肝细胞 100% 被根除 ！ 2024年的欧洲肝病研究协会（EASL）大会上，SCG101公布了首次人体的临床试验结果，非常振奋人心！ SCG101在晚期HBV 相关肝细胞癌 (HCC) 患者中展现出良好的抗病毒和抗肿瘤双重活性。在 6 例晚期HBV-HCC患者中，患者接受 5.0×10^7 ~ 1.0×10^8 TCR+ T细胞/kg 的 SCG101 治疗，客观缓解率 (ORR) 为 33% 。所有获得部分缓解( PR) 的患者均维持缓解超过 6 个月，其中 1名幸运的患者靶病灶完全缓解并维持无进展生存期 27 个月 。 目前，SCG101 已获得美国食品药品监督管理局 (FDA)、中国国家药品监督管理局 (NMPA) 和新加坡卫生科学局 (HSA) 的临床试验批准，用于治疗 HBV 相关 HCC 患者。目前正在进行一项评估 SCG101 的 1/2 期临床试验。（好消息是，这款革命性的疗法目前正在中国进行临床试验，已经有大量病友通过全球肿瘤医生网成功入组逆转病情，想申请的病友可以提交基因检测报告至医学部评估） 三、总生存期延长3倍！80%的亚洲肝癌患者迎来全新TCR-T疗法 LioCyx-M是一种全球首创的将经过修饰以表达 HBV 特异性 TCR 的自体 T 细胞用于肝细胞癌的 TCR-T疗法。这是一种通过转染编码 HBV 抗原特异性 TCR 的 mRNA 的自体 T 细胞疗法，经过改造的T细胞能够 精准识别杀伤表达 HBV 的肿瘤细胞 ，已在临床实验中用于治疗 HBV 相关肝癌和肝移植后复发性 HBV 相关肝癌。 “在两名肝移植患者身上成功进行了 20 多次 T 细胞输注，没有一名患者出现与治疗相关的不良反应，其中一名患者的肝癌远处转移瘤的肿瘤大小减小！”Thinesh Lee Krishnamoorthy博士说。 LioCyx-M在1 期研究 (NCT03899415)中用于治疗不可切除的乙型肝炎病毒 (HBV) 相关的肝细胞癌 (HCC)的卓越临床数据在2021年最佳肝癌峰会上震撼全场！ 截至 2020 年 4 月 30 日，共8 名没有治愈性治疗选择的不可切除的 HBV 相关肝细胞癌 (HCC) 患者接受了LioCyx-M疗法。 结果显示，在可评估的 7 名患者中，3 名患者病情稳定，其中1名患者肝脏肿瘤的大小显着减少 30％ 以上，并维持了 30个月 ！ 更值得振奋的是，LioCyx-M疗法的中位总生存期为 33.57 个月，而 FDA 批准的一线药物索拉非尼的中位总生存期仅为 10.7 个月（Llovet 等，N英国医学杂志，2008），翻了3倍多！ 此外，随访期为 47.9 个月，4名患者在数据截止时还活着。 研究人员兴奋的说， 鉴于目前亚洲 80% 的 肝细胞癌病例与 HBV 相关，这种方法可能会在改善患有这种疾病的患者的生存率和生活质量方面取得重大突破 。 好消息是，2021年12月，FDA授予乙型肝炎病毒 (HBV) 相关肝细胞癌 (HCC) 患者的潜在一流疗法 LioCyx-M004快速通道指定！有望加快在全球的上市步伐，我们期待这一显著改善 HBV相关肝细胞癌预后的创新疗法早日获批上市，造福更多患者。（这款革命性的来疗法目前正在中国进行临床试验，已经有大量病友通过全球肿瘤医生网成功入组逆转病情，想申请的病友可以提交基因检测报告至医学部评估，4006667998） 四、全球首个！可用于治疗所有类型肝癌的TIL疗法进入临床阶段！ BST02是一种新型过继免疫细胞疗法，涉及扩增源自患者自身细胞的肿瘤浸润淋巴细胞。该疗法专门用于治疗 肝癌，包括肝细胞癌和胆管癌 。 TIL疗法是从患者自身的肿瘤组织中采集并富集对肿瘤细胞抗原具有特异性识别的淋巴细胞，然后通过细胞因子诱导这些淋巴细胞在体外快速增殖，同时保持淋巴细胞的干细胞特性，以最大程度地扩增具有抗肿瘤功能的T细胞，随后将这些T细胞重新输入患者体内，从而有效消灭肿瘤。然而，传统TIL药物的应用受到一定的限制，例如这些药物的生产必须在临床中心附近进行，并且临床使用需要大剂量的白细胞介素-2，这可能会带来一定的安全风险。 BST02 克服了上述限制——通过低温保存，它解决了距离的限制，并且无需高浓度的白细胞介素-2。探索性临床试验的初步结果已证明其安全性和有效性。 目前，BST02获得美国FDA临床试验批准。BST02是细胞和基因治疗领域的突破性产品，代表着全球首个用于治疗所有类型肝癌的TIL疗法进入临床阶段！ 五、兼具CAR-T和TCR-T优势！全新实体瘤STAR-T疗法横空出世 中国生物公司成功研发出一款全新的具有自主知识产权的双链嵌合受体，称为合成性T细胞受体抗原受体( Synthetic TCR and Antigen Receptor), STAR-T细胞治疗技术平台。 浸润能力强，敏感度高，以及能打造多靶点、多功能的形式 是STAR-T技术平台的三大优势。 2021年，新的细胞疗法STAR-T技术在Science Translational Medicine上发表。研究表明，STAR-T能很好地平衡免疫杀伤能力及持久性，且未发现在非抗原刺激下自我激活的情况；同时，在实体瘤的治疗中，与当前细胞治疗领域常用的CAR-T技术相比，STAR-T更具有天然T细胞的特性，具有天然双靶点，毒性低，耗竭慢，浸润性强的特点，更有可能实现对实体瘤治疗的突破。 好消息是，一项GPC3 STAR-T细胞治疗晚期实体瘤的安全性与有效性的探索性临床研究正在国内多家权威肿瘤中心开展，想寻求细胞疗法及其他国内外治疗新技术帮助，且经济条件允许的情况下，患者可以先将病历提交至全球肿瘤医生网医学部进行初步评估。 中国肝癌患者迎来春天，更多新疗法加速解锁中！ 除了上面介绍的新疗法，还有钇90微球治疗、电场疗法、质子治疗等新疗法也均在肝癌中取得重大突破，还有更多疗法加速解锁中，相信肝癌患者的未来会越来越好！ 肝癌其实是一个全身性疾病。对于晚期肝癌患者，现在医学界更提倡通过多种治疗手段进行综合治疗，包括局部放化疗、靶向和免疫等，需要针对患者的具体情况综合考虑，量身定制。而这些新型免疫疗法的研究无疑为走投无路的晚期肝癌患者提供了新的选择和希望。除此之外，众多国内外已上市及在研的靶向药物、免疫治疗药物及联合疗法目前正在国内进行临床研究，想参加的患者可以致电全球肿瘤医生网医学部进行申请及评估。期待这些新疗法能早日上市造福患者！ 参考文献： https://www.businesswire.com/news/home/20220823005373/en/ https://cancerprogressreport-aacr-org.libproxy1.nus.edu.sg/report/survivor-journeys/jennifer-ficko-thriving-thanks-to-a-melanoma-clinical-trial/

2024年08月29日，据“有线新闻”报道，李嘉诚基金会投放4680万元， 向港大医学院捐赠亚洲首部突破性创新医疗仪器——Histotripsy系统，利用全球顶尖的“组织碎化术”无创碎化肿瘤，为肝癌患者提供治疗 ，组织碎化术 适用于体积＜5cm3的肿瘤，手术不会伤及健康组织，术后最快1~2天即可出院。 港大医学院也宣布将开展亚洲首个基于组织碎化术的临床研究！第一位患者预计将于本星期接受该治疗，让我们拭目以待其效果，同时也希望内地可以尽快引进，让更多的癌症患者获益！ ▲图源“stem cells journals”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 一、获FDA批准的“组织碎化术”：开启癌症治疗新篇章 组织碎化技术是由美国研发的一款非侵入性、非电离、非热消融的新型抗癌技术，利用高强度超声波选择性地破坏癌细胞，而不会损害周围的健康组织。 于2023年10月，获得美国食品药品管理局（FDA）批准，用于原发性和转移性肝肿瘤的治疗。 临床数据显示，接受治疗的患者术后恢复良好，目标肿瘤未出现局部复发，也未见治疗相关严重并发症，说明这项技术安全有效。而且与传统消融、放疗或手术相比，组织碎化技术 无需切口、辐射或侵入性操作 。 Histotripsy系统由 机械臂、水床、超声波发射器 等组成，治疗时医生会使用超声成像技术来定位肿瘤，机器会精确地产生聚焦声波，瞄准癌细胞，在肿瘤内形成微气泡。这些气泡迅速膨胀和收缩，会产生冲击波破坏和液化目标肿瘤细胞，使其变成无细胞碎片，这些残留的碎片会被免疫系统清理。此外，组织碎裂术还可打破癌细胞壁的“外衣”，使肿瘤抗原暴露，让免疫系统可以识别这些抗原，并利用它们对其他癌细胞进行有针对性的攻击。 ▲图源“stem cells journals”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 虽然目前仅获批用于肝癌的治疗，但从理论上说，如果我们用超声波看到肿瘤，未来有一天，或许我们就能利用组织碎化技术进行治疗。欣慰的是，目前研究人员正在研究将该技术用于胰腺癌、肾脏肿瘤等多项实体瘤的治疗。 ▲图源“EMJ”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注： ①图A：治疗用超声换能器+诊断用超声换能器（蓝色箭头）； ②图B：气泡云在B超上呈现高回声，在规划过程中，选择治疗区（红色圆圈），并将气泡云与十字线（红色十字线）对齐，红圈内的治疗组织呈现低回声。 二、多款抗癌新药、新技术联手抗癌，助患者获得更长生存、更高生活质量 虽然组织碎化技术已获得FDA批准，且在香港开展了临床研究，但距离在我国正式获批可能还有一段路要走。不过值得欣慰的是，近十余年来肝癌的治疗取得了长足的进展，有多款抗癌新药、新技术相继涌现，为肝癌患者带来了“希望的曙光”！我们在翘首企盼该技术能尽快引进内地的同时，也为大家简单盘点一下肝癌的新药、新技术，以供癌友们参考，增加与癌抗争的决心！ （一）十余款获批上市的肝癌靶向药/免疫治疗药物 截至2024年1月，获美国食品药品监督管理局（FDA）和中国药品监督管理局（NMPA）批准的肝癌靶向/免疫治疗药物共计13款。而且众多抗癌新药，都在中国陆续开展临床试验，这也意味着中国患者有免费获得美国最新抗癌药物治疗的机会。患者可将治疗经历、近期病理检查、影像学检查资料，提交至 全球肿瘤医生网医学部 ，了解详细的入排标准或进行初步评估。 （二）GPC3 CAR-T细胞：超90%的肝细胞癌患者肿瘤病灶缩小！ GPC3是肝细胞癌治疗中，非常具有潜力的一个靶点，其在肝癌细胞表面过度表达，但在正常细胞中低表达。针对该靶点研发的一款GPC3 CAR-T细胞疗法，在2024年ASCO大会上公布了I期临床研究（NCT05155189）的惊艳结果。 本次共入组24例晚期肝细胞癌患者，既往接受过中位3.5种全身治疗，83%的患者伴肝外转移。入组后，入组接受淋巴细胞清除+C-CAR031回输治疗后，结果显示： 1、 客观缓解率（ORR） ：所有剂量水平患者的ORR达到 56.5% ，其中7位接受C-CAR031最高剂量治疗的患者，客观缓解率（ORR）更是高达 75.0% 。 2、 疾病控制率（DCR） ：所有剂量水平患者的疾病控制率高达 91.3% ！这也意味着，超九成的患者在接受C-CAR031治疗后，肝内和肝外肿瘤病灶出现缩小表现，肿瘤中位缩小率达到 42.2% 。 ▲图源“ApexOnco”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 （三）SCG101 TCR-T细胞，一箭双雕抗癌及抗乙肝病毒 SCG101是一种乙肝抗原特异性的TCR-T细胞疗法，其新药IND于2022年3月获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，该药兼具抗癌和抗病毒的双重功效，可通常清除HBV-HCC肿瘤细胞、HBV-DNA整合的癌前病变细胞、HBV感染细胞。 2023年国际细胞与基因治疗大会（ISCT）上，公布了其突破性的临床数据，一位乙肝病毒（HBV）相关肝细胞癌患者，在接受单剂SCG101治疗后，获得部分缓解（PR），不仅肿瘤病灶缩小，且HBV感染也得到缓解。 1、 肿瘤病灶缩小 ：SCG101治疗后第28天，肿瘤靶病灶比基线时缩小 66% ；治疗第4个月时，治疗病灶进一步缩小至 74.5% ；同时另一处病灶完全消失。且 该患者肿瘤未进展时间已超过6.9个月 。 ▼该患者在SCG101治疗前后的影像学变化 ▲图源“CISION”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、 HBV感染缓解 ：该患者在回输SCG101后，肝脏免疫组化结果显示， 乙肝表面抗原阳性肝细胞实现100%清除 。与此同时， HBsAg（HBV血清学标志）水平也迅速下降 ，从 557.96IU/mL （治疗前），下降至 1.3 IU/mL （回输第7天）、 0.08 IU/mL （回输SCG101第28天）。 ▼该患者在SCG101治疗前后的HBsAg水平变化 ▲图源“CISION”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 （四）γδT助晚期肝癌患者，生存期延长近3倍！ γδ T细胞无需树突状细胞（DC）的参与即可直接杀死靶细胞，并在抗肿瘤和抗感染免疫中发挥双重功能。一项关于“Vγ9Vδ2细胞（γδ T细胞中的主要亚群）治疗晚期癌症的临床研究”，共入组18例患者，其中8例为肝癌患者，另10例为肺癌患者。 治疗后结果显示，肝癌组患者在接受Vγ9Vδ2细胞治疗后，中位生存时间大幅延长，为 23.1个月 （γδ T细胞治疗组） vs 8.1个月 （对照组）， 与对照组相比，Vγ9Vδ2细胞助患者生存期延长近3倍 。值得一提的是，在2020年6月的随访中，3例患者仍存活，目前 生存期长达30~35个月 （详见下图）。 ▲图源“Cell Mol Immunol”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 （五）肝癌粪便微生物群移植后，肿瘤显著缩小47.7%！ 除了抗癌新药、免疫细胞治疗外，粪便微生物群移植（FMT）在肝癌治疗中，也取得了不俗的效果。在一项“应用粪便微生物群移植，治疗晚期难治性胃肠道肿瘤”的临床研究（NCT04264975）中，1位对纳武单抗耐药的转移性肝细胞癌（HCC）患者（患者R7），在接受粪便微生物群移植（FMT）+持续免疫治疗后，肿瘤病灶显著缩小近50%，并最终获得部分缓解（PR）。 该患者第2次粪便微生物群移植8周后， 肿瘤标志物 [PIVKA-II（拮抗剂II诱导蛋白）、血清甲胎蛋白（AFP）] 显著下降 ；且 肿瘤显著缩小了30.5% ，之后又进一步缩小至4 7.7% ，并最终获得 部分缓解（PR） （详见下图）。 ▲图源“Cell Host Microbe”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注：在第二次FMT8周后，肿瘤缩小，并实现PR（下方红色星号）。 三、小编寄语 在过去十年间，肝癌治疗已取得了长足的进展，尤其是随着CAR-T、TCR-T、γδ T细胞、癌症疫苗、益生菌、粪便微生物群移植等新型疗法，以及多款抗癌新药的相继的出现，逆转了晚期肝癌患者的生存期。 近期港大又引进了美国这款不久前才获批上市的新型组织碎化术，为肝癌患者乃至实体瘤患者提供了新的希望！全球肿瘤医生网小编也期望未来会有更多的抗癌新兴疗法上市，从而实现巩固治疗效果、延长生存期、预防复发、提高生存质量等目的，让越来越多的癌症患者获益！ 四、参考资料 [1]Xu Z,et al.Vlaisavljevich E, Lee FT Jr. Histotripsy: the first noninvasive, non-ionizing, non-thermal ablation technique based on ultrasound. Int J Hyperthermia. 2021;38(1):561-575. doi: 10.1080/02656736.2021.1905189. PMID: 33827375; PMCID: PMC9404673. https://www-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/pmc/articles/PMC9404673/ [2]Kisting M A,et al.Imaging for targeting, monitoring, and assessment after histotripsy: a non-invasive, non-thermal therapy for cancer[J]. blood vessels, 2023, 10: 15-21. https://www.emjreviews.com/radiology/article/imaging-for-targeting-monitoring-and-assessment-after-histotripsy-a-non-invasive-non-thermal-therapy-for-cancer/ [3]Xu Y,et al.Allogeneic Vγ9Vδ2 T-cell immunotherapy exhibits promising clinical safety and prolongs the survival of patients with late-stage lung or liver cancer. Cell Mol Immunol. 2021 Feb;18(2):427-439. https://www-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/pmc/articles/PMC8027668/ [4]https://www.oncologypipeline.com/apexonco/asco-2024-astrazenecas-gpc3-secret-sauce [5]https://www.i-cable.com/%E6%96%B0%E8%81%9E%E8%B3%87%E8%A8%8A/264261/%E6%B8%AF%E5%A4%A7%E7%8D%B2%E6%9D%8E%E5%98%89%E8%AA%A0%E5%9F%BA%E9%87%91%E6%8D%90%E8%B4%88%E4%BA%9E%E6%B4%B2%E9%A6%96%E9%83%A8%E7%84%A1%E5%89%B5%E7%A2%8E%E5%8C%96%E8%85%AB%E7%98%A4%E5%84%80%E5%99%A8 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载