This is a phase 2, multicenter, open-label study to evaluate the efficacy of abivertinib with abiraterone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer.

开始日期2025-09-01

申办/合作机构

Sorrento Therapeutics, Inc.

NCT04528667

/ Completed临床2期

A Phase 2, Randomized, Double-Blind, Placebo-controlled Study of the Safety and Efficacy of STI-5656 (Abivertinib Maleate) in Subjects Hospitalized Due to COVID-19

A phase 2, placebo-controlled study of the safety and efficacy of STI-5656 (Abivertinib Maleate) in subjects hospitalized due to COVID-19

开始日期2021-01-06

申办/合作机构

Sorrento Therapeutics, Inc.

NCT04440007

/ Completed临床2期

A Phase 2, Open Label, Randomized Study of the Efficacy and Safety of STI-5656 (Abivertinib Maleate) With Standard of Care Versus Standard of Care in Subjects Hospitalized With COVID-19

Study to assess the safety and efficacy of STI-5656 (Abivertinib Maleate) plus SOC versus SOC in subjects hospitalized with COVID-19

开始日期2020-10-09

申办/合作机构

Sorrento Therapeutics, Inc.

100 项与马来酸艾维替尼相关的临床结果

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100 项与马来酸艾维替尼相关的转化医学

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100 项与马来酸艾维替尼相关的专利（医药）

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104

项与马来酸艾维替尼相关的文献（医药）

2025-01-19·Antibody therapeutics

Generation of antagonistic biparatopic anti-CD30 antibody from an agonistic antibody by precise epitope determination and utilization of structural characteristics of CD30 molecule

Article

作者: Akiba, Hiroki ; Ise, Tomoko ; Abe, Yasuhiro ; Satoh, Reiko ; Nagata, Satoshi ; Tsumoto, Kouhei ; Kamada, Haruhiko ; Ohno, Hiroaki

Abstract:

Background:

CD30 is a member of the tumor necrosis factor receptor superfamily. Recently, blocking CD30-dependent intracellular signaling has emerged as potential strategy for immunological regulation. Development of antibody-based CD30 antagonists is therefore of significant interest. However, a key challenge is that the bivalent form of natural antibody can crosslink CD30 molecules, leading to signal transduction even in the absence of specific ligand, CD153. Biparatopic antibodies (BpAbs) offer a solution, using two different variable fragments (Fvs) to bind distinct epitopes on a single antigen molecule. BpAbs format is an attractive alternative of natural antibody by potentially avoiding unwanted crosslinking and signaling induction.

Methods:

We systematically characterized 36 BpAbs, each designed with pairs of Fvs binding to nine distinct epitopes across the CD30 extracellular domain. We first identified the precise epitope sites of the nine antibodies by assessing the binding to multiple orthologous CD30 proteins and mutants. We then produced the 36 BpAbs and analyzed their biological activities and binding modes.

Results:

Among 36 BpAbs, we identified both potent ligand-independent agonists and ligand-blocking antagonists, with many displayed reduced signal activation, including 1:1-binding antagonists derived from AC10, a strong agonist developed for lymphoma therapy. Epitope dependency in reduced signaling activity was observed and associated with the flexible nature of CD30 protein.

Conclusions:

We successfully developed antagonistic BpAbs against CD30 by controlling the stoichiometry of antibody–antigen binding mode. This study elucidated the mechanism of signaling induction, informing the design strategies of the development of biparatopic antibodies.

2024-12-17·ACS Omega

Structure-Based QSAR Modeling of RET Kinase Inhibitors from 49 Different 5,6-Fused Bicyclic Heteroaromatic Cores to Patent-Driven Validation

Article

作者: Jin, Sumin ; Kumar, Surendra ; Kim, Mi-hyun

RET receptor tyrosine kinase is crucial for nerve and tissue development but can be an important oncogenic driver. This study focuses on exploring the design principles of potent RET inhibitors through molecular docking and 3D-QSAR modeling of 5,6-fused bicyclic heteroaromatic derivatives. First of all, RET inhibitors of 49 different bicyclic substructures were collected from five different data sources and selected through molecular docking simulations. QSAR models were built from the 3399 conformers of 952 RET inhibitors using the partial least-squares method and statistically evaluated. The optimal QSAR model exhibited high predictive performance, with R ² (of training data) and Q ² (of test data) values of 0.801 and 0.794, respectively, effectively predicting known inhibitors. The optimal model was doubly verified by patent-filed RET inhibitors as the out-of-set data to demonstrate acceptable residual analysis results. Moreover, feature importance analysis of the QSAR model outlined the impact of substituent characteristics on the inhibitory activity within the 5,6-fused bicyclic heteroaromatic core structures. Furthermore, the relationship between structure and inhibitory activity was successfully applied to the RET screening of known clinical and nonclinical kinase inhibitors to afford accurate off-target prediction.

2024-12-01·BIOORGANIC CHEMISTRY

Discovery of Daclatasvir as a potential PD-L1 inhibitor from drug repurposing

Article

作者: Sun, Mengmeng ; Guo, Xiuhan ; Lv, Shixuan ; Gao, Xinru ; Wang, Shisheng ; Meng, Qingwei ; Gao, Zhigang ; Zhang, Li ; Song, Qiling ; Li, Yueqing ; Pan, Yanyan ; Ma, Chunyan ; Wang, Shuai ; Yu, Menglin

This study employed a drug repositioning strategy to discover novel PD-L1 small molecule inhibitors. 3D-QSAR pharmacophore models were establishedand subsequently validated through various means to select a robust model, Hypo-1, suitable for virtual screening. Hypo1 was used toscreen a library of 7,475 compounds from the Drugbank database, leading to the identification of 283 molecules following molecular docking with PD-L1.19 compounds underwent HTRF assays, with 15 showing varying degrees of inhibition of the PD-1/PD-L1 interaction. Compounds2202,2204,2207, and2208were further confirmed to bind to PD-L1 using SPR experiments. Among them, compound2204(Daclatasvir, K_D = 11.4 μM) showeda higher affinity for human PD-L1 than the control compound BMS-1. In the HepG2/Jurkat cell co-culture model, Daclatasvir effectively activated Jurkat cells to kill HepG2 cells. In the mouse H22 hepatocellular tumor model, Daclatasvir significantly inhibited tumor growth (TGI = 53.4 % at a dose of 100 mg/kg). Its anti-tumor effect was more pronounced when combined with Lenvatinib (TGI = 85.1 %). Flow cytometry analysis of splenocytes and tumor cells indicated that Daclatasvir activated the immune system in both models. In summary, Daclatasvir was identified as a novel PD-L1small molecule inhibitor.

项与马来酸艾维替尼相关的新闻（医药）

2024-12-30

·医药速览

靶向药物发展中的共价药物，回首来时路中的优与劣

聚焦共价早研早聊学以致用侃侃而言 DOI: 10.1016/j.rechem.2024.101615 共价药物具有丰富的历史，一度因为安全性的担忧而被边缘化，而靶向共价抑制剂（TCI）概念的出现又赋予了共价药物新生。近期，Results in Chemistry刊载了一篇文章，从靶蛋白的角度对当前共价抑制剂研究进行分类分析，包括EGFR、BTK、SARS-CoV-2、KRAS、AChE、CatK等。并讨论了共价药物的优势和存在的局限性 01 靶向共价抑制剂（TCI）小分子抑制剂通过可逆、或不可逆的方式，在特定情况下抑制功能失调的靶标。其中非共价相互作用主要包括盐桥、疏水相互作用、范德华力、静电相互作、氢键等。而这些非共价键只能在原子靠近时形成，并随着距离的增加相互作用强度降低。可逆性非共价药物依靠着与靶标不断地结合，再结合等发生相互作用；而不可逆共价药物特异性地精准靶向靶标，并永久性地结合发挥调控作用。不可逆共价抑制剂的概念尽管很理想，但现实中设计共价抑制剂却非常具有挑战性。需要发现可逆性抑制剂作为亲电元件，需要优化亲电弹头，需要鉴定靶标特异性地邻近配体功能性亲核性残基，等，都是在开发共价药物中必需地步骤。 1.1、靶向共价抑制剂（TCI）的概念靶向共价抑制是一种独特的治疗策略，靶向共价抑制剂（TCIs）被定义为具有可与靶标蛋白质残基非催化性成键的低反应性功能基团的配体（或抑制剂）。 TCIs通过两步机制，实现蛋白质靶标“沉默”，如下图。第一步：抑制剂（I）与靶标受体或酶（E）非共价结合，产生热力学平衡的非共价抑制复合物，使抑制剂亲电部分靠近靶标蛋白质上亲核性残基的位置。第二步：当共价分子接近并与特定残基精准对齐时，形成不可逆共价键，发生不可逆抑制。第二步是共价抑制剂区别于可逆抑制剂的关键。这种药物发现依赖于基于结构的药物设计原则。共价弹头的插入可显著提高药物分子的亲和力和特异性，但选择和设置共价弹头具有一定挑战性。 1.2、TCIs的共价弹头可共价靶向的靶标首选在合适的位置需要具有功能性亲核侧链，如半胱氨酸（Cys）、赖氨酸（Lys）、丝氨酸（Ser)、苏氨酸（Thr）、酪氨酸（Tyr)、组氨酸（His）、或天门冬氨酸（Asp）、精氨酸（Arg）等。其中被开发最多的则是半胱氨酸和丝氨酸。而为了完成蛋白质靶标的共价修饰，必须在抑制剂中加入与靶标活性位点氨基酸残基具有反应性的亲电弹头。而一般这种亲电弹头是弱亲电性官能团。共价弹头的反应性取决于几个关键因素：如，靶标氨基酸残基；启动初始非共价结合相互作用和靶标选择性的识别基序，即亲和性元件等；共价弹头的方向，影响与蛋白质残基的反应速度。共价弹头的选择、亲电基团的功能、大小、反应性对共价药物的设计都很重要，它们会影响残基的环境及其靶向特定氨基酸的能力。以下是一些已经用于获批共价药物中的比较流行的几类共价弹头。 1.2.1、α,β-不饱和酰胺 α,β-不饱和酰胺型Micheal受体是TCIs中应用最多的共价弹头，尤其是在癌症治疗中的激酶抑制剂。这是一种软亲电试剂，主要与Cys残基相互作用。而当烯烃上取代基不同时，丙烯酰胺表现出高度可调的硫醇反应性。一般在α位置引入氟原子，丙烯酰胺的反应性降低；而比较典型的是在β位氨基亚甲基取代，质子化的氨基亚甲基取代基能够增加不包含双键的亲电反应性；而通过α,β-不饱和醛或酯提高反应速率，也可能导致致突变性、皮肤致敏或肝中毒等风险增加。 1.2.2、酰胺、酯、脲、氨基甲酸酯类如传统共价药物阿司匹林、β-内酰胺抗生素等，通过将蛋白质靶标的氨基酸残基酰化阻断酶活性。其中使用多种具有酰化潜力的共价弹头，包括脲、氨基甲酸酯、酰胺和酯，靶向蛋白质Lys残基、Ser残基等。。 1.2.3、酮、醛、腈类醛、酮主要作用于丝氨酸、半胱氨酸残基，形成（羟基/硫硫醇）半缩醛或半缩酮的络合物，作为丝氨酸/半胱氨酸蛋白酶的可逆性共价抑制剂弹头。 1.2.4、硫化合物硫（VI）氟交换（SuFEx）是一组新型“点击化学”反应，氟硫酸芳基酯可以靶向蛋白质表面，与Ser、Thr、Tyr发生反应，（而Lys相对的亲核性较差）进而可能阻碍蛋白质蛋白质相互作用。氟硫酸芳基酯比芳基磺酰氟反应性更弱，只在蛋白质靶标的结合口袋中表现出反应活性。 1.2.5、硼酸类另一类可逆共价弹头则是硼酸和硼酸酯，它们主要与丝氨酸、苏氨酸的羟基残基可逆性形成一种四面体中间体。 1.3、共价药物的发展历史阿司匹林是第一款进入药物市场的共价药物，是20世纪初针对其作用机制研究偶然发现的。阿司匹林是一种非甾体抗炎药，通过使活性位点附近的丝氨酸529残基乙酰化而共价改变环加氧酶1，从而干扰其底物花生四烯酸产生前列腺素。青霉素是一类β-内酰胺类抗生素，它与参与细胞壁合成的青霉素结合蛋白相互作用，是活性部位Ser残基酰化，进而使细胞膜破裂。随后更多的共价药物被批准上市，它们绝大多数的共同特定是，通过机制研究发现其共价作用的模式，而非从头设计而来。其中，部分药物对靶标的共价修饰需要代谢后激活而表现出来，如阿司匹林、青霉素、奥美拉唑、氯吡格雷，如下图。据2022年的数据显示，FDA已批准55款共价药物。TCI治疗策略已被广泛用于治疗肥胖症、丙型肝炎、和癌症等适应症。市场上约28%的共价抑制剂用于癌症相关靶点、23%用于中枢神经系统、21%用于抗感染（主要来自β-内酰胺类抗生素）、约11%用于胃肠道疾病。 02 靶向共价药物的复兴据2022年的数据显示，FDA已批准55款共价药物。TCI治疗策略已被广泛用于治疗肥胖症、丙型肝炎、和癌症等适应症。 2.1、EGFR受体共价抑制剂对于靶向抑制，当前大多数可用的TCIs均是靶向酶活性位点或变构口袋内的残基。而表皮生长因子受体（EGFR）是共价抑制剂研究最多的靶点之一，一种膜上酪氨酸激酶受体，通过与表皮生长因子结合导致细胞分裂和酪氨酸自磷酸化。EGFR是癌症，如非小细胞肺癌治疗的关键靶点。图. 各种EGFR抑制剂的化学结构，其中蓝色突出部分为弹头 Gefitinib（吉非替尼）、Erlotinib（厄洛替尼）是一代可逆EGFR抑制剂。然而，一种称之为“看门人突变”的T790M，导致EGFR对ATP结合力增加，而许多可逆的EGFR抑制剂的结合力降低，导致了60%的患者有了新的病情。为了解决这种突变型耐药性问题，研究人员将丙烯酰胺Michael受体片段安装在可逆配体上，开发了二代抑制剂。这类抑制剂与EGFR半胱氨酸残基反应，使部分恢复了对T790M突变体的活性，表现出延长EGFR抑制的信号，表明他们可能比一代可逆抑制剂更有效。 2013年，FDA批准了新一代EGFR突变转移性非小细胞肺癌的一线治疗药物Afatinib（上图c，阿法替尼），其与突变EGFR结合的分子晶体结构如下图a。除此之外，还有二代共价抑制剂Netatinib、Dacomitinib分别于2017、2018年获批。用于治疗非小细胞肺癌和HER2+乳腺癌。三代EGFR共价抑制剂，如WZ4002、Osimertinib、Rociletinib，用嘧啶取代了原来的喹唑啉部分，以增加选择性，同时仍然保留了共价结合所需要的丙烯酰胺弹头。 2018年Osimertinib获得了FDA加速批准，作为转移性非细胞肺癌的一线治疗药物。目前仍有一些三代 EGFR抑制剂在开发中，如PF-06459988、Avitinib。 EGFR三代共价抑制剂的成功，证明了共价药物开发中，通过优化改善最初的可逆配体的效力，进而改变药效学的策略的可行性；二代药物的成功，也证明了通过针对可逆性配体的共价改造，可以提高药效，延长抑制时间。 2.2、BTK受体共价抑制剂 Bruton's酪氨酸激酶（BTK）是非受体蛋白酪氨酸激酶家族的一员，是B细胞系肿瘤的相关靶点；BTK突变会引起遗传性免疫缺陷疾病，如X-连锁无球蛋白血症（XLA)。 2013年，FDA批准Ibrutinib用于治疗巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病、和套细胞淋巴瘤，是一种BTK共价抑制剂。然而，该抑制剂与EGFR和其它Tec家族蛋白可以脱靶结合，因此，可能产生出血、腹泻、皮疹、和心房颤动等不良反应。因此，也开发出了二代BTK抑制剂，如Acalabrutinib、Zanubrutinib，用于解决副作用问题，并分别于2017、2019年获FDA批准上市。两个二代BTK共价抑制剂相比于一代，均具有更好的效力、口服吸收快、半衰期短、并减少于EGFR获其它Tec家族蛋白大的脱靶结合。尽管早期人们很担心共价药物可能具有脱靶毒性，事实上也的确如此，但BTK二代成功改善了共价药物的脱靶效应，这表明合理设计共价药物，通过提高亲电配体的亲和力，改造亲电弹头的反应性，可以获得可接受的安全性。 2.3、KRAS共价抑制剂 RAS癌基因属于小GTPases家族，是癌症研究领域中研究最多的基因。过度活跃的RAS信号会导致细胞分裂和生长，从而增加患癌症的风险。人类最常见的致癌基因是三种RAS基因：HRAS、KRAS、NRAS。据统计，约60%的肺癌、34%的直肠癌、60%的胰腺癌都有两种KRAS亚型突变。而KRAS12、13、61的三个残基是经常发生突变的位点。 ARS-853是最早报道的KRASG12C共价抑制剂，具有较强的细胞活性。2021年，FDA加速批准了首个靶向KRASG12C的共价药物Sotorasib，用于成人非小细胞肺癌患者。随后Adagrasib获得FDA批准，被指定为具有突破性疗法，是KRASG12C突变的非小细胞肺癌患者的潜在治疗选择。自此，KRAS“不可成药”被打破！然而，最典型的KRAS G12D（尤其是在胰腺癌中最常见）仍未得到解决，目前有几款共价药物处于临床研究阶段，最主要的原因是共价靶向天冬氨酸非常具有挑战性。 2.4、SARS-CoV-2 Mpro共价抑制剂对比COVID-19的全球快速传播主要是由SARS-CoV-2病毒引起的，开发疫苗和社会控制措施是科学界建议的控制感染的方法。然而，病毒家族突变的速度之快，迫切需要考虑疫苗的长期安全性和有效性。开发有效的抗SARS-CoV-2治疗方法，其中一种策略则是共价药物分子。SARS-CoV-2是一种单链RNA病毒，具有两种多蛋白（pp1a、pp1ab）多蛋白，以及结构蛋白和辅助蛋白。病毒复制依赖于Mpro（也称3CLpro），一种半胱氨酸蛋白酶，能够将pp1a切割成功能性病毒蛋白。 Nirmatrelvir是一种开发的高强度SARS-CoV-2可逆共价抑制剂，对所有人类冠状病毒都有很强的抑制作用。2021年，FDA紧急批准Paxlovid（利托那韦）上市，是由Nirmatrelvir和Ritonavir的组合，用于治疗成人和某些儿童患者的轻度中度SARS-CoV-2引起的COVID-19。 2.5、AChE共价抑制剂在大脑中的化学突触中，乙酰胆碱，一种神经递质，激活胆碱能受体，而阿尔兹海默症患者的体内，这些受体较少。对抗这种情况的一种方法是通过阻断控制内源性乙酰胆碱水平的乙酰胆碱酯酶（AChE），来提高乙酰胆碱水平。最近，Rivastigmine获得批准，这是一种新型乙酰胆碱酯酶抑制剂，通过氨基甲酸酯部分将抑制剂嵌入酶的活性位点，抑制AChE约10小时。另一种共价抑制剂三氟磷酸盐对乙酰胆碱的抑制作用更强，2,2-二氯乙烯基二甲基膦酸（DDVP）与乙酰胆碱酯酶的位点结合，使活性位点的丝氨酸磷酸化。 2.6、CatK共价抑制剂一类被称为组织蛋白酶的半胱氨酸蛋白酶负责调节不同的细胞信号通路和溶酶体蛋白水解。人类有11种组织蛋白酶；其中，CatK因其参与骨重塑和骨吸收而引起特别关注。 Balicatib是一种对CatK表现出良好选择性的药物，然而，其在二期临床阶段被停止了，这是因为另一种非溶酶体性共价抑制剂，Odonacatib进入了三期临床。Odonacatib已经显示出减少髋部或锥体骨析和增加骨密度的功效，然而，受试者中心血管事件（包括中风）的增加，三期临床也突然终止。 2.7、其它激酶共价抑制剂除了EGFR和BTK，共价抑制剂也可以用于特异性靶向在ATP结合位点附近具有非保守Cys残基的激酶。非受体酪氨酸激酶Janus激酶3（JAK3）就是其一，主要出现在白细胞，参与细胞因子信号传导。 Ritlecitinib是一款JAK3共价抑制剂，在二期临床，对类风湿性关节炎具有积极的效果。成纤维细胞生长因子受体（FGFR）激酶对于细胞分裂和增殖至关重要，被认为与肝细胞癌、肺癌、结肠癌和肾癌有关。Fisogatinib是一种FGFR4选择性共价抑制剂，正在二期临床试验。 03 共价药物的优势和缺陷 3.1、共价药物的优势共价抑制剂与目标蛋白的化学结合能力在很多方面都是有利的。与可逆性药物相比，共价药物在药理学上有许多积极的方面，如增强的效力、选择性和延长的作用时间等。 3.2、共价药物的缺陷早些年，蛋白质共价结合一直被认为是药物毒性的一种机制。尽管当前共价药物的进展，在安全性和有效性方面做了不少的改善，但在共价药物开发过程中，这仍是一个不可忽视的缺陷。共价药物脱靶会产生一系列潜在的不良反应，对此，一般选用低反应活性的共价弹头，提高非共价核心的亲和力和选择性（保持低剂量），减少获杜绝反应性代谢物生成，等，来降低共价药物的毒性风险。往期相关精彩回顾 JMC：西安交通大学发表一种靶向赖氨酸残基的共价抑制剂发现策略，原位氢键作用升级为共价键 2024-11-27 JMC：一种靶向组氨酸残基的底物模拟肽共价抑制剂 2024-11-26 一种丝氨酸靶向环肽共价分子探针发现：mRNA展示环肽共价库筛选 2024-11-29 JACS：上海药物所领衔发表“亲电优先”的共价化合物库筛选 2024-11-24 JACS：很实用，一种可用于大型化合物库Cys靶向亲电弹头探索的可塑性竞争性策略 2024-11-22 靶向共价抑制+靶向蛋白降解（TCI+TPD)：斯坦福大学利用SNAr化学发现亲电性降解剂 2024-10-03 扩展共价弹头探索——大数据研究靶向半胱氨酸可逆和不可逆共价激酶抑制剂 2024-04-26 可逆共价抑制剂（reversible inhibitor) 2024-04-17 它来自DEL——从DEL中发现的共价配体化合物 2024-04-12 再谈共价抑制剂 2024-01-29 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点人人学懂免疫学 | 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普 | 医药前沿笔记 PROTAC技术 | 抗体药物 | 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术 | 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览” ②至右上角“...” ③点击“设为星标

2024-12-27

·精准药物

靶向药物发展中的共价药物

DOI: 10.1016/j.rechem.2024.101615 共价药物具有丰富的历史，一度因为安全性的担忧而被边缘化，而靶向共价抑制剂（TCI）概念的出现又赋予了共价药物新生。近期，Results in Chemistry刊载了一篇文章，从靶蛋白的角度对当前共价抑制剂研究进行分类分析，包括EGFR、BTK、SARS-CoV-2、KRAS、AChE、CatK等。并讨论了共价药物的优势和存在的局限性 01 靶向共价抑制剂（TCI）小分子抑制剂通过可逆、或不可逆的方式，在特定情况下抑制功能失调的靶标。其中非共价相互作用主要包括盐桥、疏水相互作用、范德华力、静电相互作、氢键等。而这些非共价键只能在原子靠近时形成，并随着距离的增加相互作用强度降低。可逆性非共价药物依靠着与靶标不断地结合，再结合等发生相互作用；而不可逆共价药物特异性地精准靶向靶标，并永久性地结合发挥调控作用。不可逆共价抑制剂的概念尽管很理想，但现实中设计共价抑制剂却非常具有挑战性。需要发现可逆性抑制剂作为亲电元件，需要优化亲电弹头，需要鉴定靶标特异性地邻近配体功能性亲核性残基，等，都是在开发共价药物中必需地步骤。 1.1、靶向共价抑制剂（TCI）的概念靶向共价抑制是一种独特的治疗策略，靶向共价抑制剂（TCIs）被定义为具有可与靶标蛋白质残基非催化性成键的低反应性功能基团的配体（或抑制剂）。 TCIs通过两步机制，实现蛋白质靶标“沉默”，如下图。第一步：抑制剂（I）与靶标受体或酶（E）非共价结合，产生热力学平衡的非共价抑制复合物，使抑制剂亲电部分靠近靶标蛋白质上亲核性残基的位置。第二步：当共价分子接近并与特定残基精准对齐时，形成不可逆共价键，发生不可逆抑制。第二步是共价抑制剂区别于可逆抑制剂的关键。这种药物发现依赖于基于结构的药物设计原则。共价弹头的插入可显著提高药物分子的亲和力和特异性，但选择和设置共价弹头具有一定挑战性。 1.2、TCIs的共价弹头可共价靶向的靶标首选在合适的位置需要具有功能性亲核侧链，如半胱氨酸（Cys）、赖氨酸（Lys）、丝氨酸（Ser)、苏氨酸（Thr）、酪氨酸（Tyr)、组氨酸（His）、或天门冬氨酸（Asp）、精氨酸（Arg）等。其中被开发最多的则是半胱氨酸和丝氨酸。而为了完成蛋白质靶标的共价修饰，必须在抑制剂中加入与靶标活性位点氨基酸残基具有反应性的亲电弹头。而一般这种亲电弹头是弱亲电性官能团。共价弹头的反应性取决于几个关键因素：如，靶标氨基酸残基；启动初始非共价结合相互作用和靶标选择性的识别基序，即亲和性元件等；共价弹头的方向，影响与蛋白质残基的反应速度。共价弹头的选择、亲电基团的功能、大小、反应性对共价药物的设计都很重要，它们会影响残基的环境及其靶向特定氨基酸的能力。以下是一些已经用于获批共价药物中的比较流行的几类共价弹头。 1.2.1、α,β-不饱和酰胺 α,β-不饱和酰胺型Micheal受体是TCIs中应用最多的共价弹头，尤其是在癌症治疗中的激酶抑制剂。这是一种软亲电试剂，主要与Cys残基相互作用。而当烯烃上取代基不同时，丙烯酰胺表现出高度可调的硫醇反应性。一般在α位置引入氟原子，丙烯酰胺的反应性降低；而比较典型的是在β位氨基亚甲基取代，质子化的氨基亚甲基取代基能够增加不包含双键的亲电反应性；而通过α,β-不饱和醛或酯提高反应速率，也可能导致致突变性、皮肤致敏或肝中毒等风险增加。 1.2.2、酰胺、酯、脲、氨基甲酸酯类如传统共价药物阿司匹林、β-内酰胺抗生素等，通过将蛋白质靶标的氨基酸残基酰化阻断酶活性。其中使用多种具有酰化潜力的共价弹头，包括脲、氨基甲酸酯、酰胺和酯，靶向蛋白质Lys残基、Ser残基等。。 1.2.3、酮、醛、腈类醛、酮主要作用于丝氨酸、半胱氨酸残基，形成（羟基/硫硫醇）半缩醛或半缩酮的络合物，作为丝氨酸/半胱氨酸蛋白酶的可逆性共价抑制剂弹头。 1.2.4、硫化合物硫（VI）氟交换（SuFEx）是一组新型“点击化学”反应，氟硫酸芳基酯可以靶向蛋白质表面，与Ser、Thr、Tyr发生反应，（而Lys相对的亲核性较差）进而可能阻碍蛋白质蛋白质相互作用。氟硫酸芳基酯比芳基磺酰氟反应性更弱，只在蛋白质靶标的结合口袋中表现出反应活性。 1.2.5、硼酸类另一类可逆共价弹头则是硼酸和硼酸酯，它们主要与丝氨酸、苏氨酸的羟基残基可逆性形成一种四面体中间体。 1.3、共价药物的发展历史阿司匹林是第一款进入药物市场的共价药物，是20世纪初针对其作用机制研究偶然发现的。阿司匹林是一种非甾体抗炎药，通过使活性位点附近的丝氨酸529残基乙酰化而共价改变环加氧酶1，从而干扰其底物花生四烯酸产生前列腺素。青霉素是一类β-内酰胺类抗生素，它与参与细胞壁合成的青霉素结合蛋白相互作用，是活性部位Ser残基酰化，进而使细胞膜破裂。随后更多的共价药物被批准上市，它们绝大多数的共同特定是，通过机制研究发现其共价作用的模式，而非从头设计而来。其中，部分药物对靶标的共价修饰需要代谢后激活而表现出来，如阿司匹林、青霉素、奥美拉唑、氯吡格雷，如下图。据2022年的数据显示，FDA已批准55款共价药物。TCI治疗策略已被广泛用于治疗肥胖症、丙型肝炎、和癌症等适应症。市场上约28%的共价抑制剂用于癌症相关靶点、23%用于中枢神经系统、21%用于抗感染（主要来自β-内酰胺类抗生素）、约11%用于胃肠道疾病。 02 靶向共价药物的复兴据2022年的数据显示，FDA已批准55款共价药物。TCI治疗策略已被广泛用于治疗肥胖症、丙型肝炎、和癌症等适应症。 2.1、EGFR受体共价抑制剂对于靶向抑制，当前大多数可用的TCIs均是靶向酶活性位点或变构口袋内的残基。而表皮生长因子受体（EGFR）是共价抑制剂研究最多的靶点之一，一种膜上酪氨酸激酶受体，通过与表皮生长因子结合导致细胞分裂和酪氨酸自磷酸化。EGFR是癌症，如非小细胞肺癌治疗的关键靶点。图. 各种EGFR抑制剂的化学结构，其中蓝色突出部分为弹头 Gefitinib（吉非替尼）、Erlotinib（厄洛替尼）是一代可逆EGFR抑制剂。然而，一种称之为“看门人突变”的T790M，导致EGFR对ATP结合力增加，而许多可逆的EGFR抑制剂的结合力降低，导致了60%的患者有了新的病情。为了解决这种突变型耐药性问题，研究人员将丙烯酰胺Michael受体片段安装在可逆配体上，开发了二代抑制剂。这类抑制剂与EGFR半胱氨酸残基反应，使部分恢复了对T790M突变体的活性，表现出延长EGFR抑制的信号，表明他们可能比一代可逆抑制剂更有效。 2013年，FDA批准了新一代EGFR突变转移性非小细胞肺癌的一线治疗药物Afatinib（上图c，阿法替尼），其与突变EGFR结合的分子晶体结构如下图a。除此之外，还有二代共价抑制剂Netatinib、Dacomitinib分别于2017、2018年获批。用于治疗非小细胞肺癌和HER2+乳腺癌。三代EGFR共价抑制剂，如WZ4002、Osimertinib、Rociletinib，用嘧啶取代了原来的喹唑啉部分，以增加选择性，同时仍然保留了共价结合所需要的丙烯酰胺弹头。 2018年Osimertinib获得了FDA加速批准，作为转移性非细胞肺癌的一线治疗药物。目前仍有一些三代 EGFR抑制剂在开发中，如PF-06459988、Avitinib。 EGFR三代共价抑制剂的成功，证明了共价药物开发中，通过优化改善最初的可逆配体的效力，进而改变药效学的策略的可行性；二代药物的成功，也证明了通过针对可逆性配体的共价改造，可以提高药效，延长抑制时间。 2.2、BTK受体共价抑制剂 Bruton's酪氨酸激酶（BTK）是非受体蛋白酪氨酸激酶家族的一员，是B细胞系肿瘤的相关靶点；BTK突变会引起遗传性免疫缺陷疾病，如X-连锁无球蛋白血症（XLA)。 2013年，FDA批准Ibrutinib用于治疗巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病、和套细胞淋巴瘤，是一种BTK共价抑制剂。然而，该抑制剂与EGFR和其它Tec家族蛋白可以脱靶结合，因此，可能产生出血、腹泻、皮疹、和心房颤动等不良反应。因此，也开发出了二代BTK抑制剂，如Acalabrutinib、Zanubrutinib，用于解决副作用问题，并分别于2017、2019年获FDA批准上市。两个二代BTK共价抑制剂相比于一代，均具有更好的效力、口服吸收快、半衰期短、并减少于EGFR获其它Tec家族蛋白大的脱靶结合。尽管早期人们很担心共价药物可能具有脱靶毒性，事实上也的确如此，但BTK二代成功改善了共价药物的脱靶效应，这表明合理设计共价药物，通过提高亲电配体的亲和力，改造亲电弹头的反应性，可以获得可接受的安全性。 2.3、KRAS共价抑制剂 RAS癌基因属于小GTPases家族，是癌症研究领域中研究最多的基因。过度活跃的RAS信号会导致细胞分裂和生长，从而增加患癌症的风险。人类最常见的致癌基因是三种RAS基因：HRAS、KRAS、NRAS。据统计，约60%的肺癌、34%的直肠癌、60%的胰腺癌都有两种KRAS亚型突变。而KRAS12、13、61的三个残基是经常发生突变的位点。 ARS-853是最早报道的KRASG12C共价抑制剂，具有较强的细胞活性。2021年，FDA加速批准了首个靶向KRASG12C的共价药物Sotorasib，用于成人非小细胞肺癌患者。随后Adagrasib获得FDA批准，被指定为具有突破性疗法，是KRASG12C突变的非小细胞肺癌患者的潜在治疗选择。自此，KRAS“不可成药”被打破！然而，最典型的KRAS G12D（尤其是在胰腺癌中最常见）仍未得到解决，目前有几款共价药物处于临床研究阶段，最主要的原因是共价靶向天冬氨酸非常具有挑战性。 2.4、SARS-CoV-2 Mpro共价抑制剂对比COVID-19的全球快速传播主要是由SARS-CoV-2病毒引起的，开发疫苗和社会控制措施是科学界建议的控制感染的方法。然而，病毒家族突变的速度之快，迫切需要考虑疫苗的长期安全性和有效性。开发有效的抗SARS-CoV-2治疗方法，其中一种策略则是共价药物分子。SARS-CoV-2是一种单链RNA病毒，具有两种多蛋白（pp1a、pp1ab）多蛋白，以及结构蛋白和辅助蛋白。病毒复制依赖于Mpro（也称3CLpro），一种半胱氨酸蛋白酶，能够将pp1a切割成功能性病毒蛋白。 Nirmatrelvir是一种开发的高强度SARS-CoV-2可逆共价抑制剂，对所有人类冠状病毒都有很强的抑制作用。2021年，FDA紧急批准Paxlovid（利托那韦）上市，是由Nirmatrelvir和Ritonavir的组合，用于治疗成人和某些儿童患者的轻度中度SARS-CoV-2引起的COVID-19。 2.5、AChE共价抑制剂在大脑中的化学突触中，乙酰胆碱，一种神经递质，激活胆碱能受体，而阿尔兹海默症患者的体内，这些受体较少。对抗这种情况的一种方法是通过阻断控制内源性乙酰胆碱水平的乙酰胆碱酯酶（AChE），来提高乙酰胆碱水平。最近，Rivastigmine获得批准，这是一种新型乙酰胆碱酯酶抑制剂，通过氨基甲酸酯部分将抑制剂嵌入酶的活性位点，抑制AChE约10小时。另一种共价抑制剂三氟磷酸盐对乙酰胆碱的抑制作用更强，2,2-二氯乙烯基二甲基膦酸（DDVP）与乙酰胆碱酯酶的位点结合，使活性位点的丝氨酸磷酸化。 2.6、CatK共价抑制剂一类被称为组织蛋白酶的半胱氨酸蛋白酶负责调节不同的细胞信号通路和溶酶体蛋白水解。人类有11种组织蛋白酶；其中，CatK因其参与骨重塑和骨吸收而引起特别关注。 Balicatib是一种对CatK表现出良好选择性的药物，然而，其在二期临床阶段被停止了，这是因为另一种非溶酶体性共价抑制剂，Odonacatib进入了三期临床。Odonacatib已经显示出减少髋部或锥体骨析和增加骨密度的功效，然而，受试者中心血管事件（包括中风）的增加，三期临床也突然终止。 2.7、其它激酶共价抑制剂除了EGFR和BTK，共价抑制剂也可以用于特异性靶向在ATP结合位点附近具有非保守Cys残基的激酶。非受体酪氨酸激酶Janus激酶3（JAK3）就是其一，主要出现在白细胞，参与细胞因子信号传导。 Ritlecitinib是一款JAK3共价抑制剂，在二期临床，对类风湿性关节炎具有积极的效果。成纤维细胞生长因子受体（FGFR）激酶对于细胞分裂和增殖至关重要，被认为与肝细胞癌、肺癌、结肠癌和肾癌有关。Fisogatinib是一种FGFR4选择性共价抑制剂，正在二期临床试验。 03 共价药物的优势和缺陷 3.1、共价药物的优势共价抑制剂与目标蛋白的化学结合能力在很多方面都是有利的。与可逆性药物相比，共价药物在药理学上有许多积极的方面，如增强的效力、选择性和延长的作用时间等。 3.2、共价药物的缺陷早些年，蛋白质共价结合一直被认为是药物毒性的一种机制。尽管当前共价药物的进展，在安全性和有效性方面做了不少的改善，但在共价药物开发过程中，这仍是一个不可忽视的缺陷。共价药物脱靶会产生一系列潜在的不良反应，对此，一般选用低反应活性的共价弹头，提高非共价核心的亲和力和选择性（保持低剂量），减少获杜绝反应性代谢物生成，等，来降低共价药物的毒性风险。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

2024-08-20

·艾美达医药咨询

专注癌症靶向疗法，今日它成功登陆港交所

今年以来，在政策鼓励之下，一些企业又瞄准了港股IPO。1月，同源康医药首次向港交所递交上市申请材料，开启港股上市之路，7月再次递表，今日正式在港交所挂牌。图源：招股书当前资本寒冬依旧凛冽，创新药融资难，港股打新市场情绪不高，这种境况下，同源康医药能够顺利登陆资本市场，确实难能可贵，但上市也只是另一个故事的开始，后期同源康医药能走多远呢？专注靶向疗法，7年11款候选物同源康医药成立于2017年，主攻肺癌、乳腺癌等靶向疗法，在7年内迅速扩展研发管线，目前已建立了由11款候选药物组成的强大产品组合，其中包括六款处于临床阶段的产品和四款处于临床前或早期临床开发阶段的产品。同源康医药在研管线，来源：招股书其中最重要的核心产品是TY-9591。 TY-9591是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（「TKI」），能够不可逆地结合某些EGFR突变体（包括21外显子L858R突变、19外显子缺失、L858R/T790M突变和19外显子缺失╱T790M突变），从而抑制下游信号级联反应（如Ras/Raf/MEK/ERK或磷酸肌醇3－激酶（「PI3K」）/蛋白激酶B（「AKT」）通路），最终抑制癌细胞的增殖和转移。 TY-9591是通过对阿斯利康的奥西替尼进行改良而开发出来的，目的是提高其安全性，允许更大的给药剂量，从而有可能提高疗效。目前同源康医药正在中国进行TY-9591单药治疗的关键II期临床试验，将其用于表皮生长因子受体（「EGFR」）突变非小细胞肺癌（「NSCLC」）脑转移的一线治疗，预计2025年第一季度提交新药上市申请（NDA），并计划于2025年第四季度在中国获批上市。另外，TY-9591正在中国进行单药治疗的注册性III期临床试验，用于EGFR L858R突变的局部晚期（IIIb或IV期）或转移性NSCLC的一线治疗，预计2026年下半年提交NDA。除了TY-9591，同源康医药手里还有两张王牌，即TY-302与TY-2136b。 TY-302，一款针对乳腺癌及前列腺癌等晚期实体瘤的强效CDK4/6抑制剂，以其选择性和高效性著称；TY-2136b，则是同源康医药自主研发的ROS1/NTRK抑制剂，虽已将大中华区的开发权授予丽珠医药，但同源康医药依然保留着在全球其他地区开发该药物的权力。此外，同源康医药还深耕于CDK（细胞周期蛋白依赖性激酶）家族药物的研发，多款候选药物如TY-2699a、TY-0540等；另外在肺癌治疗领域的布局也尤为深入，多款候选药物如TY-1091、TY-4028等，正瞄准肺癌的不同亚型，力求实现精准治疗。 6轮融资缓解资金压力由于目前并无产品实现商业化，暂时没办法依靠产品实现收益，同源康确实也承担着一定的资金流动性的压力，自成立以来，同源康生物的经营现金流净额始终为负。招股书显示，没有成熟产品支撑的同源康医药，2022年、2023年及2024年一季度，总全面亏损分别为3.1亿元、3.8亿元及1.1亿元，也就是说，近几年合计亏损8亿元。同源康医药近期财务数据，来源：招股书究其亏损原因，为高昂的研发开支，招股书显示，同源康医药于2022年、2023年及截至2024年3月31日止三个月的研发成本分别约为2.30亿元、2.49亿元及6469.9万元。其中2022年及2023年核心产品的研发成本分别为8430.0万、1.01亿，占各期总经营开支（即研发成本及行政开支）的32.0％、45.2％。同源康医药的运营资金主要来源于股权融资，截至目前，同源康已完成6轮融资，同源康医药在上市前经历了6轮融资，融资总金额超过了9.78亿元；2023年12月完成D轮融资，投资方包括浙商创投、厚纪资本、长兴金控、中金等机构，估值在5年间翻超20倍，投后估值由2018年的1.3亿元增长至2023年的30.84亿元。同源康历年融资情况，图源：招股书在没有实现盈利之前，融资是同源康医药持续运营的保障，虽然有较高的净负债，但基于同源康核心产品赛道具有良好的发展前景，同源康医药成立以来的融资金额还是比较理想的。 EGFR-TKI撑起想象空间，同源康能跑赢吗？ EGFR-TKI由于对EGFR突变具有抗肿瘤作用，是肺癌靶向药中的热门赛道，极度内卷。目前已研发至第三代，其中第三代EGFR-TKI的开发主要是针对第一代和第二代EGFR-TKI使用后出线的EGFR T790M耐药突变，也是当前整个EGFR-TKI领域最热门细分赛道。全球已获批EGFR-TKI药物，图源：公开数据整理据弗若斯特沙利文数据，中国EGFR-TKI的市场规模从2017年的31亿元增至2023年的145亿元，年复合增长率为29.3%，后续预计将以8.5%的速度增至2027年的201亿元。目前，第三代EGFR-TKI的市场快速扩张，第一代和第二代需求转弱，中康开思CHIS数据库显示，第三代EGFR-TKI产品的市场份额从2021年67%提升至82%。截至2024年7月末，除兰泽替尼，中国共有6种（奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、瑞齐替尼、瑞厄替尼）第三代EGFR-TKI药品获批用于EGFR 19外显子缺失、21外显子L858R及20外显子T790M的NSCLC，这六种药品中，奥西替尼是市占率最高的产品。奥西替尼是全球首个上市的第三代EGFR-TKI，2015年11月在美国获批以来，已在NSCLC领域获批多项适应症，并于2017年在中国获批上市，目前已在中国境内获批4项适应症，上市以来，奥西替尼销售额不断刷新，2023年全球销售额达到57.99亿美元，2024H1销售额32.03亿美元，同比增长13%。在国内2023年销售额大约在70亿元，稳坐全球及国内销售的头把交椅。在同源康医药的管线中，TY-9591作为第三代EGFR-TKI，承载了同源康医药的梦想，也撑起了投资界眼里同源康医药的成长空间。 TY-9591是全球唯一正在进行头对头注册性临床试验以直接比较其与奥西替尼疗效的EGFR-TKI，既能保留奥希替尼的优势，还屏蔽了其代谢点位，比奥西替尼具备更长的治疗窗口和更高的剂量潜力，是潜在同类最佳的第三代EGFR抑制剂。虽然TY-9591具备BIC潜力，且第三代EGFR-TKI市场潜力巨大，但各大国内外企业早已争相入局，目前的第三代EGFR-TKI赛道硝烟弥漫，竞争已白热化，除了已经上市的6款产品，国内还有奥赛康的limertinib、强生的兰泽替尼两款产品已经提交上市申请。除此之外，和TY-9591一样处于临床试验Ⅲ期的还有正大丰海的FHND-9041和艾森医药的艾维替尼，另外还有贝达药业、正大天晴、齐鲁制药都已布局第四代EGFR-TKI。可以说，TY-9591由于入局比较晚，眼下是前有狼，后有虎，面临的竞争环境并不轻松。结语整体来看，作为第三代EGFR-TKI同类最佳竞品的持有者，同源康医药的管线潜力和价值值得肯定，此次成功登陆港交所，也已迈出值得庆祝的第一步，但在百花争奇斗艳的EGFR-TKI赛道，能否跑赢市场，能否稳坐资本市场，需要时间来论证，拭目以待。参考资料： 1、同源康医药招股书 2、各渠道公开资料本文转载自贝壳社免责声明本文系转载，仅做分享之用，不代表平台观点。图片、文章、字体等版权均属于原作者所有，如有侵权请告知，我们会及时处理。 ------------------------------ 「长按」二维码添加小达「进群」与更多行业伙伴共探市场前沿资讯艾美达医药咨询艾美达（北京）医药信息咨询有限公司，成立于2014年4月，是一家专业的医药行业咨询服务提供商。公司致力于将产业政策研究与真实世界的数据挖掘深度结合，洞悉行业政策对市场的影响，通过专业的研究提供前瞻性的市场分析，为企业产品上市后的市场准入提供整体解决方案。

IPO临床3期申请上市

100 项与马来酸艾维替尼相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
非小细胞肺癌	申请上市	中国	浙江艾森药业有限公司	2018-06-25
非小细胞肺癌	申请上市	中国	杭州艾森医药研究有限公司	2018-06-25
新型冠状病毒感染	临床3期	美国	Sorrento Therapeutics, Inc.	2021-01-06
晚期非小细胞肺癌	临床3期	中国	杭州艾森医药研究有限公司	2019-03-01
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床2期	美国	Sorrento Therapeutics, Inc.	2025-09-01
转移性前列腺癌	临床2期	美国	Sorrento Therapeutics, Inc.	2025-09-01
EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	临床2期	中国	安捷伦生物（杭州）有限公司	2015-01-01
淋巴瘤	临床1期	中国	ACEA Therapeutics, Inc.初创企业	2022-01-30
难治性慢性淋巴细胞白血病	临床1期	中国	杭州艾森医药研究有限公司	2017-03-17
慢性淋巴细胞白血病	临床1期	中国	安捷伦生物（杭州）有限公司	2017-03-09

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04440007 (SOC, CTgov)	临床2期	新型冠状病毒感染	96	Standard of Care+Abivertinib	觸繭醖構膚網選廠窪衊(選餘醖鏇選顧齋壓顧觸) = 鏇窪蓋襯簾範醖膚鏇網製繭鑰鑰網餘網製製蓋 (鑰壓膚構艱鏇窪鹽膚糧, 壓製顧膚築夢衊夢糧築 ~ 襯齋遞淵憲鬱襯憲構網) 更多	-	2023-01-18
NCT02330367 (Biospace) 人工标引	临床2期	非小细胞肺癌	209	Avitinib	願繭遞糧襯獵鹽遞製獵(襯蓋構膚製製鏇鬱鑰網) = 膚顧艱襯壓鏇齋積憲鹽壓壓襯遞簾鹹蓋夢夢鑰 (齋築構壓鑰鹹遞網膚製 ) 更多	积极	2022-08-23
NCT02330367 (Pubmed) 人工标引	临床1/2期	EGFR突变的非小细胞肺癌 EGFR T790M Mutation	368	Abivertinib (phase I)	糧膚選艱鹹選顧鏇觸獵(夢糧選鹽餘構築網憲繭) = 鹽遞顧遞鹽襯選選鏇構壓鬱鹹顧範憲糧糧積觸 (觸顧鏇齋餘鏇艱製積積 )	积极	2021-11-05
NCT02330367 (Pubmed) 人工标引	临床1/2期	EGFR突变的非小细胞肺癌 EGFR T790M Mutation	368	Abivertinib (phase II)	廠夢製製製簾蓋製願鏇(壓鬱範網夢齋窪願網簾) = 鏇窪鏇膚襯願鹽廠顧蓋觸淵糧壓鏇醖願淵鹽觸 (觸膚範鏇蓋遞鏇遞醖觸, 45.2 ~ 59.1) 更多	积极	2021-11-05
NCT03856697 (GlobeNewswire) 人工标引	临床3期	非小细胞肺癌	227	Abivertinib	積網淵淵壓網選憲顧鹽(艱築簾淵網觸壓網膚顧) = 窪齋觸顧膚襯襯襯網觸鏇觸壓製夢餘壓繭繭繭 (艱遞願憲艱願齋蓋糧顧 ) 更多	积极	2020-05-21
NCT02330367 (ASCO2019)	临床2期	EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	227	Abivertinib 300 mg BID	鹽繭糧製選構糧餘艱壓(構艱鹹鹽鏇鏇齋積製製) = 膚襯鬱襯鹽襯餘廠積範製構糧積廠鹹夢構襯鬱 (餘壓艱鑰憲壓選夢憲築 ) 更多	积极	2019-05-26
NCT02330367 (WCLC2018)	临床1/2期	EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌 \| 转移性非小细胞肺癌	368	AC0010	壓顧醖範鑰願餘積願鑰(願顧蓋鏇餘遞願顧鹹淵) = 鏇鹽憲鹹醖遞廠選選獵獵餘網窪壓選鹽壓夢網 (遞膚築鹹願簾廠襯繭糧 ) 更多	-	2018-09-25
NCT02330367 (Pubmed \| Lung Cancer)	临床1/2期	EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	16	Avitinib (150-300 mg)	鏇範壓蓋顧壓構網鏇齋(獵鹹選積廠蓋醖艱夢餘) = diarrhea (4/16, 25.0%) 製繭願簾選築製築鹽鹽 (選憲觸遞夢範艱網鬱壓 ) 更多	积极	2018-08-01
NCT02274337 (Pubmed \| J Thorac Oncol) 人工标引	临床1期	非小细胞肺癌	52	AC0010	膚構壓蓋鹹膚鏇鹽醖憲(顧簾蓋鏇壓顧觸簾憲廠) = 300 mg twice daily 願遞襯淵衊鏇獵顧衊繭 (窪衊憲觸鏇壓願築鏇鬱 ) 更多	积极	2018-07-01
NCT02330367 (ASCO2017)	临床1期	EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	16	Avitinib	鑰顧鏇觸蓋糧簾網齋製(選醖獵窪衊餘繭壓願襯) = 願糧窪壓淵製構顧廠襯獵餘糧選獵顧衊網選積 (蓋鏇廠簾衊繭鬱衊醖獵 ) 更多	积极	2017-05-30