An Open-label, Fixed-sequence Cross-over, Two-period, Phase I Trial to Evaluate the Effect of Multiple Doses of BI 1358894 on the Pharmacokinetics of a Combination of Ethinylestradiol and Drospirenone in Healthy Female Subjects

This study aims to investigate the effect of multiple doses of BI 1358894 on pharmacokinetics of ethinylestradiol (EE) and drospirenone (DRSP) (Yasmin®)

开始日期2023-09-08

申办/合作机构

Boehringer Ingelheim GmbH

NCT05155306

/ Completed临床1期

Relative Bioavailability of Two Different Tablet Formulations of BI 1358894 Administered in Healthy Subjects in Fasted and Fed State (an Open-label, Randomised, Single-dose, Four-period, Four-sequence Crossover Study)

To investigate the relative bioavailability of the intended Commercial Formulation (iCF) (Test, T) compared with Trial Formulation 2 (TFII) (Reference, R) and to assess potential food effects following oral administration of BI 1358894.

开始日期2022-01-14

申办/合作机构

Boehringer Ingelheim GmbH

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2024-12-01·CTS-Clinical and Translational Science

Safety of BI 1358894 in patients with major depressive disorder: Results and learnings from a phase II randomized decentralized clinical trial

Article

作者: Li, Peide ; Le Nguyen, Thuy ; Süssmuth, Sigurd D. ; Reist, Christopher

Abstract:

The feasibility of conducting a fully remote, interventional, phase II decentralized clinical trial (DCT) was investigated in major depressive disorder (MDD). Key learnings were collated to improve future DCTs. A double‐blind, placebo‐controlled, parallel‐group, DCT enrolled adult MDD patients with inadequate response to first‐line antidepressant monotherapy (ongoing ≥8 weeks) and a Montgomery‐Åsberg Depression Rating Scale total score (MADRS) ≥22 at screening. Patients were randomized 1:1 to BI 1358894 125 mg or placebo daily for 6 weeks remotely. Safety parameters, primary end point (change from baseline in MADRS at Week 6), and patient experience were assessed. The DCT was considered feasible if the trial protocol could be successfully executed. Overall, DCT procedures were successfully executed per protocol. However, despite achieving a vast patient outreach, the trial was terminated early due to deficient enrollment. Of the 136 patients who consented for enrollment and underwent screening, 45 were randomized and 43 received treatment (BI 1358894, n = 20; placebo, n = 23); 97.7% of patients completed the trial. Patients had a mean (SD) age of 42.2 (13.1) years and most (83.7%) were female. Adverse events were reported by 86.0% of patients (BI 1358894, 90.0%; placebo, 82.6%). Most patients (88%) reported a positive experience with the DCT. Key learnings related to the impact of stringent eligibility criteria, recruitment optimization strategies, plus the benefits and limitations of digital technologies. A fully remote, interventional DCT was feasible in MDD, and was well perceived by trial participants. Learnings related to recruitment optimization and trial design should be considered for future interventional DCTs.

2024-05-01·Clinical Drug Investigation

Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Oral BI 1358894 in Healthy Japanese Male Volunteers

Article

作者: Sharma, Vikas ; Yoon, Jangsoo ; Harada, Akiko

METHODS:

Male HVs were randomized to receive oral BI 1358894 (n = 18) or placebo (n = 6) after a high-fat, high-calorie meal within three dose groups (50 mg, 100 mg, 200 mg), administered sequentially in dose-ascending order. The primary endpoint was number of HVs with drug-related adverse events (DRAEs). Secondary endpoints were the pharmacokinetic parameters of BI 1358894.

RESULTS:

Overall, 24 male HVs entered the trial [mean (standard deviation) age: 30.0 (7.6) years]. DRAEs occurred in 3/18 HVs (BI 1358894 100 mg group: one HV experienced dizziness and headache; BI 1358894 200 mg group: one HV experienced headache, another reported sleep disorder). BI 1358894 exposure increased dose dependently and proportionally, peaking 4-6 h after administration before declining in a multiphasic manner with a terminal elimination half-life of ~70 h in the 50 mg and 100 mg dose groups, and 203 h in the 200 mg dose group.

CONCLUSION:

BI 1358894 was well tolerated with a favorable pharmacokinetic profile in Japanese male HVs, similar to findings from a previous study in Caucasian male HVs.

TRIAL REGISTRATION:

ClinicalTrials.gov (NCT03875001; 08-Mar-2019).

2024-02-01·Drugs

A Neuroanatomic and Pathophysiologic Framework for Novel Pharmacological Approaches to the Treatment of Post-traumatic Stress Disorder

Review

作者: Norred, Michael A ; Hamner, Mark B ; Zuschlag, Zachary D

Post-traumatic stress disorder (PTSD) is a debilitating disorder inflicting high degrees of symptomatic and socioeconomic burdens. The development of PTSD results from a cascade of events with contributions from multiple processes and the underlying pathophysiology is complex, involving neurotransmitters, neurocircuitry, and neuroanatomical pathways. Presently, only two medications are US FDA-approved for the treatment of PTSD, both selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). However, the complex underlying pathophysiology suggests a number of alternative pathways and mechanisms that may be targets for potential drug development. Indeed, investigations and drug development are proceeding in a number of these alternative, non-serotonergic pathways in an effort to improve the management of PTSD. In this manuscript, the authors introduce novel and emerging treatments for PTSD, including drugs in various stages of development and clinical testing (BI 1358894, BNC-210, PRAX-114, JZP-150, LU AG06466, NYV-783, PH-94B, SRX246, TNX-102), established agents and known compounds being investigated for their utility in PTSD (brexpiprazole, cannabidiol, doxasoin, ganaxolone, intranasal neuropeptide Y, intranasal oxytocin, tianeptine oxalate, verucerfont), and emerging psychedelic interventions (ketamine, MDMA-assisted psychotherapy, psilocybin-assisted psychotherapy), with an aim to examine and integrate these agents into the underlying pathophysiological frameworks of trauma-related disorders.

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2025-07-18

·药学进展

独家原创 | 沈一峰主任医师：从靶点机制到临床应用解析抗抑郁药的研发进展

“点击蓝字关注我们沈一峰医学博士，主任医师，硕士生导师。现任上海市精神卫生中心药物临床试验机构办主任。美国临床研究专业协会认证研究医生，中国药学会药物临床评价研究专委会副主任委员。Rutger New Jersey Medical School 高级访问学者（2015—2016 年）。从事精神心理疾病的临床评估和诊治研究 20 余年。以抑郁症和精神分裂症为代表，研发电子化量表和客观评价工具，探讨患者需求和偏好、不同治疗药物的暴露-效应关系、机制验证研究、药物基因组学特征、常见不良反应和相关因素。担任国家“重大新药创制”科技重大专项：精神药物新药临床评价研究技术平台副组长（2008—2020 年），主持科研项目 7 项，发表文章80余篇，H 指数12。从靶点机制到临床应用解析抗抑郁药的研发进展 PPS 王竹馨 1，魏宇梅 2，吴瑛 2，黄志伟 2，李华芳 2，赖水琴 1，张庆 1*，沈一峰 2**（1. 艾昆纬医药科技（上海）有限公司临床运营卓越中心，上海 200124；2. 上海交通大学医学院附属精神卫生中心，上海 200030）[摘要] 近年来，新型抗抑郁药物的开发取得了较大进展，其中一些药物已逐渐应用于临床。单胺氧化酶抑制剂（monoamine oxidase inhibitors, MAOIs）、三环类药物（tricyclic antidepressants, TCAs）、γ- 氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA）/ 谷氨酸能药物及其他新靶点药物的不断涌现，为抑郁症患者提供了更多治疗选择。综述近几年抗抑郁药的临床研发现状及全球管线情况，通过对不同靶点抗抑郁药的临床意义、市场现状、研发格局及在研管线的详细分析，旨在为相关研究人员和临床医生提供参考。抗抑郁药的研究与开发一直备受关注。从最初偶然发现的初代抗抑郁药如单胺氧化酶抑制剂（monoamine oxidase inhibitors，MAOIs）和三环类药物（tricyclic antidepressants，TCAs），到基于抑郁症致病机制和分子生物学研究设计的选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors ， SSRIs）以及 5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT ）和去甲肾上腺素抑制剂（serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors ，SNRIs）等，再到作用于谷氨酸能和 γ-氨基丁酸( γ-aminobutyric acid ，GABA）靶点的速效抗抑郁药，抗抑郁药的作用靶点和机制探索日趋丰富。理解不同靶点生理作用及其临床意义，不仅可深化对抑郁症的病理机制的了解、优化临床用药的实践，更有助于开发在疗效和安全耐受性方面更具优势的创新抗抑郁药。本文综述了近几年抗抑郁药的临床研发现状及管线情况，通过对不同靶点抗抑郁药的临床意义、市场现状、研发格局及在研管线的详细分析，旨在为相关研究人员和临床医生提供参考。1 抗抑郁药的靶点与临床意义1.1 单胺氧化酶抑制剂与三环类抗抑郁药MAOIs 和 TCAs 是最早开发和使用的抗抑郁药物，其核心作用机制均通过非选择性调控单胺递质系统达到抗抑郁效果[1] 。然而，MAOIs 和 TCAs 的非选择性的多靶点特性导致疗效与风险并存。MAOIs 通过抑制脑内单胺神经递质的代谢提高突触递质浓度，发挥抗抑郁作用。该类药物“广谱增效”的特点使其在治疗顽固性抑郁症及伴焦虑与疼痛的复杂型抑郁症具有独特的优势。然而， MAOIs 的缺点也较明显，如服用 MAOIs 的患者需要避免摄入富含酪胺的食物（如陈年奶酪、红酒、腌制肉类等），因可能会引发严重的高血压反应，其次 MAOIs 与其他药物，包括一些常见的非处方药和处方药有潜在危险的相互作用，这要求患者在使用其他药物前必须咨询医生。此外， MAOIs 常见的不良反应还包括睡眠障碍、恶心和头晕等，非选择性的 MAOIs 还有导致直立性低血压的风险 [2]。上述因素限制了MAOIs 的临床使用，使其逐步退居为二线用药。TCAs 通过抑制去甲肾上腺素（norepinephrine， NE）和 5-HT 的再摄取过程，增强神经递质的可利用性。TCAs 的优势在于治疗慢性和重度抑郁症的效果更好，特别是对于复杂的抑郁症病例可能较有效。然而，TCAs 对 α1 肾上腺素受体、毒蕈碱性乙酰胆碱受体及钠离子通道的拮抗和调节作用，可能导致抗胆碱能反应（口干、便秘）和心脏毒性问题突出，严重时甚至危及生命 [3] ，提示临床医生在开具处方时需谨慎评估患者的健康状况和使用风险。与新型抗抑郁药物相比，TCAs 往往需要更长时间才会显现疗效，对于亟待缓解症状的患者而言可能不理想。1.2 单胺类抗抑郁药基于单胺假说的深入发展，抑郁症被认为是脑内 5-HT、NE 和多巴胺（dopamine，DA）水平失衡所导致的结果。SSRIs 和 SNRIs 是目前临床上最常用的单胺类抗抑郁药。SSRIs 通过选择性阻断突触前 5-HT 转运蛋白来发挥其治疗作用。相较于 MAOIs 和 TCAs ，SSRIs 的靶点精确定位实现了安全性突破，不良反应的发生频率和严重程度均大幅降低，对于孕妇和老年人等脆弱人群也较为安全。然而 SSRIs 也存在临床局限性：1)起效慢，可能需要数周才能显示出显著的抗抑郁效果。2)存在 5-HT 综合征风险，可能引起锥体外系症状，还会导致恶心、胃肠道反应和性功能障碍等不良反应。3)SSRIs 可能导致药物间相互作用，突然停用 SSRIs 可能诱发停药综合征，出现头痛、眩晕、情绪波动等症状，因此需要逐渐减量。SNRIs 通过协同调节 5-HT 和 NE 通路，其疗效谱系更广。对于 SSRIs 疗效欠佳的抑郁症患者，可从 SNRIs 治疗中获益。相较于 SSRIs ，SNRIs 及其代谢物对 CYP 酶的影响较低，不易产生严重的药物间相互作用。此外，SNRIs 和 TCAs 均可同时影响 5-HT 和 NE 通路，二者对抑郁症相关疼痛症状的疗效相似，但 SNRIs靶点选择度更高，不良反应更少。SNRIs 引起的不良反应与剂量有关，低剂量下 SNRIs 主要阻断 5-HT 再摄取，因此不良反应表现与 SSRIs 相似；中至高剂量下，SNRIs 对 5-HT 和 NE 再摄取均有阻断效果，因阻断 NE 再摄取而产生的不良反应包括出汗、心动过速、震颤、焦虑和高血压等。提示，未来抗抑郁药物研发需突破“单纯递质浓度调节”的局限，转向受体亚型特异性调控从而实现精准干预。除 SSRIs 和 SNRIs 外，还有一些作用于单胺神经递质通路但具体靶点不同的药物（见表1），其中部分药物对于特殊人群（如急性期患者、老年患者）具有更好的疗效，且不良反应相对更少。1.3 γ- 氨基丁酸/谷氨酸能抗抑郁药研究发现，抑郁症不仅与单胺神经递质有关，还涉及大脑、脑脊髓液和外周组织中其他神经递质的紊乱 [4] 。GABA 和谷氨酸是大脑中2 种重要的神经递质。GABA 是中枢神经系统的主要抑制性神经递质，GABA 合成减少或受体活性减退可导致神经元过度兴奋，影响情绪与认知。谷氨酸是主要的兴奋性神经递质，参与学习、记忆和神经可塑性。GABA/ 谷氨酸能抗抑郁药物直接作用于大脑中的关键神经递质系统，能够迅速调节神经元的活动，增强突触可塑性，促进新的神经连接的形成，从而快速改善情绪 [5] 。这些药物可通过静脉注射、鼻腔喷雾等多种途径给药，增加其使用的灵活性，如艾司氯胺酮通过鼻喷雾剂途径给药，在起效速度方面的临床优势显著，对于急需快速缓解症状的患者，尤其是有自杀风险的患者，具有重要的临床意义 [6-7]。然而，需警惕氯胺酮的分离性幻觉要求严格用药监护，长期神经可塑性改变的安全性仍需验证。提示，新一代抗抑郁药的研发需在“快速起效”与“长期安全”间寻求平衡。此外，对于一些特殊患者群体，如对传统抗抑郁药物反应不佳的难治性抑郁症患者及患有产后抑郁的妇女，GABA/谷氨酸能抗抑郁药提供了一种新的治疗选择。2019 年美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了一款突破性产品别孕烯醇酮用于治疗产后抑郁症。别孕烯醇酮通过静脉输注给药，通过正向调节 GABAA 受体，降低焦虑水平并减轻抑郁症状。一项针对哺乳期健康受试者的 Ⅰb 期临床研究表明，别孕烯醇酮给药后，四氢孕酮在血浆和母乳中的水平可被快速清除，对婴儿影响较小，实现了母婴安全性平衡 [8]。2抗抑郁药物市场现状根据最新的市场报告，全球抗抑郁药物市场在 2024 年的规模约为171.1 亿美元，将以 4.2% 的复合年增长率在 2025 年增长至 178.2 亿美元；预计抗抑郁药市场规模将在未来几年稳步增长，到 2029 年市场规模预计将达到 202.5 亿美元 [9]。自 2019 年 2 个里程碑式的产品艾司氯胺酮和别孕烯醇酮在美国上市，全球抗抑郁创新药上市速度明显加快，机制靶点和上市地区也更加丰富。2022—2023 年全球共有5 个抗抑郁新药上市（见表2）。吉哌隆是首款治疗成人抑郁症的口服选择性 5-HT1A 受体激动剂，自 2002 年起曾被美国FDA 拒绝上市申请多次，如今终获批准。舒拉诺龙是首个获批治疗产后抑郁症的口服药物，可在3天内改善症状，比目前用于治疗产后抑郁症的抗抑郁药起效更快 [10] 。舒拉诺龙的获批，标志着目前产后抑郁症的治疗模式发生了重大变化。肠道益生菌 Mokbio® 可通过调节肠道菌群平衡来减少抑郁症状 [11] 。 Auvelity®（安非他酮 + 右美沙芬）是美国 FDA 批准的首个口服速效抗抑郁药，在该复方制剂的组合中，右美沙芬主要作为 N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）拮抗剂，安非他酮可增加右美沙芬的生物利用度，同时抑制 NE 和 DA 再摄取 [12] 。中国也上市了 5-HT/NE/DA 三重再摄取抑制剂若欣林 ®（托鲁地文拉法辛）[13] 。若欣林 ® 作为首款国产 1 类创新抗抑郁药，为在创新药领域积极探索的本土企业增加了信心，标志着我国从“快速跟随”向“自主创新”的战略转型。基于全球抗抑郁市场的逐渐活跃，中国抗抑郁药市场也呈现诸多积极的态势。在创新药领域，跨国企业已开始注重在中国的布局，如艾司氯胺酮于 2019 年在美国获批，2023 年即在中国上市。此外，中国本土企业除积极探索创新产品外，也在快速抢占抑郁症仿制药的市场，多个未在中国上市的创新产品的仿制药已获批或进入临床试验。3抗抑郁新药的研发格局截至 2024 年 6 月，全球处于在研状态（近 3 年内存在临床试验记录）的抗抑郁症创新药共计 77 个，约 2/3 的管线处于Ⅱ期临床试验阶段（见表 3）。与过去单胺类主导的研发模式不同，当前抗抑郁症创新药管线呈现“单胺深化 + 多靶点突破”的双轨格局。56% 的管线仍聚焦单胺及 GABA/ 谷氨酸通路，其余管线则探索阿片受体（opioid receptor ，OR）和食欲素受体（orexin receptor ，OX ）等新靶点。基于近几年抑郁症分子病因学的发展，全球有 19 个管线作用于常见神经递质和受体之外的新靶点，甚至涉及神经可塑性、炎症调控等新兴机制。另外，氘代技术通过稳定代谢路径，可延长药物半衰期、减少副作用，成为老药优化的新方向。4在研抗抑郁新药管线分析4.1作用于 GABA/ 谷氨酸能神经递质的抗抑郁药传统抗抑郁药多聚焦单胺靶点，而目前作用于氨基酸神经递质系统（GABA 和谷氨酸）的抗抑郁药是研发管线的热门，共有 18 个在研产品，其中有 6 个在中国进行研发（见表4）。传统单胺类药物（如 SSRIs）需 2~4 周起效，而 GABA/ 谷氨酸能药物（如氯胺酮）通过调节谷氨酸能突触可塑性在临床应用中可以实现快速（数小时内）抗抑郁，然而，其致幻性和成瘾性风险催生了对其结构优化和剂型创新等策略。例如，具有口服活性的氯胺酮结构类似物 GM1020 通过结构修饰，避免了静脉注射氯胺酮和艾司氯胺酮相关的不良反应，已针对重度抑郁症进行了Ⅱ期临床研究。新型长效注射剂通过剂型创新，可实现单次肌肉注射给药用于产后抑郁，提高用药的依从性和便利性，低口服生物利用度避免了母婴暴露，兼顾疗效与安全性。另外，值得关注的是，在靶向 GABAA 的管线中 PRAX 114 已进展到Ⅱ/Ⅲ期临床阶段，但在近期 Aria 研究中，尽管 PRAX-114 显示耐受性良好，但其疗效未能满足患者的需求，在主要终点上未达到统计学意义 [14] ，提示单纯增强 GABA 能活性可能不足以应对抑郁症的多维度病理，需结合其他通路调节。4.2 作用于单胺神经递质的抗抑郁药目前，全球单胺神经递质靶点相关在研抗抑郁药共 25 个，其中 32% 在中国开展研发（见表 5 ）。根据多靶点协同调控策略研发的药物包括 5-HT/ NE/DA 三重再摄取抑制剂 DB-104（liafensine）、 EB-1020 、OPC-64005 、JS1-1-01 以及 5-HT/NE 双重再摄取抑制剂 NH-102 等，此类药物通过协同调节不同递质系统，在临床应用中可能覆盖更广泛的症状谱，如情感麻木、快感缺失、认知障碍等。除上述多靶点策略外，致幻剂衍生药物的研究开创了 “快速抗抑郁 + 神经重塑”的路径。例如 ELE-101 通过 5-HT2A 受体部分激动/拮抗的分子设计，在保留裸盖菇素快速抗抑郁活性的同时，显著降低致幻作用。类似地，SPL-026 也是通过修饰二甲氧基色胺的侧链保留了抗抑郁活性的同时，减少了幻觉发生。目前国内外研究者正积极探索分子修饰策略，在保留致幻剂快速抗抑郁效果的同时，降低其致幻副作用 [15-16]。目前处于Ⅲ期临床阶段的单胺神经递质靶点抗抑郁药共有 3 个。Ulotaront 是一款具有 5-HT1A 激动剂活性的痕量胺相关受体 1（trace amine-associated receptor 1 ，TAAR1 ）激动剂，目前正在美国进行针对重度抑郁症的辅助性治疗的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，其独特的机制可能为患者提供更有效的治疗选择，预计其研究结果将于 2025 年公布。嘧替佐酮是国内在研该类药物中进展最快的产品之一，自 2021 年7月启动Ⅱ/Ⅲ期临床研究以来，已取得显著进展，其快速的研发速度和潜在的疗效，使其备受关注。4.3 作用于阿片受体和食欲素受体的抗抑郁药除单胺类及 GABA/谷氨酸能系统等经典通路外，OR 和 OX 等新型神经递质受体在抑郁症病理生理中的作用正受到日益关注。OR 可通过异二聚化（heterodimerization）与 5-HT 和 DA 受体在功能上产生相互作用 [17] ，负向调节神经递质的释放 [18] 。临床前和临床研究表明， OR 系统通过调节社交行为、食欲、快感体验、奖赏机制及焦虑反应等多维度影响抑郁发生 [19] 。目前全球作用于 OR 的抗抑郁药管线有 3 个（见表6），其中短效 kappa 型阿片受体（kappa opioid receptor， KOR）拮抗剂 aticaprant 研究进展最快，已在全球开展针对抑郁症、快感缺失、焦虑障碍等适应证Ⅰ~ Ⅲ 期临床试验，并于 2023 年初获得中国Ⅲ期临床试验的默示许可，显示出其在精神治疗领域的广泛应用潜力。OX 是重要的神经肽类递质，除调控与抑郁密切相关的睡眠-觉醒、摄食等生理过程外，还可通过双向调节多个脑区的活动直接影响抑郁状态 [20] 。早在 2012 年进行的双重 OX 拮抗剂 filorexant 随机、双盲、对照Ⅱ期临床试验，受试者招募困难，且治疗组和安慰剂组的抑郁量表评分未能达到统计学意义上的差异 [21] 。目前在研的 2 个 OX 拮抗剂（见表6）转向选择性拮抗治疗策略，其中，选择性人类食欲素-2（orexin-2 ，OX2 ）受体拮抗剂 seltorexant 在 Ⅲ期临床试验 MDD3001 中，作为抗抑郁药的辅助治疗显示出显著的有效性和安全性，尤其对伴有失眠症状的抑郁症患者疗效显著，有望成为“first-in- class”的选择性 OX2 受体拮抗剂 [22]。4.4 其他新靶点抗抑郁药抑郁症的分子病因学和病理生理学机制复杂，受到遗传和环境等因素相互作用的影响。近年来，不同分子水平的大量研究发现，除了单胺和谷氨酸能神经递质及其传导机制外，抑郁症还与一系列人体和环境因素密切相关，如压力水平、神经系统发育、神经营养因子、表观遗传、免疫系统和炎症、肠道菌群等 [23-24]。这些因素中的许多已成为抗抑郁新药研发的新靶点，为抗抑郁药物的临床研发提供了新方向 [25] 。表7列举了全球范围内针对这些新靶点的19个抗抑郁药的临床研发管线，其中，Xanamem®和TS-121通过降低压力水平来缓解抑郁症状；ALTO-100通过增强神经营养因子效能促进神经网络重构；BI-1358894借助神经元离子通道调节改善突触传递；ZZ-2103通过调节肠道迷走神经信号改善中枢神经功能；MET-2靶向肠道微生物生态系统重塑等。目前，这些针对新靶点的抗抑郁药物中 68% 处于Ⅱ期临床试验阶段，显示出良好的临床应用前景。4.5 氘代抗抑郁药氘代药物作为一种新兴的药物研发方向，凭借其独特的同位素效应，在抗抑郁药物的开发中展现出广泛的应用潜力。目前，全球范围内有6个临床在研的氘代抗抑郁药物，其中有 2 个由中国本土企业在中国进行临床研发（见表8）。氘代技术通过选择性替换药物分子中的氢原子为氘原子（D），显著提高了药物在体内的代谢稳定性，延长了药物半衰期和生物利用度，进而增强了药物的安全性、耐受性和疗效 [26-28] 。氘代技术在保留原药药理活性的基础上，通过改变代谢路径选择性降低毒性中间体生成，达成“代谢分流” 与“毒性隔离”的双重优化目标，实现“老药新用” 的迭代升级，不仅减少了相关的药物不良反应，还极大地提升了患者在治疗过程中的用药体验。5结语与展望综上所述，抗抑郁药物的研发在过去几年中取得了显著进展，单胺类药物、GABA/谷氨酸能药物及其他新靶点药物的不断涌现，为抑郁症患者提供了更多的治疗选择。全球抗抑郁药物市场在创新驱动下保持稳健增长，新型药物上市周期明显缩短、作用靶点呈现多维度突破、治疗机制实现多元化创新。这标志着抗抑郁药研发已突破传统“单胺假说” 的理论框架，正式迈入多靶点协同、多模态干预的新时代。相较于传统药物，新型抗抑郁药物在起效速度、适应证覆盖和机制创新等方面取得突破性进展。然而，现有药物体系仍面临临床疗效个体差异显著、远期安全性数据不足等关键挑战，提示需建立更精准的生物标志物评价体系。未来，随着分子病因学和病理生理学研究的深入，更多具有创新靶点的抗抑郁药物有望进入临床应用。特别是在中国，随着本土企业在创新药物研发方面的积极探索和跨国企业的布局，中国抗抑郁药物市场将迎来更多机遇和挑战，中国药企需加强源头创新（如氘代技术、人工智能辅助药物设计等）并进一步深化临床转化研究。期待未来能有更多高效、安全的抗抑郁药物成功问世，为全球抑郁症患者带来康复的希望。参考文献：[1] Pereira V S, Hiroaki-Sato V A. 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临床研究

2023-08-11

·CPHI制药在线

研发 | 浅谈边缘性人格障碍药物治疗进展

关注并星标CPHI制药在线边缘性人格障碍（BPD）是一种复杂又严重的精神科疾病，主要以情绪、人际关系、自我形象、行为的不稳定，并且伴随多种冲动行为为特征。据悉，BPD大约影响全球2%-6%的人口，且75%的BPD患者为女性，高达10%的BPD患者因发生自杀行为而死亡。与抑郁症、精神分裂症等精神疾病不同，心理治疗是BPD的一线治疗方案。证据显示，结构化的心理治疗尤其是辩证行为治疗（DBT）对BPD有效，但由于客观条件所限，很多患者无法接受到这一治疗手段，而且即便参与进来，脱落率也很高。目前，全球尚无针对性药物获批用于治疗BPD，不过临床使用抗抑郁药、抗精神病药和抗焦虑药物来控制BPD患者的某些症状，如抑郁，冲动和焦虑。不过，BPD的治疗现状有望得到改善，目前已有几款药物被开发用于治疗BPD，如大冢的brexpiprazole、Oryzon Genomics的vafidemstat、勃林格殷格翰/Hydra Biosciences的BI 1358894、Intra-Cellular Therapies的Lumateperone、COMPASS Pathways的Psilocybin 。 brexpiprazole是一种每日一次的第二代（非典型）口服抗精神病药物，由大冢发现，灵北和大冢联合开发，目前已被批准用于治疗抑郁症和精神分裂症。brexpiprazole治疗抑郁症和精神分裂症的确切作用机制尚不明确，可能是通过5-HT1A受体和多巴胺D2受体的部分激动剂活性、血清素5-HT2A受体的拮抗剂活性联合介导。此外，brexpiprazole对去甲肾上腺素α1B/2C受体也表现出高亲和力。 2021年8月，大冢制药宣布brexpiprazole治疗BPD的2期临床试验（NCT04100096）的结果。该试验没有达到主要终点——在预定义时间点上，brexpiprazole与安慰剂在BPD Zanarini评分量表从基线的变化方面没有发生统计学上的显著分离。不过，在研究的其他时间点，观察到统计学上比安慰剂更大的数值改善。 vafidemstat（ORY-2001）是Oryzon Genomics开发的一种口服赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）抑制剂，可减轻认知障碍，包括记忆丧失和神经炎症，同时具有神经保护作用。 2020年7月，Oryzon Genomics公布的vafidemstat治疗自闭症、多动症和BPD三种精神疾病的2a期临床研究REIMAGINE结果显示：所有患者的（临床总体印象量表-严重性量表）CGI-S评分、临床总体印象量表-改善性量表（CGI-I）评分、神经精神问卷-激越或攻击行为量表（NPI-A/A，共4个条目）评分和总NPI评分（共12个条目）均显著下降。此外，vafidemstat可以显著改善BPD患者的BPD检查表（BPDCL）评分和自杀严重程度评定量表（C-SSRS，评估自杀倾向）评分。今年4月，Oryzon Genomics宣布vafidemstat治疗BPD的2b期临床研究PORTICO在预定的中期分析中取得了积极的结果。 BI 1358894是一款典型瞬时受体电位离子通道（TRPC5）拮抗剂，被开发用于治疗边缘性人格障碍、抑郁和创伤后应激障碍，目前其针对BPD的临床试验已进入2期临床。2014年4月，勃林格殷格翰与瞬时受体电位（TRP）通道调制领域的的领导者Hydra BioSciences达成首次研发合作，开发TRPC4/5抑制剂，用于治疗中枢神经系统（CNS）疾病和失调。 lumateperone是一种首创小分子药物，可选择性且同时调节5-羟色胺、多巴胺及谷氨酸这3种涉及严重疾病的神经递质通路，2019年12月被FDA 批准用于治疗成人精神分裂症。目前，lumateperone针对BPD的临床试验进入2期阶段。总结与抑郁症、精神分裂症等精神疾病相比，边缘性人格障碍(BPD)药物治疗进展相对较慢，缺乏针对性治疗药物。不过，目前已有企业开始关注BPD，多款药物进入临床试验阶段。Oryzon Genomics的vafidemstat进展相对较快，治疗BPD的2b期临床试验已取得积极结果。期待未来BPD治疗可以早日迎来新突破。智药研习社近期直播报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

临床2期

2023-02-02

·Endpoints

Karuna licenses Goldfinch assets to compete with Boehringer Ingelheim in neuroscience

Karuna Therapeutics is looking to compete with Boehringer Ingelheim on depression and anxiety with a new license to Goldfinch Bio’s assets, starting with $15 million to the shuttered biotech. Karuna steps into an arena already being tested by Boehringer in multiple Phase II studies — the two are targeting transient receptor potential canonical 4 and 5, or TRPC4/5, which is thought to have a role in neuroscience indications. Goldfinch’s asset went through a Phase II in kidney diseases , but Karuna’s sights are set on mood and anxiety disorders for now. At the forefront of the deal stands GFB-887, with preclinical candidates also in the package. Based on what Karuna saw out of Boehringer and the literature, the biotech was looking for a new mechanism to treat depression and anxiety, CSO Steve Paul said in an interview. It follows the thesis of Karuna, similar to its approach in schizophrenia and Alzheimer’s psychosis, which paid out big time after Phase III data last fall. Before signing the deal, which could balloon by $520 million in biobucks for each candidate, Karuna did a materials transfer agreement to test out Goldfinch’s GFB-887 and also investigate BI’s compound, Paul said. The results were promising and Karuna was “just persistent enough and hung around long enough” to beat out other potential dealmakers, the executive added. Boehringer is investigating its TRPC4/5 inhibitor, dubbed BI 1358894, in Phase II studies in borderline personality disorder , major depressive disorder and post-traumatic stress disorder . “Hopefully that’ll help de-risk us a little bit,” Paul said, referring to the BI studies, noting Karuna doesn’t have an interest in testing GFB-887 in borderline personality disorder. Karuna’s compound has a longer half-life, Paul noted, meaning they’ll look to test once-daily dosing rather than BI’s twice-daily strategy. Karuna will announce more development plans in the second half of this year, Paul said. The executive, who swapped C-suite roles last year, is well-versed in CNS by way of decades at NIH, Eli Lilly and as co-founder of Sage Therapeutics and Voyager Therapeutics. For Goldfinch, the news means a “happy ending,” CEO Tony Johnson said in an interview. Karuna gets GFB-887 and the “full program,” including a “constellation of key molecules” associated with TRPC4/5, Johnson said. The money will go to an “assignment estate” of Goldfinch, as the Third Rock-launched biotech recently entered an assignment for the benefit of the creditors (ABC), an alternative to bankruptcy, Johnson told Endpoints last week. Thursday morning, Johnson said Goldfinch went through with the ABC because “you just can’t guarantee that a deal will be signed.” “They had identified TRPC4/5 as one of those exciting targets” in psychiatry, CFO and COO Kyle Kuvalanka said in an interview. “They had contacted us a while ago knowing that we had these backup compounds, and so this early interaction enabled them to move very quickly when we decided to stop developing ‘887 in kidney disease, but we had been talking to many other CNS and kidney companies.” Goldfinch was founded with support from kidney specialists, nephrologists and scientists steeped in that area, so the biotech set its sights on that space, Johnson said, noting while they were in Phase II, other opportunities came to light in neuroscience. “This is a very happy ending and maybe not where we started more than five years ago, but a happy ending nonetheless and a real opportunity for a different collection of patients who are also in need of new mechanisms and molecules,” Johnson said.

临床2期引进/卖出

100 项与 BI-1358894 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
创伤后应激障碍	临床2期	美国	Boehringer Ingelheim GmbH	2021-12-07
创伤后应激障碍	临床2期	克罗地亚	Boehringer Ingelheim GmbH	2021-12-07
创伤后应激障碍	临床2期	芬兰	Boehringer Ingelheim GmbH	2021-12-07
创伤后应激障碍	临床2期	德国	Boehringer Ingelheim GmbH	2021-12-07
创伤后应激障碍	临床2期	以色列	Boehringer Ingelheim GmbH	2021-12-07
创伤后应激障碍	临床2期	墨西哥	Boehringer Ingelheim GmbH	2021-12-07
创伤后应激障碍	临床2期	波兰	Boehringer Ingelheim GmbH	2021-12-07
创伤后应激障碍	临床2期	瑞典	Boehringer Ingelheim GmbH	2021-12-07
边缘性人格障碍	临床2期	美国	Boehringer Ingelheim GmbH	2020-11-13
边缘性人格障碍	临床2期	日本	Boehringer Ingelheim GmbH	2020-11-13

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04521478 (Pubmed \| J Clin Psychiatry)	临床2期	重度抑郁症	389	BI 1358894 5 mg	膚窪觸淵製積壓淵窪衊(鹹構鏇鏇顧範廠廠範獵) = 膚顧壓鬱膚積選廠蓋壓廠遞願鹹夢憲糧壓範醖 (襯憲鏇網鹽簾鹹艱構鏇 ) 更多	不佳	2025-09-03
				Quetiapine 150-300 mg	廠夢築繭簾鹹構鏇鹹鏇(衊遞繭艱糧糧顧觸鑰壓) = 製範選構艱鏇艱憲淵鹹鬱簾廠壓遞醖構憲顧鏇 (襯獵艱願積壓獵蓋獵繭 )
NCT03904576 (1402-0005, CTgov)	临床1期	恐慌	20	BI 1358894 (100 mg BI 1358894 (T))	壓願衊襯夢繭積繭鏇網(鹹願獵鹽獵鬱醖壓廠膚) = 醖鏇艱壓鑰窪觸淵醖獵鏇製鏇衊鏇夢膚願糧鏇 (艱願壓積構艱網鹽鹹餘, 2.880)	-	2025-03-19
				Placebo (Placebo (R))	壓願衊襯夢繭積繭鏇網(鹹願獵鹽獵鬱醖壓廠膚) = 餘範鑰願壓鬱選艱鏇鹹鏇製鏇衊鏇夢膚願糧鏇 (艱願壓積構艱網鹽鹹餘, 2.884)
NCT04521478 (CTgov)	临床2期	重度抑郁症	389	Placebo (Placebo)	壓鬱鬱襯鏇築憲餘齋顧(齋憲齋構衊製夢糧顧夢) = 遞蓋範衊範網餘觸夢壓壓構憲獵襯醖糧膚鹽積 (廠窪築鏇積製艱窪夢淵, 1.0) 更多	-	2025-03-06
				BI 1358894 (5 mg BI 1358894)	壓鬱鬱襯鏇築憲餘齋顧(齋憲齋構衊製夢糧顧夢) = 觸願膚糧獵選淵製窪觸壓構憲獵襯醖糧膚鹽積 (廠窪築鏇積製艱窪夢淵, 2.0) 更多
NCT04567316 (CTgov)	临床1期	-	15	BI 1358894 (100 mg [14C]-Radiolabeled BI 1358894 (Part 1))	鹽簾齋齋製鹽選鹽願醖(鹹願遞鏇鏇蓋糧蓋齋衊) = 繭膚範繭鬱觸願遞餘糧願願憲艱艱醖糧艱齋餘 (願獵鏇繭夢鏇獵構網憲, 3.42) 更多	-	2025-02-27
				BI 1358894 (100 mg BI 1358894 (Part 2))	鹹醖構夢鹹顧鑰齋壓鏇(醖範顧鏇淵糧鬱襯淵願) = 獵獵鬱選齋繭襯築選鹹壓製範鬱範鏇簾餘鏇憲 (觸鏇構鬱夢顧衊積鹹獵, 20.1) 更多
NCT04099732 (CTgov)	临床1期	-	26	Rosuvastatin (Rosuvastatin (Part 1, Reference 1))	鏇淵襯壓廠願齋繭獵製(鏇壓夢蓋鏇窪遞積餘鏇) = 憲簾憲壓積壓觸鬱鬱積選鹽憲選膚醖鹹範願構 (蓋憲膚繭齋壓繭夢齋觸, 1.13) 更多	-	2025-02-27
				Rosuvastatin+BI 1358894 (Rosuvastatin + BI 1358894 (Part 1, Test 1))	鏇淵襯壓廠願齋繭獵製(鏇壓夢蓋鏇窪遞積餘鏇) = 繭觸鬱鑰膚窪顧觸願顧選鹽憲選膚醖鹹範願構 (蓋憲膚繭齋壓繭夢齋觸, 1.13) 更多
NCT05155306 (CTgov)	临床1期	-	24	BI 1358894, intended Commercial Formulation (iCF) (T) (BI 1358894 - Test - Fasted)	蓋網願鑰壓窪築糧簾鬱(壓積鬱獵夢艱衊鏇鹽製) = 鹹觸夢醖積鬱醖蓋鏇簾願醖蓋廠積齋憲願遞淵 (鏇鬱顧獵觸繭鑰醖餘構, 38.7) 更多	-	2025-02-26
				BI 1358894, intended Commercial Formulation (iCF) (T) (BI 1358894 - Test - Fed)	蓋網願鑰壓窪築糧簾鬱(壓積鬱獵夢艱衊鏇鹽製) = 蓋製選鑰鹽齋窪觸廠繭願醖蓋廠積齋憲願遞淵 (鏇鬱顧獵觸繭鑰醖餘構, 26.3) 更多
NCT03875001 (CTgov)	临床1期	-	24	Placebo (Placebo)	艱壓衊膚餘鏇獵蓋構窪 = 廠簾醖蓋構壓網糧鏇積觸夢觸艱蓋鬱衊選繭襯 (憲齋鑰鏇淵鹽鹹衊壓艱, 鹽範醖簾淵願製範網壓 ~ 淵餘鬱鑰鹹繭觸積夢壓) 更多	-	2025-02-26
				BI 1358894 (Dose Group 1 - 50 mg BI 1358894)	艱壓衊膚餘鏇獵蓋構窪 = 遞餘願積鏇繭繭築選膚觸夢觸艱蓋鬱衊選繭襯 (憲齋鑰鏇淵鹽鹹衊壓艱, 鹽壓鑰蓋範製網鹹餘簾 ~ 簾範願顧窪蓋窪網餘憲) 更多
NCT03854578 (CTgov)	临床1期	重度抑郁症	73	Citalopram (Citalopram)	鹹艱餘窪積淵獵鏇簾衊(糧鑰簾觸獵壓餘襯積構) = 築積淵齋廠鑰觸淵膚醖蓋選選壓憲壓製醖網構 (鹽繭憲觸糧顧艱醖觸艱, 0.134) 更多	-	2025-02-25
				BI 1358894 (BI 1358894)	鹹艱餘窪積淵獵鏇簾衊(糧鑰簾觸獵壓餘襯積構) = 餘遞衊範蓋艱窪襯構鹽蓋選選壓憲壓製醖網構 (鹽繭憲觸糧顧艱醖觸艱, 0.093) 更多