Mefuparib Hydrochloride

编者按 胰腺癌因“发病率高、早期诊断难、手术切除率低、死亡率极高”被称为“癌中之王”，中国年发病数占全球1/4，5年生存率仅5%~7%，临床诊疗面临巨大挑战。在2025年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上， 上海交通大学医学院附属仁济医院王理伟教授 带来晚期胰腺癌新药研究进展报告，从疾病负担、真实世界诊疗现状，到靶向治疗、抗体药物偶联物（ADC）、DNA损伤修复（DDR）通路相关治疗等前沿方向，系统梳理领域突破，为临床实践与未来研究提供关键指引。 专家简介 王理伟教授 上海交通大学医学院附属仁济医院 肿瘤学二级教授 首席专家 主任医师 博士生导师 MDT专家委员会主任委员/上海交通大学胰腺癌诊治中心主任 国家新药评审专家 中国胰腺病学会常务理事 中国抗癌协会常务理事/整合肿瘤肾脏病专委会主任委员 中国临床肿瘤学会理事/胰腺癌专家委员会首届主任委员 中国医师协会肿瘤医师分会常务委员 中华医学会肿瘤学分会委员兼胰腺肿瘤学组组长 中国临床肿瘤学会胆道肿瘤专家委员会副主任委员 上海市抗癌协会副理事长兼疑难肿瘤专委会主任委员 上海市医学会理事兼肿瘤内科专科分会主任委员 长三角肿瘤专科联盟 会长 上海市领军人才、上海市优秀学科带头人 主要从事消化系统肿瘤临床诊治和转化研究；2001至2004年美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）和MD Anderson肿瘤中心访问研究。主持制定了我国首个《胰腺癌综合诊治中国专家共识》、中国临床肿瘤学会首个《CSCO胰腺癌诊疗指南》和首个中国抗癌协会《肿瘤肾脏病保护技术指南》，主持包括自然基金重大研究计划在内的 7项国家自然基金项目、2项重大新药创制项目和10 多项各类基金项目；现为Journal of Pancreatology《肿瘤》副主编、Cancer Research、JHO《临床肿瘤学》等杂志编委，发表SCI论文200余篇，他引2000余次 。获上海医学科技一等奖和华夏医学一等奖。 一、胰腺癌诊疗现状：高疾病负担下，“精准化”与“规范化”任重道远 胰腺癌的“难治性”体现在全病程的诊疗痛点中：2022年全球胰腺癌新增发病51.1万例，中国占比达1/4；诊断时仅15%为可切除早期，60%已处于转移性阶段，而不同分期患者的中位总生存期（mOS）差异显著——早期患者约20~23个月，局部进展期降至9个月，转移性患者仅6个月，5年生存率长期徘徊在5%~7%，改善空间迫切。 为摸清中国晚期胰腺癌诊疗“家底”，王理伟教授团队牵头构建全国最大晚期胰腺癌大数据平台，覆盖50家顶尖三甲医院、2.7万例患者及2亿多条诊疗信息（图1），首次发布的真实世界数据揭示多重问题 ：1.人群特征特殊：患者男女比6:4，中位发病年龄62岁，而四川省中位发病年龄仅48岁，提示区域差异需关注；2.诊断与检测不足：病理诊断率85.6%、基因检测率5.6%，虽较此前（74.1%、2.5%）有所提升，但基因检测率仍极低，难以支撑精准治疗；3.治疗与指南脱节：辅助治疗、一线治疗方案与指南存在差距，疗效显著低于临床研究数据——患者中位无病生存期（mDFS）7.1个月，一线治疗中位无进展生存期（mPFS）仅4.2个月，规范化诊疗亟待加强。 图1. CPOC中国晚期胰腺肿瘤大数据中心首次数据发布 二、晚期胰腺癌药物研究历程：从化疗到精准，中国力量逐步崛起 胰腺癌药物研究历经多阶段发展：1997~2007年为探索起步期 ，仅2项成功研究（如1997年Burris研究确立吉西他滨基础地位，2007年厄洛替尼联合吉西他滨方案获批）； 2007~2013年为加速探索期 ，新增多项关键研究，如2011年FOLFIRINOX方案（mOS优于吉西他滨）、2013年吉西他滨联合白蛋白紫杉醇（MPACT研究）； 2013年至今进入精准治疗期 ，几乎每2年1项突破性研究——2019年POLO研究首次证实奥拉帕利用于胚系BRCA突变患者维持治疗的价值，开启胰腺癌靶向治疗时代；2023年NAPOLI-3研究推出NALIRIFOX方案，2025年PANOVA-3研究探索肿瘤治疗电场（TTFields）联合化疗的潜力，持续丰富治疗选择。 全球胰腺癌研究中，中国贡献度显著提升： 从2017年占比10.8%增至2024年35.6%（图2），本土Ⅲ期研究成果突出——如NOTABLE研究（尼妥珠单抗联合吉西他滨）、PAN-HEROIC研究，均基于中国人群数据，为本土患者提供更适配的治疗方案，标志中国胰腺癌研究从“跟跑”向“部分领跑”转变。 图2. ClinicalTrial Web上登记的胰腺癌药物治疗研究数量统计 三、精准治疗前沿：聚焦KRAS及多靶点，突破“不可成药”壁垒 KRAS靶点：从野生型到突变型，分层治疗显成效 KRAS是胰腺癌最核心的驱动基因，中国患者突变率约83%（低于欧美90%），且存在野生型与不同突变亚型，需分层应对： 1.KRAS野生型：约15%患者为KRAS野生型，既往疗效更差 。NOTABLE研究纳入82例KRAS野生型局部进展/转移性胰腺癌患者，对比尼妥珠单抗联合吉西他滨与安慰剂联合吉西他滨：结果显示联合组mOS达10.9个月（安慰剂组8.5个月，P=0.08），mPFS 4.2个月（安慰剂组3.6个月，P=0.04），显著改善生存（图3）。基于此，尼妥珠单抗已纳入CSCO胰腺癌诊疗指南一线推荐。 图3. mOS和mPFS 2.KRAS G12C突变：占KRAS突变的2%，已有高选择性抑制剂获批。 临床数据显示：Adagrasib治疗12例患者，客观缓解率（ORR）50%、疾病控制率（DCR）100%，mPFS 6.6个月；Sotorasib治疗38例患者，ORR 21%、DCR 84.2%，mPFS 4.0个月。目前中国已上市氟泽雷塞、格索雷塞、戈来雷塞三款KRAS G12C抑制剂，为患者提供更多选择。 3.KRAS G12D突变：占KRAS突变的40%，是当前研究热点。 全球在研药物包括MRTX1133（I期）、ASP-3082（I期招募中），HRS-4642已进入I期，即将启动Ⅱ-Ⅲ期研究。 王理伟教授团队牵头的HRS-4642联合方案（如联合AG方案、TROP2 ADC、Claudin18.2 ADC）初步数据优异 ：30例转移性胰腺癌患者一线接受AG+HRS-4642治疗，确认ORR 60.0%、DCR 93.3%（表1），中位PFS尚未达到，且安全性可控,主要不良反应为骨髓抑制。 表1. AG+HRS-4642研究者评估的肿瘤缓解情况总结表 4.耐药克服： 基础研究发现，KRAS G12D抑制剂MRTX1133能够上调EGFR/HER2表达，而泛ERBB抑制剂阿法替尼可与之协同——胰腺癌小鼠模型显示，阿法替尼联合MRTX1133可显著延长生存期（P<0.05），为临床克服耐药提供新策略。此外，TCR-T细胞治疗也展现潜力：1例71岁胰头癌术后复发伴肺转移患者，接受靶向KRAS G12D的TCR-T治疗后，内脏转移灶缩小72%，6个月后循环T细胞中仍可检测到TCR-T，且无明显毒性。 新兴靶点：TROP2、Claudin18.2、B7-H3 ADC与双抗带来新希望 除KRAS外，TROP2、Claudin18.2、B7-H3等靶点的探索同样取得进展，且以ADC、双抗等新型药物为主： 1.TROP2 ADC（SHR-A1921）：新型造影剂显示，TROP2在胰腺癌中高表达，是潜在的治疗靶标。SHR-A1921由抗TROP2抗体、可裂解连接子及拓扑异构酶I抑制剂（9106-IM-2）组成，具有旁观者效应与ADCC活性。 I期研究（SHR-A1921-I-101）确定推荐剂量（RP2D）为3.0 mg/kg Q3W，在胰腺癌队列中疗效显著——1例71岁男性胰腺癌肝转移患者，经治疗后达完全缓解（cCR），PFS长达15个月，ECOG PS维持0~1分，安全性良好。 2.Claudin18.2靶向治疗：近60%胰腺导管腺癌（PDAC）患者表达Claudin18.2，双抗与ADC均有突破。Claudin18.2-CD3双抗（IBI389） ：I期研究纳入72例Claudin18.2 IHC 2/3+≥10%患者，其中Claudin18.2≥40%亚组ORR 38.9%、DCR 66.7%；600μg/kg剂量组3个月PFS率57.1%，且耐受性可控。 Claudin18.2 ADC（IBI343）： I期剂量扩展队列显示，Claudin18.2+组（n=44）ORR 22.7%、DCR 81.8%，mPFS 5.4个月、mOS 8.5个月，显著优于Claudin18.2-组（ORR 0%、DCR 41.7%、mOS 6.2个月）。 3.B7-H3 ADC（YL201）：B7-H3在正常组织低表达，在胰腺癌中失调且与不良预后相关。 YL201是靶向B7-H3的ADC，当前正在进行一项评估YL201在选定的晚期实体瘤患者中的安全性、有效性和药代动力学的多中心、开放性、Ⅰ/Ⅱ期研究，或可为晚期患者提供新的后线选择。 四、DDR通路治疗：基于修复缺陷，优化含铂方案与PARP抑制剂应用 HRD与含铂治疗：突变患者获益更显著 同源重组修复缺陷（HRD）导致肿瘤基因组不稳定，此类患者对含铂化疗更敏感 ： Meta分析 纳入4项研究85例BRCA突变PDAC患者，含铂治疗组mOS 23.7个月，显著优于非含铂组（12.2个月，P<0.001）； 回顾性分析 纳入78例患者中，BRCA/PALB2突变组接受含铂治疗的ORR 58%（非突变组21%，P=0.0022），mPFS 10.1个月（非突变组6.9个月，P=0.0068），mOS 24.6个月（非突变组18.8个月，P=0.0467）； 真实世界数据（KYT研究）显示 ，HR-DDR突变患者接受含铂治疗的mOS 2.37年（非突变组1.45年，P<0.0001），且一线含铂治疗获益更显著（mOS 13.7个月 vs. 8.1个月，P=0.0011）。 PARP抑制剂：奥拉帕利开启维持治疗，中国人群提供数据补充 2019年POLO研究确立奥拉帕利在胚系BRCA突变患者中的维持治疗地位 ：154例一线铂类治疗无进展的患者，接受奥拉帕利维持治疗的mPFS 6.7个月（安慰剂组3.7个月，P=0.0004），虽OS无统计学差异，但显著延缓疾病进展，推动奥拉帕利获FDA批准。 王理伟教授团队针对1080例中国人群胰腺癌DDR特征的回顾性分析显示（图4）：约28%胰腺癌患者存在DDR基因体系突变（前五位：ATM、SMARCA4、BRCA2、MSH3、PARP4），8%存在胚系突变（前五位：ATM、BRCA2、PALB2、RAD50、BRCA1），为PARP抑制剂在中国人群的应用提供数据支撑，目前团队正开展CVL218（PARP抑制剂）在晚期实体瘤患者中的Ⅰb期研究，进一步探索疗效与安全性。 图4. DDR特征分型 五、未来方向：多学科协作与联合治疗，持续拓展治疗边界 王理伟教授指出，晚期胰腺癌治疗已进入“精准分层、多靶点探索”的新时代，未来需重点关注三方面：1. 生物标志物指导 ：加强基因检测普及（如NGS检测），明确KRAS亚型、DDR突变、Claudin18.2表达等，实现“量体裁衣”式治疗；2. 联合治疗探索 ：如靶向药物联合化疗（HRS-4642+AG方案）、ADC联合靶向药物（SHR-A1921+HRS-4642）、免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物（TQB2450+安罗替尼），通过机制协同提升疗效；3. 中国原研药物研发 ：加快本土创新药物（如KRAS G12D抑制剂、Claudin18.2 ADC）研发，积累更多中国人群数据，提升本土诊疗水平。 当前，王理伟教授团队已启动多项临床研究（表2），涵盖PD-L1、RET、MTAP、CTLA-4/TIGIT等靶点，覆盖一线至后线治疗，未来将为晚期胰腺癌患者带来更多生存希望，推动“癌中之王”的诊疗困境逐步突破。 表2. 王理伟教授团队正在开展的胰腺癌治疗研究