This is a Phase I/Ib study in which the safety of the combination therapy of RMC-4630 and LY3214996 in the treatment of KRAS mutant cancers will be studied.

开始日期2022-03-31

申办/合作机构

Netherlands Cancer Insitute

[+1]

NL-OMON52379

/ CompletedN/AIIT

Phase I/Ib study with the combination of RMC-4630 and LY3214996 in metastatic KRAS mutant CRC, PDAC and NSCLC - The SHERPA-trial - Phase I/Ib study with the combination of RMC-4630 and LY3214996

开始日期2022-03-31

申办/合作机构-

NCT04616183

/ Active, not recruiting临床1/2期IIT

Open-Label Phase 1b/2 Study of Cetuximab Administered in Combination With LY3214996 (ERK 1/2 Inhibitor) or Cetuximab in Combination With LY3214996 and Abemaciclib in Patients With Metastatic, Anti-EGFR-Refractory Colorectal Cancer

This phase Ib/II trial investigates the side effects and best dose of LY3214996 when given together with cetuximab alone or in combination with abemaciclib and to see how well they work in treating patients with colorectal cancer that cannot be removed by surgery (unresectable) and/or has spread to other places in the body (metastatic). Cetuximab is a monoclonal antibody that may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. LY3214996 and abemaciclib may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth. Giving LY3214996 and cetuximab alone or in combination with abemaciclib may help treat patients with colorectal cancer.

开始日期2020-12-02

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

[+1]

100 项与 Temuterkib 相关的临床结果

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2024-09-01·Cancer Research Communications

A Drug Discovery Pipeline for MAPK/ERK Pathway Inhibitors in Caenorhabditis elegans

Article

作者: Eriksson, Anna U. ; Billing, Ola ; Gorgoń, Szymon ; Hemmingsson, Oskar

AbstractOncogenic signaling through the MAPK/ERK pathway drives tumor progression in many cancers. Although targeted MAPK/ERK pathway inhibitors improve survival in selected patients, most tumors are resistant. New drugs could be identified in small-animal models that, unlike in vitro models, can address oral uptake, compound bioavailability, and toxicity. This requires pharmacologic conformity between human and model MAPK/ERK pathways and available phenotypic assays. In this study, we test if the conserved MAPK/ERK pathway in Caenorhabditis elegans could serve as a model for pharmacological inhibition and develop in vivo pipelines for high-throughput compound screens. Using fluorescence-based image analysis of vulva development as a readout for MAPK/ERK activity, we obtained excellent assay Z-scores for the MEK inhibitors trametinib (Z = 0.95), mirdametinib (Z = 0.93), and AZD8330 (Z = 0.87), as well as the ERK inhibitor temuterkib (Z = 0.86). The throughput was 800 wells per hour, with an average seed density of 25.5 animals per well. Readouts included drug efficacy, toxicity, and pathway specificity, which was tested against pathway activating upstream (lin-15)- and downstream (lin-1) mutants. To validate the model in a high-throughput setting, we screened a blinded library of 433 anticancer compounds and identified four MEK inhibitors among seven positive hits. Our results highlight a high degree of pharmacological conformity between C. elegans and human MAPK/ERK pathways, and the presented high-throughput pipeline may discover and characterize novel inhibitors in vivo.Significance:Many tumors depend on MAPK/ERK signaling to sustain growth, avoid cell death, and metastasize. We show that specific and clinically relevant MAPK/ERK signaling inhibitors can be discovered in vivo with a high-throughput screening pipeline in small animals.

2024-05-03·Neuro-Oncology

The ERK inhibitor LY3214996 augments anti-PD-1 immunotherapy in preclinical mouse models of BRAFV600E melanoma brain metastasis

Article

作者: Wakimoto, Hiroaki ; Batchelor, Emily ; Nieblas-Bedolla, Edwin ; Sullivan, Emily ; Nayyar, Naema ; Brastianos, Priscilla K ; Markson, Samuel C ; Yamazawa, Erika ; Summers, Elizabeth J ; Marion, Braxton ; Zhang, Britney S ; Torrini, Consuelo ; de Sauvage, Magali A

AbstractBackgroundImmune checkpoint inhibitors (ICI) have revolutionized cancer treatment; however, only a subset of patients with brain metastasis (BM) respond to ICI. Activating mutations in the mitogen-activated protein kinase signaling pathway are frequent in BM. The objective of this study was to evaluate whether therapeutic inhibition of extracellular signal-regulated kinase (ERK) can improve the efficacy of ICI for BM.MethodsWe used immunotypical mouse models of BM bearing dual extracranial/intracranial tumors to evaluate the efficacy of single-agent and dual-agent treatment with selective ERK inhibitor LY3214996 (LY321) and anti-programmed death receptor 1 (PD-1) antibody. We verified target inhibition and drug delivery, then investigated treatment effects on T-cell response and tumor-immune microenvironment using high-parameter flow cytometry, multiplex immunoassays, and T-cell receptor profiling.ResultsWe found that dual treatment with LY321 and anti-PD-1 significantly improved overall survival in 2 BRAFV600E-mutant murine melanoma models but not in KRAS-mutant murine lung adenocarcinoma. We demonstrate that although LY321 has limited blood–brain barrier (BBB) permeability, combined LY321 and anti-PD-1 therapy increases tumor-infiltrating CD8+ effector T cells, broadens the T-cell receptor repertoire in the extracranial tumor, enriches T-cell clones shared by the periphery and brain, and reduces immunosuppressive cytokines and cell populations in tumors.ConclusionsDespite the limited BBB permeability of LY321, combined LY321 and anti-PD-1 treatment can improve intracranial disease control by amplifying extracranial immune responses, highlighting the role of extracranial tumors in driving intracranial response to treatment. Combined ERK and PD-1 inhibition is a promising therapeutic approach, worthy of further investigation for patients with melanoma BM.

2023-09-01·Clinical Cancer Research

Combined CDK4/6 and ERK1/2 Inhibition Enhances Antitumor Activity in NF1-Associated Plexiform Neurofibroma

Article

作者: Flint, Alyssa C ; Johnson, Gary L ; Koenig, Jenna ; Donoho, Gregory P ; Shen, Weihua ; Lu, Qingbo ; Mitchell, Dana K ; Rhodes, Steven D ; Rodriguez, Brooke ; Mang, Henry ; Angus, Steven P ; Zhang, Chi ; Smith, Abbi E ; Liu, Jiangang ; Willard, Melinda D ; Sandusky, George E ; Li, Xiaohong ; Bhagwat, Shripad V ; Bessler, Waylan ; Jiang, Li ; Clapp, D Wade ; Dang, Pengtao ; Masters, Andi R ; Aggarwal, Amit

AbstractPurpose:Plexiform neurofibromas (PNF) are peripheral nerve sheath tumors that cause significant morbidity in persons with neurofibromatosis type 1 (NF1), yet treatment options remain limited. To identify novel therapeutic targets for PNF, we applied an integrated multi-omic approach to quantitatively profile kinome enrichment in a mouse model that has predicted therapeutic responses in clinical trials for NF1-associated PNF with high fidelity.Experimental Design:Utilizing RNA sequencing combined with chemical proteomic profiling of the functionally enriched kinome using multiplexed inhibitor beads coupled with mass spectrometry, we identified molecular signatures predictive of response to CDK4/6 and RAS/MAPK pathway inhibition in PNF. Informed by these results, we evaluated the efficacy of the CDK4/6 inhibitor, abemaciclib, and the ERK1/2 inhibitor, LY3214996, alone and in combination in reducing PNF tumor burden in Nf1flox/flox;PostnCre mice.Results:Converging signatures of CDK4/6 and RAS/MAPK pathway activation were identified within the transcriptome and kinome that were conserved in both murine and human PNF. We observed robust additivity of the CDK4/6 inhibitor, abemaciclib, in combination with the ERK1/2 inhibitor, LY3214996, in murine and human NF1(Nf1) mutant Schwann cells. Consistent with these findings, the combination of abemaciclib (CDK4/6i) and LY3214996 (ERK1/2i) synergized to suppress molecular signatures of MAPK activation and exhibited enhanced antitumor activity in Nf1flox/flox;PostnCre mice in vivo.Conclusions:These findings provide rationale for the clinical translation of CDK4/6 inhibitors alone and in combination with therapies targeting the RAS/MAPK pathway for the treatment of PNF and other peripheral nerve sheath tumors in persons with NF1.

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2024-10-11

·医药魔方

SHP2成药之旅：破局、热潮、遇冷与希望

1992年，Masaaki Adachi等科学家首次发现了SHP2，这是一种新型的与Src同源结构域序列相似的蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTP）。蛋白磷酸酶可以使蛋白质去磷酸化，与蛋白激酶的磷酸化作用刚好相反，二者共同调节生物体内各种蛋白质的磷酸化水平，在信号传递中发挥着重要的作用。SHP2是首个被报道的具有致癌作用的非受体PTP，Ras-Raf-MEK-ERK通路是受其调控的主要下游途径，另外还有研究表明，SHP2 是PD-1等免疫检查点的下游效应因子，参与了肿瘤免疫逃逸。因此，SHP2成为了肿瘤治疗的潜在靶点。 SHP在肿瘤中的作用机制然而，SHP2抑制剂的开发却不是一件容易的事情，高度同源的同家族成员（如SHP1和PTP1B）会使其缺乏选择性，而且SHP2结构中的PTP结构域往往带有正电荷，更倾向于结合带负电的分子，而带负电荷的小分子抑制剂本身在代谢和生物利用度方面处于弱势。这也一度使得SHP2成为“不可成药”靶点。 SHP2的抑制和活性构象及3个结构域示意图破局：诺华开启SHP2研发新篇章 2016年，诺华在Nature上报道了一款SHP2变构抑制剂SHP099，它能结合到SHP2蛋白的3个结构域之间，使SHP2稳定在抑制状态，从而抑制SHP2的活性。这一变构抑制剂的突破性发现开启了SHP2药物研发的新篇章。诺华SHP2变构抑制剂SHP099 在SHP099结构基础上，诺华不断优化，得到了4个SHP2变构抑制剂的临床前候选化合物（SHP244、SHP389、SHP394和TNO155）。之后不到一年的时间内，诺华就将最优的候选化合物TNO155推进至临床研究阶段。2017年4月，TNO155成为了全球首个开展人体临床试验的SHP2抑制剂。诺华在SHP2靶点上的突破激发了行业对这一赛道的广泛关注，中国企业加科思以及制药巨头赛诺菲也看中了SHP2的潜力，开始积极进行布局。 2018年1月，加科思的一代SHP2变构抑制剂JAB-3068首次提交IND，同年启动多项I期临床项目。一年之后，加科思又推出了二代SHP2变构抑制剂JAB-3312。2019年7月，JAB-3312首次提交IND，加科思在攻克SHP2成药之路上迈出了新的一步。这两款SHP2抑制剂也一度引起了艾伯维的关注。2020年6月，艾伯维以4500万美元首付款，8.1亿美元里程碑付款和一定比例销售分成将JAB-3068和JAB-3312的海外权益收入囊中（目前已退回）。 2018年7月，赛诺菲以5000万美元预付款+超5亿美元开发和注册里程碑付款与Revolution Medicines达成合作，获得了还处于临床前研究阶段的SHP2变构抑制剂RMC-4630（vociprotafib）。1个月后，RMC-4630首个I期临床研究（NCT03634982）启动，随后赛诺菲/Revolution陆续开展了RMC-4630联用上下游KRAS G12C抑制剂（sotorasib/adagrasib）、ERK抑制剂（LY3214996）或MEK抑制剂（cobimetinib）及PD-1抑制剂（K药）在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）、胰腺导管腺癌（PDAC）等实体瘤中的临床研究。 SHP2研发热潮：巨头收购，中国企业密集入场 2020-2021年间，针对SHP2的新药研发进入爆发时期，11款SHP2抑制剂相继进入临床开发阶段，其中7款来自中国公司。同时，艾伯维、罗氏等公司纷纷收购SHP2抑制剂，引发重磅交易，而此前进行的SHP2抑制剂的初步临床研究也披露出积极数据，这无疑让人们对这一靶点更有信心。 AACR 2020大会上，赛诺菲的RMC-4630+ cobimetinib（MEK抑制剂）组合已在KRAS突变CRC患者中观察到初步的抗肿瘤活性；AACR 2021大会上，RMC-4630单药在KRAS G12C突变的NSCLC患者中的疾病控制率（DCR）达75%（12/16）。 ASCO 2021大会上，诺华TNO155单药治疗晚期实体瘤患者的首个I期临床研究结果公布，TNO155表现出良好的药代动力学特性，且具有较好安全性和耐受性，22%的患者疾病稳定（SD），SD的中位持续时间为5.6个月。并且该药可以阻断下游Ras-Raf-MEK-ERK通路，减少免疫微环境中的免疫抑制信号，这再次验证了SHP2抑制剂的作用机制，为其与KRAS抑制剂或PD-1抑制剂的联用提供了更多证据支持。诺华随即开启了TNO155组合疗法的探索，对自家的KRAS G12C抑制剂（JDQ443）、PD-1抑制剂（spartalizumab）、BRAF抑制剂（达拉非尼）、CDK4/6抑制剂（瑞波西利）分别做出尝试，希望增强疗效或减少耐药。彼时SHP2大热，罗氏手握KRAS G12C抑制剂GDC-6036（divarasib），也十分看好KRAS G12C+SHP2组合未来的潜力，2020年12月，罗氏旗下基因泰克以7500万美元首付款、2500万美元近期付款以及6.95亿美元里程碑付款获得了Relay Therapeutics公司SHP2变构抑制剂RLY-1971（GDC-1971，migoprotafib）的全球开发和商业化权益。随后罗氏还开启了GDC-1971联合阿替利珠单抗、奥希替尼或西妥昔单抗的多项早期临床研究。 2020年8月，BridgeBio开发的SHP2抑制剂BBP-398也进入了I期临床。BBP-398最初由BridgeBio与MD Anderson Cancer Center（德州大学安德森癌症中心）合作开发，2022年5月，BMS以9000万美元的预付款，高达8.15亿美元的里程碑付款及分级特许权使用费获得了该药的独家开发和商业化许可协议，BMS显然也是为自己的O药和KRAS G12C抑制剂adagrasib寻找理想搭档。 BBP-398在中国大陆和其他亚洲市场的权益则归联拓生物所有。临床前研究证明了该SHP2抑制剂可以克服奥希替尼的耐药。联拓生物将BBP-398与奥希替尼联用，评估该组合治疗NSCLC患者的疗效和安全性。 BBP-398（图中IACS-13909）克服奥希替尼耐药机制示意图 2020年12月，又一款SHP2变构抑制剂ERAS-601进入IND，而不到一个月内，Erasca就迅速将其买下，紧接着开启了ERAS-601与EGFR、ERK、KRAS等靶点药物的联合用药探索。 2021年3月，辉瑞的SHP2变构抑制剂PF-07284892进入I期临床，采用联合治疗策略，将PF-07284892分别与ALK/ROS1抑制剂洛拉替尼、BRAF抑制剂恩考芬尼+EGFR抑制剂西妥昔单抗或MEK抑制剂binimetinib联用，在不同的晚期实体瘤患者中，评估其疗效和安全性。 2020和2021年也是中国企业扎堆进入SHP2赛道的爆发期，圣和药业、青峰医药、奕拓医药、凌达生物、翰森制药、勤浩医药、贝达药业相继提交各自的国产SHP2抑制剂的IND申请。不过国内企业并未开展多项SHP2抑制剂与其他药物联用的临床研究，除了勤浩医药与青峰医药外，大多数企业仅启动SHP2抑制剂单药治疗实体瘤的早期临床研究。风云突变：制药巨头“退货”给SHP2热潮降温好景不长，SHP2研发投资的热潮伴随着制药巨头“退货”动作的出现戛然而止。 2022年12月，赛诺菲退还RMC-4630的所有权益，尽管早期临床研究证据表明，RMC-4630单药或联合上下游KRAS G12C/MEK抑制剂可能带来临床获益，却依然被退回，这不免令人对其成药前景生疑。虽然赛诺菲未明确披露退货理由，但我们或许可以从同年8月公布的RMC-4630联合sotorasib（KRAS G12C抑制剂）治疗晚期KRAS G12C突变的NSCLC的Ib期研究数据中窥见端倪。该研究结果显示在所有接受联合治疗的患者（n=11）中，3例出现部分缓解（PR，27%），4例病情稳定（SD，36%），疾病控制率（DCR）为64%（n=7）。尽管是早期研究的疗效数据，但27%的ORR或许还不足以满足赛诺菲对两药联合的疗效期待。虽然Revolution会继续开发该药物，但是Revolution的研发重点在于3款RAS抑制剂（RMC-6236、RMC-6291、RMC-9805），对于RMC-4630的定位是“RAS伴侣（RAS Companion Inhibitors）”，后续研发取决于项目组合优先级决策。 2023年7月，艾伯维基于资产组合与战略决策原因终止了与加科思的SHP2抑制剂的所有合作，这再次释放出一个危险信号。在此之前公布的I期临床结果显示，接受JAB-3068单药治疗的晚期实体瘤患者有39.1%（9/23）达到SD，虽然在全人群中疗效有限，但加科思发现了“JAB-3068在PD-(L)1耐药背景下的疗效信号令人鼓舞”，在接受过PD-(L)1治疗的患者中有62.5%（5/8）达到SD，之后该公司开启了JAB-3068与特瑞普利单抗联用的临床研究。然而今年8月份，加科思宣布终止了JAB-3068的临床开发，加科思第一代SHP2抑制剂的开发就此落幕。今年7月，罗氏无理由终止了与Relay的合作，退还了该公司的SHP2抑制剂GDC-1971，后者在一个月后公布的Q2财报中表示不会再继续开发GDC-1971。关于该药的多项I期临床研究，两家公司尚未披露任何结果，就这样这场不到4年的合作无疾而终，虽然其中的原由和隐秘不为外人知晓，但这一举动更加引发了行业对SHP2药物成药的担忧。同样是在今年7月份，SHP2领域的“先驱”—诺华在2024Q2财报中披露终止TNO155的II期临床研究，TNO155在其管线中消失，诺华大概率也不会再继续开发该药。从现有披露的临床数据来看，或许疗效才是TNO155被放弃的关键原因。 TNO155联合spartalizumab（PD-1抑制剂）或瑞波西利治疗晚期实体瘤的I期研究（NCT03114319）结果显示，57例患者接受TNO155+spartalizumab治疗，其中1例PR，13例SD，28例PD，剩下15例不可评估（NE）；46例患者接受TNO155+瑞波西利治疗，其中6例SD，31例PD，9例NE，两组联合药物治疗组合的ORR均未超过25%。另一项TNO155+JDQ443（KRAS G12C抑制剂）在晚期KRAS G12C突变的实体瘤中的Ib/II期临床研究（NCT04699188）结果显示，50例患者接受了JDQ443+TNO155的剂量递增治疗，在12例既往接受过 KRAS G12C抑制剂治疗的且反应可评估的NSCLC患者中，ORR为33.3%（4/12），DCR为66.7%（8/12），显示出初步的抗肿瘤活性。不仅如此，其他两家开发SHP2抑制剂的公司BMS和Erasca也终止了多项临床研究。进入临床研究阶段的SHP2抑制剂（红色为退回权益的公司）新希望：加科思SHP2 +KRAS G12C组合带来转机制药巨头一系列退货、离场的负面消息给SHP2抑制剂的开发泼了一盆冷水，但加科思一项JAB-3312+戈来雷塞（KRAS G12C抑制剂）的I/IIa期临床研究的（NCT05288205）积极结果又让业界看到了新的希望。针对KRAS p.G12C突变实体瘤患者的I/IIa期研究（NCT05288205）结果表明，在所有剂量组的晚期NSCLC患者中，该组合一线治疗的ORR（客观缓解率）是65.5%（38/58），DCR（疾病控制率）是 100% 。其中在800mg戈来雷塞（每日给药一次）及2mg JAB-3312（给药1周间歇1周）联用的剂量组中，ORR为86.7%（13/15），DCR为 100%。 ASCO 2024更新的随访数据显示，一线NSCLC患者共入组102例，分布在7个剂量组，确认客观缓解率（cORR）为64.7%（66/102），疾病控制率（DCR）为93.1%（95/102）,中位无进展生存期（mPFS）为12.2个月。最优剂量组为800mg戈来雷塞与2mg JAB-3312联用（JAB-3312给药一周，停药一周），cORR为77.4%（24/31），54.8%（17/31）的患者肿瘤缩小超过50%，达到深度缓解，mPFS尚未成熟，且安全性可控。基于此，加科思还在在今年5月启动了JAB-3312+戈来雷塞对比替雷利珠单抗联合培美曲塞+卡铂一线治疗KRAS p.G12C突变的晚期非鳞状非小细胞肺癌的随机、阳性对照、开放标签、多中心的注册性III期临床研究，8月份该研究已完成首例患者给药。JAB-3312成为全球首个进入III期临床研究的SHP2抑制剂，若JAB-3312+戈来雷塞组合能在后续的III期临床中优于现有的标准疗法（免疫疗法联合化疗），SHP2抑制剂将有望获得批准上市。今年8月底，艾力斯向加科思支付1.5亿元首付款，最高达7.0亿元的开发及销售里程碑付款，以及两位数比例的销售提成，获得在中国研究、开发、生产、注册以及商业化戈来雷塞和JAB-3312的独占许可，这无疑是看到了SHP2抑制剂的潜在价值。从现有数据来看，目前SHP2抑制剂单药疗效有限，联合疗法可能是未来的大势所趋，包括KRAS G12C、PD-1、EGFR抑制剂等。加科思的SHP2+KRAS组合已表现出显著的疗效结果，后续III期临床也已启动，JAB-3312未来可期。2022年5月，BMS开启了SHP2抑制剂BBP-398联合O药治疗KRAS突变的晚期NSCLC的I期临床研究；2023年5月，默沙东也展开其SHP2抑制剂MK-0472与K药联用治疗晚期或转移性实体瘤的I期临床。SHP2抑制剂与PD-1组合能否再次有所突破？答案将随着时间的流逝而揭晓。除加科思外，仍有许多企业在继续探索SHP2抑制剂的开发，包括辉瑞、默沙东、BMS、勤浩、和黄、贝达和诺诚健华等，这些企业的SHP2抑制剂都处于临床研究阶段，而据医药魔方数据库统计，处于临床前研究的SHP2抑制剂数量也有48个。结语任何一个新靶点的成药之路都充满了希望，但也不乏挑战和起伏，例如SHP2下游靶点KRAS，也一度被认为是“不可成药”靶点，但是科学的进步和研发人员的努力，使KRAS G12C抑制剂得以成功上市，为患者带来了新的治疗希望。 SHP2从发现到“难以成药”，再到后来变构抑制剂的出现打破僵局，经历了业界药企的“追捧”和“遇冷”，直至现在步入III期临床，其成药之旅也是一波三折，但正是医药研发人员迎难而上和坚持不懈地对该靶点的持续探索，为药物的成功开发点燃了希望之光。我们满怀期待，盼望着这些努力能够在未来开花结果，迎来首款药物成功上市的辉煌时刻。 - 上下滑动查看参考资料 - [1]Grossmann KS, Rosário M, Birchmeier C, Birchmeier W. 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Discovery of JAB-3312, a Potent SHP2 Allosteric Inhibitor for Cancer Treatment.J Med Chem. 2024;67(16):13534-13549. doi:10.1021/acs.jmedchem.4c00360 [8]Sun Y, Meyers BA, Czako B, et al. Allosteric SHP2 Inhibitor, IACS-13909, Overcomes EGFR-Dependent and EGFR-Independent Resistance Mechanisms toward Osimertinib.Cancer Res. 2020;80(21):4840-4853. doi:10.1158/0008-5472.CAN-20-1634 [9]孔娇, 龙亚秋. 蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2及其抑制剂的研究进展[J]. 药学进展, 2019, 43(7): 517-526.蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2及其抑制剂的研究进展 Copyright © 2023 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

临床1期临床申请引进/卖出突破性疗法临床2期

2022-12-10

·生物制药小编

赛诺菲为何放弃价值5亿美元的SHP2抑制剂合作？

12月7日，Revolution Medicines宣布，赛诺菲方面已发出通知，将终止双方从2018年开始价值5亿美元的SHP2抑制剂的开发和商业化合作。而协议终止后，Revolution Medicines将重新获得赛诺菲根据协议获得的所有全球权利，包括关于研发的决策权，以及RMC-4630的所有商业收益权。据悉，赛诺菲的发言人声称，终止其与RM公司的商业伙伴关系的决定是在“最近的投资组合审查和优先排序”之后做出的。受到这一消息影响，Revolution Medicines公司的股价短时间出现一波近14%的大幅跳水，随后才逐渐反弹。而赛诺菲方面的股价也有所波动，在7日和8日接连小幅下滑。这样一看，市场方面似乎更肯定了赛诺菲方面的说法，是因为战略布局而做出了取舍。那么从现有事实来看，赛诺菲方面的说法可信吗？这可以先从赛诺菲对RMC-4630的临床开发来看以及SHP2靶点的作用机理来看。SHP2靶点的作用机理与临床开发方式作为一种非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，SHP2在受生长因子、细胞因子和整合素受体调节的细胞信号转导下游发挥重要作用，并参与包括细胞存活、增殖和迁移在内的细胞过程。首先，越来越多的证据表明，SHP2参与了癌细胞中的许多信号级联，包括RAS-MAPK、PI3K-AKT和JAK-STAT通路。对于PD1-PDL1通路的影响也在研究中。其次，Th1免疫能力的恢复和T细胞的激活也依赖于SHP2的抑制，Th1免疫能力的恢复和T细胞的激活能够激活肿瘤微环境内的免疫反应。再次，通过对SHP2的药理抑制可以增强CD8+ 细胞毒性T细胞介导的抗肿瘤免疫来降低肿瘤负担。最后，SHP2的过度激活突变已在努南综合征和各种类型的癌症中被发现，包括白血病、非小细胞肺癌(NSCLC)、胃食管癌和乳腺癌。因此，SHP2被认为是癌症治疗的潜在治疗靶点。尽管如此，SHP2这一靶点最初被认为是难以成药的，最初的几项靶向药物（如PTP结合位点的传统抑制剂，如PHPS1、GS-493和NSC-87877）普遍存在细胞渗透性低和生物利用度差的问题。，但后来通过蛋白变构和高通量筛选得到的SHP2变构抑制剂通过变构机制稳定了自抑制构象，更重要的是，变构抑制剂和其他激酶抑制剂的联合应用可以协同降低耐药的可能性。而目前，临床上较为前列的SHP2抑制剂包括诺华的TNO155、RMC-4630、加科思的JAB-3068和JAB-3312。其中JAB-3068已获得孤儿药认证。这些药物许多都采用了联合治疗的策略。以RMC-4630的临床开发策略为例，RMC-4630由于其在RAS-MAPK通路上的作用，因此可以与Amgen全球首个上市的KRAS G12C抑制剂Sotorasib（AMG510），以及另外一款KRAS G12C抑制剂Adagrasib联用。与Sotorasi初步的临床结果则表明疗效限制，且安全可控：在纳入的11例非小细胞肺癌患者中：3例（27%）有确认部分缓解；7例（64%）疾病控制（部分缓解+疾病稳定）。在接受最高剂量RMC-4630联合治疗的4例未经KRAS靶向治疗的非小细胞肺癌患者中：3例（75%）确认部分缓解，其中2例仍在持续缓解，4例（100%）疾病控制。有1例患者在既往索托雷赛治疗后疾病进展，在联合RMC-4630治疗5.5个月后肿瘤缩小超30%，治疗6.9个月时疾病进展。安全性方面，没有任何患者出现≥4级治疗相关不良事件。还有文献表明，MEK抑制剂似乎是SHP2抑制剂的“好伙伴”，在动物体内，SHP2抑制剂在KRAS突变的NSCLC同样可以导致肿瘤细胞衰老效应，这种效应能够被MEK抑制剂增强。因此RMC-4630能够与罗氏的MEK抑制剂Cobimetinib联用。而除此之外，RMC-4630还与LY3214996（ERK抑制剂），Osimertinib（第三代EGFR抑制剂），K药（PD-1抑制剂）等诸多药物展开临床应用。从合作内容和临床试验的举办者来看，这些广泛展开的临床主要由赛诺菲推动，但这样一看，临床开展的是不是太多了？毕竟许多临床研究也只是联合用药的探索……推测笔者推测，如果以赛诺菲的角度来看，虽说Sotorasib与RMC-4630的联用展现出了较好的初步效果，但从另外一个方面来看，拓展临床太多也可能造成太高花费。如果将5亿美元与如此多的临床项目相比，这样做似乎让赛诺菲本身承担了太多风险，而赛诺菲将这个“球”扔还给了RM。毕竟再怎么说，赛诺菲的肿瘤业务也不是主营业务。参考来源：OA03.03 Sotorasib in Combination with RMC-4630, a SHP2 Inhibitor, in KRAS p.G12C-Mutated NSCLC and Other Solid TumorsSong Z, Wang M, Ge Y, Chen XP, Xu Z, Sun Y, Xiong XF. Tyrosine phosphatase SHP2 inhibitors in tumor-targeted therapies. Acta Pharm Sin B. 2021 Jan;11(1):13-29. doi: 10.1016/j.apsb.2020.07.010. Epub 2020 Jul 26. PMID: 33532178; PMCID: PMC7838030.Mainardi, S., Mulero-Sánchez, A., Prahallad, A. et al. SHP2 is required for growth of KRAS-mutant non-small-cell lung cancer in vivo. Nat Med 24, 961–967 (2018). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41591-018-0023-9免责声明：以上内容仅供参考，不构成任何投资建议和医学建议

孤儿药临床1期免疫疗法

2022-09-17

·药智网

【药咖君】19款1类新药获批临床，多款First-in-class新药国内获批临床！礼来、诺华、步长…

看点：1.37项新药申请获得临床试验默认许可，包括19款1类新药2.CDE新受理30个新药（53个受理号）的临床试验申请3.礼来重磅降糖药Tirzepatide减肥适应症在国内获批临床4.两款干细胞疗法进入临床阶段药智数据显示，本期（9月9日至9月16日）有37项新药申请获得临床试验默认许可，涉及13款国产新药，10款进口新药；另有30个品种（53个受理号）临床申请获CDE承办受理，更多动态如下：新药临床申请·新获批本期，37项新药申请获得临床试验默认许可，涉及13款国产新药，10款进口新药。获批临床的创新药涉及多款小分子创新药、单抗、双抗、融合蛋白、干细胞疗法等，适应症涵盖多种肿瘤、疼痛、黄斑变性、细菌感染、心肌梗死、脑卒中、自身免疫性疾病、血友病、帕金森病、肥胖等。数据来源：药智数据1. STC007注射液该药是阳光诺和子公司诺和晟泰通过应用计算机辅助药物分子设计(CADD)与经验分子结构改造(SAR)相结合手段，开发的一款化学1类新药，拟用于治疗术后疼痛。STC007注射液对κ阿片样物质(KOR)受体具有较强结合力，且在3种啮齿类动物疼痛模型中表现出良好的镇痛效果，毒理学研究中未见明显的不良反应，展现了良好的成药性和安全性，且无明显成瘾性风险。2. RG002片该药是凌济生物开发的新一代抗肝胆肿瘤耐药新药泛FGFR1-4 不可逆抑制剂，拟用于恶性肿瘤的治疗，包括但不限于伴有FGF/FGFR基因改变的晚期胆管癌、肝细胞癌、尿路上皮癌等。3. BGC1201片该药是博瑞医药开发的一款小分子创新药，拟用于晚期实体瘤的治疗。此次为该项目首次获批临床。据悉，BGC1201是 RTK-RAS-MAPK 信号通路靶向药物，兼具靶向肿瘤生长和肿瘤免疫的双重机制，BGC1201对 RAS-ERK 信号通路有调控作用，在调节肿瘤细胞存活和生长中发挥重要作用。此外，BGC1201作用位点处于PD1等免疫检查点下游，介导肿瘤免疫逃逸信号。4. YZJ-4729酒石酸盐注射液该药是扬子江药业全资子公司上海海雁医药开发的一款1类小分子创新药，靶点未知，本次获批临床，拟用于需要使用静脉注射阿片类药物的成人患者急性疼痛。药智数据显示，目前海雁医药申报临床1类新药已有7款，包括YZJ-0318 马来酸盐片、YZJ-0673马来酸盐片、YZJ-1495盐酸盐胶囊、YZJ-2440马来酸盐片、YZJ-3058片、YZJ-5053片以及YZJ-4729酒石酸盐注射液。5. EVER001胶囊 EVER001（又名XNW1011）是信诺维自主研发的新一代共价可逆的BTK抑制剂。2021年9月，信诺维、中国抗体制药与云顶新耀宣布达成全球独家合作协议，将XNW1011（SN1011）全球范围的肾脏疾病领域开发和商业化的权利授权给云顶新耀。本次EVER001胶囊获批临床适应症为以蛋白尿为特征的肾小球疾病。6. Tinlarebant 片 Tinlarebant (LBS-008) 是倍亮生技的主要候选产品，是一种口服的非维甲酸类 RBP4 小分子拮抗剂，每日口服一次，可以减少和维持维生素A（视黄醇）向眼睛的输送，以减少有毒维生素A副产物在眼组织中的积累。LBS-008曾获得FDA授予孤儿药认证（ODD）、儿科罕见疾病认证（RPD），快速审查认定，以及欧盟EMA授予的ODD。本次Tinlarebant在国内获批开展临床试验，用于治疗青少年遗传性黄斑变性疾病（Stargardt 病）。7. 注射用XNW4107 该药是信诺维医药开发的新一代β-内酰胺酶类广谱抗耐药菌药物，专门针对细菌耐药挑战而设计。本次批准开展3期临床，拟开发与亚胺培南/西司他丁钠联合用于革兰阴性菌引起的医院获得性细菌性肺炎（HABP）和呼吸机相关性细菌性肺炎（VABP）。值得一提的是，今年4月该3期临床方案也已获得美国FDA批准。此前XNW4107还曾获得FDA授予的合格传染病产品资格（QIDP）和快速通道资格。8. 注射用ZKLJ02 该药是龙津药业开发的一款化学1类创新药，本次获批临床，用于急性缺血性脑卒中，改善神经功能缺损。9. BC008-1A注射液该药是步长制药开发的一款特异性靶向 PD-1 和 TIGIT 的双抗药物，目前国内外尚无同类双靶点药物批准上市。本次获得临床试验默示许可，适应症为晚期实体瘤。这是继HER2/CD3双抗注射液BC004后，步长制药今年第二款步入临床阶段的创新生物药。10. 伊立珠单抗注射液伊立珠单抗（Itolizumab）是由Biocon Biopharmaceuticals开发的一款全球首创CD6单克隆抗体药物。该药已于2013年在印度获批上市，并先后于2013年和2020年获批银屑病和新冠病毒适应症。百泰生物目前已提交3项针对伊立珠单抗的临床申请，均获得临床默认许可，适应症分别为：急性移植物抗宿主病、病毒性肺炎引发的中重度急性呼吸窘迫综合征、合并间质性肺病抗MDA5抗体阳性皮肌炎。11. RY_SW01细胞注射液该药是由睿源生物申报的一款异体间充质干细胞药物，拟开发治疗活动性狼疮肾炎。今年6月，睿源生物与江苏省人民医院合作的“注射用人脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）治疗难治性狼疮肾炎的安全性、耐受性、疗效探索的单中心临床研究”临床试验已在江苏省人民医院完成首例受试患者给药入组，初步结果显示，RY_SW01细胞注射液具有良好的安全性。12. 人脐带间充质干细胞注射液该药是上海泉生生物开发的一款人脐带间充质干细胞产品，研发代号ASCP04。目前已有3项适应症获得临床默认许可，分别为，轻至中度急性呼吸窘迫综合征（ARDS），强直性脊柱炎，Ⅱ度烧伤，还有一项临床试验申请尚在审评审批中。13. TNO155 该药是诺华开发的一款First-in-class选择性、变构、口服SHP2抑制剂，同时也是首个进入临床的SHP2抑制剂，是在高通量筛选出的先导化合物SHP836的基础上，进一步优化得到的，具有理想的成药性，例如：高渗透性、高溶解度、不抑制CYP450、理想的临床前PK参数。本次TNO155在国内获批临床，拟用于晚期实体瘤。14. LTT462 该药是诺华开发的一款ERK激酶抑制剂，目前全球尚无ERK激酶抑制剂获批上市，进展较快的项目包括BioMed Valley Discoveries开发的优立替尼、礼来开发的LY3214996、诺华开发的LTT462。15. TAK-981 注射液 TAK-981注射液（subasumstat）是武田制药开发的一款类泛素蛋白修饰小分子（SUMO）抑制剂。目前，TAK-981正在多种实体瘤和血液肿瘤中开展1/2期临床研究。在中国，该药曾获批在转移性或局部晚期实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤成年患者中开展临床研究。本次该药获批临床的适应症为：联合利妥昔单抗用于治疗CD20阳性的复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者。16. BIIB122 BIIB122 (DNL151) 是一款潜在first-in-class的LRRK2小分子抑制剂，目前正在海外开展治疗帕金森病的3期临床试验。2020年，渤健与Denali Therapeutics达成一项超10亿美元的合作，从而获得合作开发和共同商业化BIIB122的权益。本次BIIB122在国内获批临床，适应症为用于治疗帕金森病。17. Selatogrel注射液该药是一种高效、高选择性、可逆的P2Y12受体拮抗剂，起效快，作用时间短。本在国内获得临床默认许可，拟用于有急性心肌梗死（AMI）病史的成人患者AMI的入院前治疗。18. TAR-200 该药由TARIS公司专有的膀胱癌新型靶向药物递送技术“TARIS技术”开发，可在膀胱内持续数周连续释放化疗药物吉西他滨。在美国，FDA已授予TAR-200快速通道资格，用于治疗不适合根治性疗法的肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）患者。2019年12月，强生收购TARIS，将TAR-200收入囊中。本次TAR-200在中国获批开展临床试验，与强生的PD-1单抗Cetrelimab联用，适用于未接受过BCG治疗的高危非肌层浸润性膀胱癌患者的治疗。19. Tirzepatide注射液替尔泊肽（Tirzepatide）是一款GIP/GLP-1受体双重激动剂，是一款First-in-class药物，于2022年5月首次获FDA批准上市，用于治疗2型糖尿病。在中国，Tirzepatide注射液2型糖尿病适应症上市申请已于本月早些时候获得CDE受理。本次Tirzepatide注射液新适应症在国内获批临床，用于成人超重和肥胖者的药物干预治疗，降低其主要心血管事件的风险，减少2型糖尿病发生风险和改善肾脏结局。20. Modakafusp Alfa注射液 (TAK-573) TAK-573是武田制药与梯瓦（Teva）合作开发的一款潜在First-in-class免疫靶向减毒细胞因子。据悉，TAK-573不但能够直接杀死癌细胞，而且能够激活CD8阳性T细胞。此外，CD38的特异性和干扰素α2b分子与受体结合亲和力的减弱，显著降低了该产品脱靶结合风险和发生毒性的可能性。本次获批在国内开展多发性骨髓瘤（MM）适应症临床试验。新药临床申请·新受理本期，CDE新受理30新药（53个受理号）临床申请。其中，23个品种（39个受理号）为国产新药，7个品种（14个受理号）为进口新药，更多动态如下：数据来源：药智数据数据来源：药智数据、企业公告等网络公开数据信息来源：药智网、企业公告等网络公开信息注：药智网公众号【ID:yaozh008】后台回复【0918】，获取本文图表excel格式文档声明：本文观点仅代表作者本人，不代表药智网立场，欢迎在留言区交流补充；如需转载，请务必注明文章作者和来源。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。责任编辑 | 琉璃排版设计 | 惜姌媒体合作 | 17316793441（微信号：18323856316）投稿爆料 | 17783467842（同微信）转载授权 | 18523380183（同微信）发现“分享”和“赞”了吗，戳我看看吧

First in Class免疫疗法抗体小分子药物合作

100 项与 Temuterkib 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期癌症	临床2期	美国	Eli Lilly & Co.	2020-05-27
转移性胰腺癌	临床2期	美国	Eli Lilly & Co.	2020-05-27
结直肠癌	药物发现	日本	Eli Lilly & Co.	2016-09-29
结直肠癌	药物发现	法国	Eli Lilly & Co.	2016-09-29
结直肠癌	药物发现	澳大利亚	Eli Lilly & Co.	2016-09-29
结直肠癌	药物发现	美国	Eli Lilly & Co.	2016-09-29
转移性黑色素瘤	药物发现	澳大利亚	Eli Lilly & Co.	2016-09-29
转移性黑色素瘤	药物发现	法国	Eli Lilly & Co.	2016-09-29
转移性黑色素瘤	药物发现	美国	Eli Lilly & Co.	2016-09-29
转移性黑色素瘤	药物发现	日本	Eli Lilly & Co.	2016-09-29

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04386057 (CTgov)	临床2期	转移性胰腺癌 \| 晚期癌症	52	Hydroxychloroquine Sulfate+LY3214996 (LY3214996 and HCQ Combination)	廠願簾夢鬱淵鏇壓簾淵(淵構衊餘積膚遞製選壓) = 鹹窪網齋夢膚鹽糧淵鏇鬱築觸壓憲構鏇選餘壓 (窪廠繭艱鏇獵顧艱鏇積, 蓋蓋廠壓膚衊顧網鬱襯 ~ 襯衊夢網膚廠獵糧鹹鏇) 更多	-	2024-11-27
NCT04386057 (CTgov)	临床2期	转移性胰腺癌 \| 晚期癌症	52	LY3214996 (LY3214996-Monotherapy)	廠願簾夢鬱淵鏇壓簾淵(淵構衊餘積膚遞製選壓) = 製鏇鬱齋獵醖積糧遞壓鬱築觸壓憲構鏇選餘壓 (窪廠繭艱鏇獵顧艱鏇積, 獵淵醖願鏇築鬱壓鹹憲 ~ 鬱壓鏇鏇築膚鏇齋壓築) 更多	-	2024-11-27
NCT04391595 (CTNI-58, SNO2024)	早期临床1期	复发性胶质母细胞瘤 intact RB \| pERK expression	42	Abemaciclib plus LY3214996	(鬱願鹽壓膚網夢製積淵) = 鑰鏇齋鹽窪鏇鑰選廠鏇遞齋築製糧鹽鑰齋選獵 (鏇衊願壓觸齋衊構繭簾 ) 更多	不佳	2024-11-11
NCT04534283 (CTgov)	临床2期	肿瘤	16	LY3214996+abemaciclib	(顧網鏇顧構齋築淵鹹廠) = 窪壓觸襯顧壓夢齋築夢觸壓壓簾鏇夢網製遞網 (艱鏇膚廠選衊壓構廠網, 鹽願膚顧廠遞觸襯鏇築 ~ 積鏇鹹範鹽鏇憲蓋願廠) 更多	-	2024-08-07
NCT04534283 (ASCO2023) 人工标引	临床2期	肿瘤 BRAF \| RAF1 \| MAP2K1 ... 更多	12	LY3214996+Abemaciclib	(願壓餘觸夢蓋範蓋構築) = 鏇廠顧觸膚鏇膚獵範製淵鹹夢衊構鹽壓艱齋範 (鏇觸範積蓋簾膚蓋餘襯 ) 更多	积极	2023-05-31
NCT04391595 (DDRE-08, SNO2021)	早期临床1期	胶质母细胞瘤	-	LY3214996	製築膚襯簾構窪窪鬱鬱(襯願積窪顧築鏇構糧簾) = 廠獵淵壓醖積艱築鏇鏇遞窪廠襯夢襯築製鬱艱 (鹽願醖壓膚餘遞製遞範 )	-	2021-11-12
NCT04391595 (DDRE-08, SNO2021)	早期临床1期	胶质母细胞瘤	-	Abemaciclib	製築膚襯簾構窪窪鬱鬱(襯願積窪顧築鏇構糧簾) = 網選構淵鹹網鹽糧糧鏇遞窪廠襯夢襯築製鬱艱 (鹽願醖壓膚餘遞製遞範 )	-	2021-11-12
NCT02857270 (ASCO 12019 \| ASCO 22019) 人工标引	临床1期	晚期癌症	51	LY3214996	(範繭簾遞衊繭積窪鹹鑰) = grade (G) 3 cough and fatigue, G3 dehydration, increased creatinine (Cr), G3 increased CPK, G3 rash > 7 days, and 1 pt with renal failure. 醖蓋網積衊積顧壓範艱 (壓鬱壓構獵繭鏇顧顧餘 ) 更多	积极	2019-06-03
NCT02857270 (AACR2017)	临床1期	-	210	LY3214996	繭選顧憲積範鏇餘蓋鏇(蓋範壓構築糧糧糧鏇構) = 觸糧鑰願壓觸築積構構構夢簾餘衊範艱憲餘製 (簾壓鬱糧觸窪蓋鏇醖鬱 )	-	2017-07-01
NCT02857270 (AACR2017)	临床1期	KRAS突变非小细胞肺癌	210	LY3214996 + Abemaciclib	鏇鑰憲獵鏇壓獵遞網醖(齋製願夢獵衊鬱憲夢網) = 膚壓網網構鑰膚鏇簾網淵窪範顧齋構憲廠鬱鹹 (鬱廠範艱觸構範範淵齋 )	积极	2017-07-01