A phase IIa, multi-center, randomized, double-blind, vehicle-controlled study to determine antipsoriatic efficacy and safety of topical CEP-701 (lestaurtinib) cream formulations in patients with psoriasis vulgaris - POC Psoriasis

开始日期2008-10-17

申办/合作机构

Perrigo Israel Pharmaceuticals Ltd.

EUCTR2005-002258-23-DE

/ Not yet recruitingN/A

A Randomized, Open Label Study of Oral CEP-701 Administered in Sequence With Standard Chemotherapy to Patients With Relapsed Acute Myeloid Leukemia (AML) Expressing FLT 3 Activating Mutations - NA

开始日期2008-01-23

申办/合作机构

Cephalon, Inc.

NCT00557193

/ Completed临床3期IIT

A Phase III Study of Risk Directed Therapy for Infants With Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Randomization of Highest Risk Infants to Intensive Chemotherapy +/- FLT3 Inhibition (CEP-701, Lestaurtinib; NSC#617807)

This phase III trial studies combination chemotherapy with or without lestaurtinib with to see how well they work in treating younger patients with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia. Drugs used in chemotherapy work in different ways to stop the growth of stop cancer cells, either by killing the cells, by stopping them from dividing, or by stopping them from spreading. Lestaurtinib may stop the growth of cancer cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth. It is not yet known whether combination chemotherapy is more effective with or without lestaurtinib in treating acute lymphoblastic leukemia.

开始日期2008-01-15

申办/合作机构

The Children's Oncology Group Foundation, Inc.

[+1]

100 项与来他替尼相关的临床结果

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100 项与来他替尼相关的转化医学

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100 项与来他替尼相关的专利（医药）

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157

项与来他替尼相关的文献（医药）

2024-12-20·JOURNAL OF BIOMOLECULAR STRUCTURE & DYNAMICS

The promising impact of Bemcentinib and Repotrectinib on sleep impairment in Alzheimer’s disease

Article

作者: Ramezani, Fatemeh ; Ariaei, Armin

Alzheimer's disease (AD), the most prevalent neurodegenerative disease, demands effective medication to alleviate symptoms. This study focused on sleep impairment as an overt clinical symptom and tauopathy as a prominent molecular symptom of this disease. Multiple compounds from three biomolecule libraries (719 compounds; ChemDiv:366 - ChEMBL:180 - PubChem:173) were evaluated for potential binding affinity and safety using AutoDock Vina and pkCSM, respectively, resulting in the selection of four candidate compounds (Lestaurtinib, Repotrectinib, Bemcentinib, and Zotiraciclib). Due to the similarity of Repotrectinib and Bemcentinib binding sites to ATP, 300 ns Martini 3 coarse-grained molecular dynamics (MD) was performed on these two molecules and ATP by NAMD. The stability of tau protein in the presence of drugs was assessed using a 200 ns Martini 3 MD simulation. Binding site analysis discloses Bemcentinib and Repotrectinib as two inhibitors occupying most amino acids in binding with ATP. The RMSD and RMS average correlation results revealed protein containing Bemcentinib and Repotrectinib to have a more stable state compared to ATP in the first 220 ns simulation. There was only a single detachment of Bemcentinib, while Repotrictinib detached twice at the end of the simulation. Eventually, adding Bemcentinib and Repotrectinib to the enzyme-tau complex significantly increased the number of tau detachments during the 200 ns simulation. We report Bemcentinib and Repotrectinib, formerly prescribed for cancer, as potential inhibitors of the CK1 δ. Besides their high binding affinity compared to ATP, they can inhibit all ATP-binding sites and alter the tau binding stability.Communicated by Ramaswamy H. Sarma.

2024-05-03·EXPERT REVIEW OF MOLECULAR DIAGNOSTICS

A novel anoikis-related signature predicts prognosis risk and treatment responsiveness in diffuse large B-cell lymphoma

Article

作者: Zhao, Hua ; Guan, Mingze ; Li, Li ; Zhang, Qi ; Tang, Bo ; Wang, Xiaobo

BACKGROUND:

Although anoikis plays a role in cancer metastasis and aggressiveness, it has rarely been reported in diffuse large B cell lymphoma (DLBCL).

METHODS:

We obtained RNA sequencing data and matched clinical data from the GEO database. An anoikis-related genes (ARGs)-based risk signature was developed in GSE10846 training cohort and validated in three other cohorts. Additionally, we predicted half-maximal inhibitory concentration (IC50) of drugs based on bioinformatics method and obtained the actual IC50 to some chemotherapy drugs via cytotoxicity assay.

RESULTS:

The high-risk group, as determined by our signature, was associated with worse prognosis and an immunosuppressive environment in DLBCL. Meanwhile, the nomogram based on eight variables had more accurate ability in forecasting the prognosis than the international prognostic index in DLBCL. The prediction of IC50 indicated that DLBCL patients in the high-risk group were more sensitive to doxorubicin, IPA-3, lenalidomide, gemcitabine, and CEP.701, while patients in the low-risk group were sensitive to cisplatin and dasatinib. Consistent with the prediction, cytotoxicity assay suggested the higher sensitivity to doxorubicin and gemcitabine and the lower sensitivity to dasatinib in the high-risk group in DLBCL.

CONCLUSION:

The ARG-based signature may provide a promising direction for prognosis prediction and treatment optimization for DLBCL patients.

2024-04-01·iScience

Inference of drug off-target effects on cellular signaling using interactome-based deep learning

Article

作者: Lauffenburger, Douglas A ; Nilsson, Avlant ; Meimetis, Nikolaos

Many diseases emerge from dysregulated cellular signaling, and drugs are often designed to target specific signaling proteins. Off-target effects are, however, common and may ultimately result in failed clinical trials. Here we develop a computer model of the cell's transcriptional response to drugs for improved understanding of their mechanisms of action. The model is based on ensembles of artificial neural networks and simultaneously infers drug-target interactions and their downstream effects on intracellular signaling. With this, it predicts transcription factors' activities, while recovering known drug-target interactions and inferring many new ones, which we validate with an independent dataset. As a case study, we analyze the effects of the drug Lestaurtinib on downstream signaling. Alongside its intended target, FLT3, the model predicts an inhibition of CDK2 that enhances the downregulation of the cell cycle-critical transcription factor FOXM1. Our approach can therefore enhance our understanding of drug signaling for therapeutic design.

项与来他替尼相关的新闻（医药）

2024-11-28

·精准药物

共价药物体外时间依赖性抑制（TDI）数据分析和解读

前言共价药物（Covalent drug）是指在结构中包含反应性的官能团，能与靶蛋白形成共价键，实现与靶蛋白长期结合，从而提供独特的药效学特征。从偶然发现到目标性设计，共价药物在多个疾病领域蓬勃发展，尤其是抗肿瘤领域。自KRAS靶点在癌症中的作用被发现以来，近30年间研究者使用传统药物发现方法一直没有突破这一靶点的不可成药性，而共价抑制剂Sotorasib（Lumakras）和Adagrasib（Krazati）打破了KRAS“不可成药靶点”的魔咒。近年来，多款共价药物成功上市，包括针对EGFR、BTK、KRAS等靶点的抑制剂。细胞色素P450酶（以下简称CYP酶）是体内参与药物代谢最广泛的I相代谢酶，主要位于肝脏，参与约75%的小分子药物代谢。药物对CYP酶的抑制会引起联用药物的暴露量增加或活性代谢产物暴露量减少，造成潜在毒性或影响疗效。抑制评价分为可逆性抑制（Reversible inhibition）和时间依赖性抑制（Time-dependent inhibition, TDI）评价，其中TDI会造成更为严重的药物相互作用（Drug interaction, DDI）。药物本身或其代谢后生成的反应性中间体与CYP酶的共价结合是TDI发生的机理之一，那么共价药物是否一定会发生TDI呢？共价药物的TDI风险比非共价抑制剂更高吗？如何评估TDI风险和解读TDI数据呢？本文分析了29个已上市的共价药物对CYP酶的TDI研究结果，并对体外TDI风险评估的方法和数据解读提供相关建议。上市共价药物对CYP450酶的抑制结果分析据报道，自1947年以来共117种共价药物获批[1]，已上市的共价药物主要涉及抗感染（青霉素、磷霉素）、抗病毒（奈马特韦）和抗肿瘤（奥西替尼、达克替尼）等治疗领域。本文检索了自2000年以来上市的共价药物对CYP酶的体外TDI结果，共整理出29个共价药物的数据，详见文末附表1。其中19个共价药物对至少一种CYP酶表现出TDI，约占65.5%。TDI在7种常见CYP酶的分布汇总如图1，有15个药物对CYP3A存在TDI，约占79%；其次是2C8，5个共价药物对其存在TDI，约占26%；对1A2和2B6存在TDI的共价药物都为3个，占比约16%；有1个共价药物对2C19存在TDI，占比约5%。19个共价药物对2C9和2D6不存在TDI或目前未见报道。图1. 自2000年之后上市的具有TDI的共价药物在常见CYP酶的分布情况一项体外[22]研究评估了14个蛋白激酶抑制剂对CYP2C8和CYP3A的TDI，结果表明经过与NADPH预孵育以后，11个激酶抑制剂对CYP3A的抑制效果增强，3个对CYP2C8的抑制效果增强，（如图2）。其中有8个已被文献报道为CYP3A的TDI抑制剂，另外3个在随后的研究中证实抑制CYP3A的IC50偏移率大于2倍。这14个药物并非共价药物，由此看来，非共价药物尤其是蛋白激酶抑制剂的TDI风险依然不容忽视。对于共价药物和非共价药物，TDI都是需要重点关注的内容。图2. 蛋白激酶抑制剂与NADPH预孵育30min后抑制阿莫地喹N-去乙基化（CYP2C8）和咪达唑仑1'-羟化（CYP3A）的结果。BOSU, bosutinib; BOSU iso, bosutinib isomer 1; CRIZ, crizotinib; DASA, dasatinib; ERLO, erlotinib; GEFI, gefitinib; LEST, lestaurtinib; NILO, nilotinib; PAZO, pazopanib; SARA, saracatinib; SORA, sorafenib; SUNI, sunitinib. [22] 体外TDI风险评估的方法建议监管机构和制药公司已经认识到评估TDI风险的重要性，人用药品技术要求国际协调理事会（ICH）发布的指导原则M12《Drug Interaction Studies》[23]于今年5月21日最终采纳。结合指南推荐，体外评估药物TDI风险的方法总结如下： “ 1 酶活性损失百分比、假一级速率常数kobs和IC50偏移早期药物发现阶段，需要高通量、快速筛选确定CYP酶的TDI潜力，可以通过单一化合物浓度下含和不含NADPH预孵育后损失百分比（%Activity loss），CYP酶活性降低（kobs）或多浓度的化合物含和不含NADPH预孵育后IC50值的偏移(IC50 shift)来判断化合物是否有TDI潜力。 “ 2 TDI抑制的动力学常数测定（kinact、KI）评估CYP酶TDI的重要动力学常数包括最大失活速率常数（kinact）、导致半数最大失活的抑制剂浓度（KI）。采用不同浓度的化合物（至少6个）与酶源（即肝微粒体、肝细胞、重组酶系统）及NADPH进行第1次孵育（至少6个时间点），也称失活孵育；在特定的孵育时间后，将失活孵育混合物加入含有CYP同工酶探针底物的二次孵育当中，反应一定时间后，终止反应，并测量探针底物的代谢产物生成。计算失活后相对于没有抑制剂时所测得的活性的剩余百分比，剩余百分比与失活孵育的时间进行线性拟合作图，得到一系列一级衰减曲线，如图3a，直线斜率的负值即为一个浓度点的表观抑制速率（kobs）。用不同浓度下的表观抑制速率与化合物的浓度进行非线性拟合即可计算得到kinact和KI，如图3b。图3. Verapamil的体外TDI动力学常数测定（kinact和KI）测量kinact和KI的体外实验方法通常不适合早期药物发现项目中的高通量筛选。但从药物发现的角度，较大的kinact值和较小的KI值通常会增加CYP酶失活导致DDI的可能性。因此在临床前药物发现中，也可以通过kinact/KI比值衡量化合物CYP酶失活的效率，对同系列化合物进行排序。案例分享与TDI数据的解读建议 Ritlecitinib是一种共价JAK3酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗脱发症，尤其是斑秃和非节段型白癜风（NSV）。其共价抑制机制主要通过与JAK3催化域中的半胱氨酸残基（Cys-909）发生不可逆的共价结合来实现。这一残基在其他JAK家族成员中被丝氨酸残基所取代，这使得Ritlecitinib对JAK3具有高度的选择性[24, 25]。 Ritlecitinib在体外肝微粒体TDI评价体系中，被评估为CYP1A2和CYP3A的TDI抑制剂。其中，Ritlecitinib对CYP1A2（以咖啡因底物）代谢活性抑制常数分别是KI为327 μmol/L，kinact为0.0917 min-1。由于在测试的浓度范围内（3-200 μmol/L）未达到抑制饱和，因此无法确定对CYP3A（以咪达唑仑底物）代谢活性的KI或kinact，但kinact/KI估计为0.871 mL/min/μmol[20]。在斑秃患者中，每日一次口服50 mg的Ritlecitinib后最大稳态游离药物浓度（Cmax,u）估计值1.1 μmol/L[20]，结合上述体外TDI参数，根据ICH M12指导原则[23]的基本方法初步评价TDI风险如表1。计算得到Ritlecitinib对CYP1A2的表观一级失活速率常数(Kobs)为0.001517 min-1。Kdeg是酶的表观一级降解速率常数，引用自指导原则，计算（kobs+kdeg）/kdeg的值为6.06，大于1.25，说明需关注Ritlecitinib潜在临床抑制风险。表1. 基本模型预测Ritlecitinib对CYP1A2的TDI风险注：kobs=(kinact*5*Cmax,u)/(KI+5*Cmax,u)，此处计算所使用数据引用自文献[20] 该药物开展了相应的临床DDI研究。Liu[26]等人在健康志愿者中开展的临床研究中发现，咖啡因（CYP1A2底物）与Ritlecitinib联合使用时，咖啡因的AUC和Cmax分别增加了约165%和10%，表明Ritlecitinib是CYP1A2的中等抑制剂，可以增加CYP1A2底物的暴露量。Ritlecitinib与CYP酶底物合用的临床DDI研究结果汇总如表2，Ritlecitinib与咪达唑仑（CYP3A底物）合用导致咪达唑仑的AUC和Cmax分别增加了约169%和81%，而其与Efavirenz（CYP2B6底物）和Tolbutamide（CYP2C底物）合用后，底物的暴露量变化不具有临床意义[27]。在Ritlecitinib药品说明书中，提示与CYP3A和CYP1A2的底物合用时，可能增加不良反应风险，需考虑额外的监测或调整剂量。表2. Ritlecitinib临床与CYP酶底物合用引起的暴露量变化 c: 合用Ritlecitinib相比于单独给药的Cmax和AUCinf的比值。 d: 报告了Efavirenz的AUC0-72。以上结果整理自药品说明书。 TDI数据解读建议药物研发早期可通过单一浓度下的酶活性降低(酶活性损失率%Activity loss或假一级速率常数kobs或多浓度点下IC50偏移(≥1.5)，检测化合物的TDI潜力；如药物具有TDI潜力，可通过体外研究获得TDI的动力学参数kinact、KI，结合人体PK数据，应用模型排除或预测临床TDI风险。结语本文整理的数据表明65%以上的共价药物表现出对CYP酶的TDI，而文献显示非共价药物如蛋白激酶抑制剂的TDI风险同样不容忽视，因此，不论是否为共价药物，均建议在研发早期考察TDI风险。 TDI引起的临床不良反应往往是极其严重的，如米贝拉地尔的撤市，其作为CYP3A的强TDI抑制剂，与其他3A的底物合用会引起严重的毒性反应，严重时导致死亡。对于存在TDI风险的药物，必要时通过体外实验获取抑制动力学参数kinact和KI，结合临床PK数据进行临床DDI风险的评估，如果体外数据和模型无法排除临床抑制风险，则应使用敏感探针底物进行临床DDI研究。药明康德DMPK已经建立了一套专门针对共价药物的药代动力学研究体系，其中包括早期的高通量筛选、共价药物多样化的体内外代谢模型与方法、丰富的体外ADME试验类型、以及14C标记化合物的合成和相应的ADME技术平台，可以支持客户加速共价药物的研发和申报。附表1. 29个共价药物对CYP酶的TDI结果汇总（下滑查看更多） a: 结果引用自药品说明书。 b: 由于测试浓度（3-200 μM）下抑制未被饱和，无法计算准确KI和kinact值。参考文献： [1] Journal of Medicinal Chemistry 2022 65 (8),5886-5901 DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c02134 [2] Suchy D, Łabuzek K, Stadnicki A, Okopień B. Ezetimibe--a new approach in hypercholesterolemia management. 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上市批准一致性评价医药出海

2023-07-17

·智慧芽新药科讯

报告下载｜FLT3抑制剂的管线及专利调研报告

2023年7月17日，智慧芽新药情报库正式发布最新管线及专利调研报告《FLT3抑制剂的管线及专利调研报告》（以下简称“报告”）。报告共分为靶点简介、管线药物、专利分析、总结四部分。在“管线药物”部分，先对“全球管线药物概况’进行了统计，包括靶点、适应症、药物类型、临床试验的国家/地区、研发进度五方面的分布特点，并汇总了在中国开展研究的FLT3靶向药物信息，最后解析了已上市的9款靶向药物。在”专利分析“部分，先统计了全球专利分布特点，后对Top 1 专利申请机构Novartis AG的专利进行了较为详细的分析。报告全文限时免费阅读下载，了解详情请点击下方图片。一、靶点简介1.1 FLT3的结构与表达FMS样酪氨酸激酶3（FMS-like tyrosine kinase 3，FLT3）广泛表达于造血干细胞和祖细胞中（图1），是由原癌基因FLT3编码的跨膜蛋白。它属于III型受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）家族，该家族还包括PDGFR、FMS和KIT。图1 FLT3在正常造血中的表达。图中显示了正常造血过程中细胞的成熟和分化。“+，–，+/–或？（未知）”表明FLT3的表达与该过程的关联。如图2，FLT3基因转录产生FLT3 mRNA，之后再翻译成FLT3蛋白。FLT3包含五个细胞外免疫球蛋白样结构域（extracellular immunoglobulin-like domain，E），一个跨膜结构域（transmembrane domain，TM），一个近膜结构域（juxtamembrane domain，JM）和两个酪氨酸激酶结构域（tyrosine-kinase domain，K）。细胞质的FLT3通过糖基化（G）促使受体向细胞膜上定位。图2 野生型FLT3的结构和活化1.2 FLT3的活化与功能配体：造血系统中的许多细胞都可以产生FLT3配体（FLT3L），除大脑等少数组织中没有明显的FLT3L表达外，多个组织，包括造血器官（如脾脏、胸腺、外周血和骨髓）、前列腺、卵巢、肾脏、肺、结肠、小肠、睾丸、心脏和胎盘均有表达，其中外周血单核细胞的表达水平最高，这与FLT3的有限表达形成了鲜明对比。FLT3 通过与配体结合而被激活，导致其二聚化和构象变化。随后FLT3 自身磷酸化（phosphorylation，P）并触发信号传导，激活细胞内信号级联，例如PI3K/AKT/mTOR、RAS/RAF/MAPK和JAK/STAT, 诱导细胞的增殖、分化、存活和凋亡。二聚化后的FLT3受体迅速内化和降解（图2）。FLT3在正常细胞中的功能：FLT3L激活FLT3促进早期祖细胞的体外生长。FLT3介导的反应高度依赖于细胞类型和其他生长因子。Gabbianelli等人发现，用FLT3L刺激而不添加其他生长因子可促进早期造血祖细胞的单核细胞分化，而没有明显的促增殖反应。然而，FLT3L刺激与其他生长因子（如白细胞介素-3、G-CSF、CSF1、GM-CSF、促红细胞生成素和KIT配体）结合会产生更强烈的增殖反应，并大大增强粒细胞-单核细胞集落形成单位的发育。1.3 FLT3的突变与致病机制FLT3突变在一些急性淋巴细胞白血病（ALL，1-3%）、骨髓异常增生（MDS，5-10%）患者中被发现；是急性髓系白血病（acute myeloid Leukaemia，AML）最常见的遗传病变，约占AML患者总数的30%-40%。这使FLT3成为血液系统恶性肿瘤中最常见的突变基因之一。FLT3 最常见的突变有两种，分别是内部串联重复(internal tandem duplication，ITD)和细胞内酪氨酸激酶结构域(TKD)突变。如图3，ITD突变发生在JM区域，占AML患者的15-35%；TKD点突变发生在K区域（占AML患者的5-10%），与其他RTK（例如KIT 和FMS）中出现的点突变同源。图3 FLT3 突变的结构和位置正常情况下，在没有配体（L）时，膜表面受体大多保持失活的单体形式。单体受体的构象可能具有阻止二聚化的排斥力，并可能阻止衔接蛋白（adaptor protein，绿色）对接（图4-a)。与配体结合后，FLT3的构象发生变化，促进二聚化、磷酸化（P）和与衔接蛋白的对接，将信号传递给下游效应蛋白（图4-b，蓝色箭头）。FLT3-ITDs可能通过改变所表达受体的构象来促进FLT3在不与配体结合的情况下，自我驱动二聚化和活化。实验表明，如图4-c，与野生型FLT3相比，含有ITD的FLT3可能激活普通（蓝色）和独特（红色）的两种途径。与ITD相关的构象变化可能会改变受体的结构，使得可以与独特的衔接蛋白直接对接。TKD2中的misense突变也可能促进配体依赖性激活（图4-d）。图4 野生型和突变型FLT3激活模式的比较二、管线药物2.1 全球FLT3管线药物靶点及适应症分布第一代FLT3抑制剂，包括sorafenib, sunitinib, midostaurin, tandutinib, 和lestaurtinib等，是具有抗 FLT3 活性的多靶点抑制剂，它们对 FLT3 没有特异性，并且对其他各种RTK（如 PDGFR、KIT、VEGFR、RAF 或 JAK2）具有抑制作用。据统计（图5），当前多靶点抑制剂主要包括FLT3+AXL（5款）、 FLT3 + JAK2 （2款）、 CSF-1R + FLT3 + c-Kit （2款）、BRAF + CRAF + FLT3 + PDGFRβ + RET + VEGFR1 + VEGFR2 + VEGFR3 + c-Kit （2款）等。由于 RATIFY 试验的积极结果， midostaurin+化疗已被 FDA 和 EMA 批准用于一线治疗FLT3突变的AML。但大多数情况下，这些抑制剂作为 AML 单一疗法，其临床疗效并不理想，而且它们的脱靶效应也增加了不良事件的发生风险。因此，除sorafenib, midostaurin等少数药物外，第一代用于AML单一治疗的FLT3抑制剂大多已停止研究。图5 排名前十的靶点及其药物所属研发阶段的分布第二代 FLT3抑制剂，通过合理的药物设计开发，更有效、更具特异性，并且与脱靶效应相关的毒性更小，成为当前精准治疗的研究主流。在当前132款具有FLT3抑制活性的靶向药物中有44款为FLT3单靶点抑制剂，占总管线药物的33.3%(图5)。Gilteritinib是第一个获批的第二代FLT3抑制剂，也是第一个用于AML单药治疗的有效FLT3抑制剂。此外值得注意的是，不是所有的FLT3抑制剂都布局AML，一些多靶点抑制剂，如pexidartinib (Turalio)在临床上并未用于AML 治疗，而是被批准用于治疗成人腱鞘巨细胞瘤(TGCT)患者。据统计（图6），除AML外，非小细胞肺癌、急性淋巴细胞白血病等也是FLT3抑制剂的重要开发领域。图6 排名前十的适应症及其药物所属研发阶段的分布（本章节的药物类型、临床试验、研发进度、国内管线信息汇总、上市药物解析等请详见报告）三、专利分析3.1 全球BCMA相关专利分布特点的统计结果在智慧芽新药情报库→“专利检索”板块→“靶点”栏，输入关键词“FLT3”，检索后共得到16,091条医药类专利信息，现基于这些信息对全球专利的申请/授权趋势、简单法律状态、国家/地区、治疗领域进行统计。申请/授权趋势：图7，从申请时间维度分析，从2005年到2020年，专利申请数呈逐年增加的趋势，其中2020年达到了1432个申请。然而，从2020年到2023年，专利申请数急剧下降，仅有69个申请。这种趋势可能是由于多个因素导致的，例如行业竞争加剧、技术进步放缓等。（对简单法律状态、国家/地区分布、治疗领域分布的统计请见报告）图7 近20年专利申请/授权趋势（如果2012年专利申请在2014年获得授权，授予的专利将在2012年专利申请中以绿色显示）3.2 Top 1 专利申请机构Novartis AG的专利分析据统计，Novartis AG是专利申请最多的机构，涉及938项，也是与其他机构合作申请专利最多的机构，共有208项。其次是Gilead Sciences, Inc.和Dana-Farber Cancer Institute, Inc.，分别有71和39个合作申请（图8）。这些合作关系反映了不同机构之间在药物研发方面的合作和共享资源的趋势。图8 Top 10 专利申请机构合作概况申请量最高的Novartis AG除独立申请七百多项专利外，另有二百多项与其他机构合作。近20年的专利申请出现两个高峰（图9），2006年为第一个高峰，共有66项申请，第二个高峰出现在2020年，有94项。授权高峰出现在2016年，有32项。图9 Novartis近10年BMCA相关专利申请/授权趋势（统计逻辑与图7一致）（Novartis公司FLT3靶向药的核心专利信息汇总及分析，请详见报告）由于报告中插入的各类药物、机构等链接，在PC端的“在线阅读”状态下可直接实现跳转，体验更加，建议将PC端的阅读方式作为首选。点击图片，直达获取报告全文 👇👇👇 版权声明：本报告版权由智慧芽所有，未经智慧芽授权不得转载、摘编或利用其它方式使用。已获授权的应在授权范围内使用，并注明来源，违反上述声明者，智慧芽将追究其相关法律责任。授权相关事宜请联系：phs@patsnap.com

信使RNA

2022-10-31

·药渡Daily

诺诚健华ICP-723完成首例青少年患者给药！

2022年10月31日，诺诚健华宣布，公司自主研发的第二代泛TRK小分子抑制剂ICP-723在中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科完成首例青少年患者给药，这也是ICP-723在成人患者中显示良好安全性和有效性后，首次在青少年（12周岁到18周岁）患者中开展临床研究。ICP-723ICP-723是诺诚健华在全球拥有自主知识产权的1类创新药，为第二代泛TRK小分子激酶抑制剂，用于治疗携带NTRK融合基因的晚期或转移性实体瘤，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌、肉瘤等，以及对第一代TRK抑制剂产生耐药的患者。研发里程碑2020年9月27日，ICP-723的IND申请获CDE批准，用于治疗实体瘤。（CTR20202270；NCT04685226）2020年11月2日，ICP-723在中山大学肿瘤防治中心完成首例成人患者给药。2021年8月31日，ICP-723的IND申请获FDA批准，用于治疗实体瘤（NCT05537987）。临床前/临床研究进展诺诚健华2022年中期报告中显示，在I期剂量递增试验中，共有17例患者接受了ICP-723的治疗，最高剂量为16 mg，结果显示，ICP-723安全性良好，没有观察到剂量限制毒性（DLT）。17例患者中，5例患者确认为NTRK基因融合阳性，客观缓解率（ORR）为80%，其中部分缓解4例，疾病控制率（DCR）为100%。截至2022年8月31日，4毫克及以上剂量组中，客观缓解率为100%。2022年4月11日，诺诚健华在AACR 2022年度会议上海报展示了ICP-723的临床前数据。研究结果显示：ICP-723可有效抑制TRKA、TRKB和TRKC的激酶活性（IC50值小于1 nM)。ICP-723不仅在TRK驱动的肿瘤中显示出强大的体外疗效，还克服了第一代TRK抑制剂治疗后经常出现的耐药性突变，如TRKA G595R和TRKC G623R/E。体内药效研究进一步证明了ICP-723在动物模型中的强大抗肿瘤作用。在1 mg/kg剂量下，ICP-723对KM12肿瘤模型的抑瘤率（TGI）为89.5%。ICP-723具有较高的口服生物利用度，药代动力学参数总体良好。根据诺诚健华披露的信息，在青少年患者中首次开展临床研究后，诺诚健华也将ICP-723扩展至儿童患者（2周岁到12周岁）。ICP-723临床研发进展来源：药渡数据库TRK靶点TRK家族包括三种分别称为TRKA、TRKB及TRKC的蛋白质，分别由神经营养性酪氨酸受体激酶基因NTRK1、 NTRK2及NTRK3编码。TRK对维持正常神经系统功能起重要作用。单独的NTRK基因的不必要连接或NTRK基因融合，已被发现是各种不同肿瘤的成因，且在婴儿型纤维肉瘤、唾液腺癌及甲状腺癌中尤其普遍。NTRK融合在软组织肉瘤、甲状腺肿瘤、唾液腺的乳腺类分泌癌、肺癌、大肠癌、黑色素瘤及乳癌等也检测得到，尽管出现比例较低。 TRK信号通路DOI：10.1038/s41571-018-0113-0 TRK靶点竞争格局根据药渡数据调研，目前已上市的第一代TRK抑制剂有2款，分别是拜尔的拉罗替尼（2018年11月26日）和中外制药的恩曲替尼（2019年6月18日）。但与其他激酶抑制剂一样，靶蛋白突变介导的临床耐药已经被发现，例如TRKA G595R和TRKC G623R/E耐药突变。因此，新一代TRK抑制剂的研发迫在眉睫。根据药渡数据库统计，目前全球有多家企业纷纷开展新一代TRK抑制剂的研发。其中进展最快的是日本协和麒麟株式会社的Lestaurtinib和Turning Point的洛普替尼，目前最高研发状态均为临床III期；其次最高研发状态处于临床II期的候选药物有：轩竹生物的XZP-5955、Pyrimdde PBI-200、瀚晖制药的HS-301、江苏凯威尔的VC-004、诺诚健华的ICP-723等共13款。此外，还有多款药物处于临床I期或临床前研发阶段。来源：药渡数据库第二代TRK抑制剂青出于蓝而胜于蓝，希望新一代候选药物的临床开发进展顺利，早日为NTRK融合基因肿瘤患者带来新的治疗希望。参考来源诺诚健华官网、招股书、2022中期报告药渡数据库

免疫疗法小分子药物创新药AACR会议

100 项与来他替尼相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D04696	来他替尼	-	DB06469

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
急性淋巴细胞白血病	临床3期	美国	-	-
急性淋巴细胞白血病	临床3期	澳大利亚	-	-
急性淋巴细胞白血病	临床3期	加拿大	-	-
急性淋巴细胞白血病	临床3期	新西兰	-	-
急性淋巴细胞白血病	临床3期	-	Kyowa Kirin Co., Ltd.	-
急性淋巴细胞白血病	临床3期	-	Cephalon, Inc.	-
真性红细胞增多症	临床2期	美国	Cephalon, Inc.	2007-12-01
原发性血小板增多症	临床2期	美国	Cephalon, Inc.	2007-12-01
骨髓纤维化	临床2期	美国	Cephalon, Inc.	2007-06-01
原发性骨髓纤维化	临床2期	美国	Cephalon, Inc.	2007-06-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT00469859 (CTgov)	临床1/2期	复发性急性髓细胞白血病	14	lestaurtinib+cytarabine+Idarubicin (Group 1 (Lestaurtinib Dose 50 mg/m2)	襯繭淵壓膚願鑰鹹齋鏇(簾鹹夢獵壓窪鏇網醖顧) = 艱夢糧壓獵範鏇範獵繭醖願衊網壓蓋膚壓窪選 (窪積襯廠願艱顧餘醖獵, 構範蓋憲餘窪壓鏇獵鏇 ~ 醖襯衊襯簾簾遞簾糧簾) 更多	-	2013-12-20
NCT00469859 (CTgov)	临床1/2期	复发性急性髓细胞白血病	14	lestaurtinib+cytarabine+Idarubicin (Group 2 (Lestaurtinib: Dose 62.5 mg/m2)	襯繭淵壓膚願鑰鹹齋鏇(簾鹹夢獵壓窪鏇網醖顧) = 襯夢憲簾齋壓鹹夢齋鬱醖願衊網壓蓋膚壓窪選 (窪積襯廠願艱顧餘醖獵, 範鑰襯繭網鏇糧築鑰壓 ~ 築製憲鏇網構衊遞齋範) 更多	-	2013-12-20
NCT00494585 (CTgov)	临床2期	骨髓纤维化 \| 白血病 \| 原发性骨髓纤维化	27	CEP-701	壓餘蓋範餘餘憲繭鹹鏇(醖鹽觸築鏇艱窪鏇構網) = 壓築醖顧願獵觸選夢繭鬱糧願齋獵淵鹹遞衊糧 (廠餘齋築製築選襯製艱, 艱淵糧餘簾鹹膚觸齋齋 ~ 蓋艱願襯鑰構積糧艱鬱) 更多	-	2011-05-04
NCT00079482 (Pubmed \| Blood)	临床2期	急性髓性白血病	224	Chemotherapy alone	(簾鑰齋艱襯鏇廠夢鑰觸) = 網繭蓋範觸醖顧膚獵範獵願範鹽壓鹽範餘範鬱 (壓選願鬱範範糧構夢餘 )	不佳	2011-03-24
NCT00079482 (Pubmed \| Blood)	临床2期	急性髓性白血病	224	Chemotherapy followed by lestaurtinib	(簾鑰齋艱襯鏇廠夢鑰觸) = 顧醖醖壓築觸製觸鬱憲獵願範鹽壓鹽範餘範鬱 (壓選願鬱範範糧構夢餘 )	不佳	2011-03-24
ASCO2010	临床1期	难治性神经母细胞瘤	47	Lestaurtinib	鏇憲醖淵鏇製鹽鑰餘廠(製餘簾襯齋簾願衊築蓋) = 窪願襯範製壓範顧齋願觸憲獵顧廠蓋襯壓膚獵 (齋構遞製鹽遞餘築齋淵 )	-	2010-05-20
NCT00494585 (Pubmed \| Circulation)	临床2期	原发性血小板增多症后骨髓纤维化	22	CEP-701 80 mg	鏇鬱餘顧遞範齋繭顧範(鬱艱製淵醖鏇構襯鑰網) = diarrhea, any grade, 72%; grade 3 or 4, 9%; nausea, grade 1 or 2 only, 50%; vomiting, grade 1 or 2 only, 27% 簾蓋壓構襯製鬱構範製 (齋構繭遞鏇觸築繭淵觸 ) 更多	-	2010-02-11