Budesonide

//  •自体生成CAR-T有望突破传统体外CAR-T诸多局限，未来定价可能较传统CAR-T低一个数量级；•全球范围内真正突破tLNP-mRNA自体生成CAR-T技术壁垒的企业不多；•云顶新耀和tLNP-mRNA自体生成CAR-T领域领先公司Capstan的技术路径和开发进度类似；•今日，EVM14的IND获CDE正式受理，EVM14成为云顶新耀首个实现“中美双报”的mRNA肿瘤治疗性疫苗；•云顶新耀的mRNA管线已吸引多家MNC的关注和接洽。自体生成CAR-T（in vivo CAR-T）正成为跨国药企竞逐的新战场。今年上半年，该领域已接连诞生重磅交易。3月，阿斯利康以10亿美元收购专注于慢病毒载体（ENaBL）体内细胞疗法的EsoBiotech。6月，艾伯维以21亿美元将基于靶向LNP(tLNP)-mRNA 技术路线开发自体生成CAR-T疗法的Capstan收入麾下。自体生成CAR-T受到重视是因为其有望突破传统体外生成CAR-T的局限：成本高、制备周期长、需提前化疗清淋和潜在安全风险等问题，同时还可能进一步拓展CAR-T疗法针对自免等相关疾病的治疗深度。Capstan是目前tLNP-mRNA自体生成CAR-T领域最具代表性的公司。在国内，作为较早涉足该领域的公司之一，云顶新耀的技术路径与Capstan类似，同样聚焦于通过LNP递送mRNA，在无需体外细胞改造的情况下实现体内CAR-T的生成。该技术路径的关键在于要将mRNA“信息即药物”的特性与CAR-T的精准靶向能力完美结合，把人体自身变成生产药物的“智能工厂”。“通过自研的AI+mRNA平台，云顶新耀只押注可以改变世界的技术。”正如云顶新耀首席执行官罗永庆所言，“目前全球范围内真正突破该路径相关技术壁垒的企业很少，而我们之所以全力押注该领域，是因为相信其可以改变行业格局，为疾病治疗带来革命性的突破。”据介绍，云顶新耀的自体生成CAR-T项目已取得多项临床前验证成果。在人源化小鼠模型中，云顶新耀通过多轮给药实现了有效的肿瘤细胞清除。在非人灵长类动物（猴）模型中，已验证T细胞的转染、CAR的表达以及B细胞的清除效果。这些数据为后续临床转化奠定了基础，云顶新耀预计在今年会推出其首个自体生成CAR-T临床前候选药物，用于肿瘤及自身免疫性疾病。多家MNC同台竞技自体生成CAR-T产品的研发主要分为两大技术路线：一种是依靠病毒载体（LV和AAV）将表达CAR的基因递送到T细胞，直接在患者体内原位编辑为CAR-T；另一种则是依靠纳米颗粒（LNP、PBAE等）进行递送，该领域比较具有代表性的tLNP-mRNA自体生成CAR-T疗法就是采用第二种技术路线。与应用病毒载体路线开发的自体生成CAR-T相比，后者的优势在于其不会改变患者T细胞的基因组，理论上安全性更高。此外，在生产成本和工艺方面也更具优势。不过，其瞬时性能否像传统CAR-T那样为患者带来长期获益，还有待未来临床进一步验证。布局病毒载体相关产品的MNC包括阿斯利康、安斯泰来和诺华等，以及去年与慢病毒载体体内CAR-T公司Umoja达成合作的艾伯维，艾伯维此次重金收购Capstan正式将tLNP-mRNA技术纳入了跨国药企的自体生成CAR-T竞赛。 目前，第一种路线产品的临床进度相对更快，已有一些早期人体数据被公开。7月2日，《柳叶刀》刊登了EsoBiotec与普瑞金联合开发的一款自体生成BCMA CAR-T（ESO-T01）治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）的首次人体数据，结果显示4例受试者中有2例在随访期内达到严格的完全缓解（sCR），另外2例获得部分缓解（PR）。第二种路线的技术壁垒相对更高，全球进度最快的Capstan的候选产品于今年6月刚刚进入临床。6月19日，Capstan公司的科学创始人、CAR-T领域的先驱Carl June教授作为共同通讯作者在Science杂志上发表的一项研究，展示了tLNP-mRNA自体生成CAR-T产品治疗癌症及自免疾病的潜力。研究显示，该产品在动物模型中不仅证明了其对肿瘤的有效控制，更在自身免疫疾病动物模型中观察到B细胞的深度清除，引发的“免疫重置”（清除后重新出现的B细胞变为正常初始的B细胞）未来有潜力为自免疾病的长期缓解甚至治愈提供可能。与传统疗法相比的优势传统体外生成CAR-T细胞疗法为恶性血液肿瘤带来了颠覆性的突破。然而，目前获批上市及大量在研CAR-T产品，需经历“自体或异体T细胞提取-体外基因改造-扩增回输”的复杂流程，制备周期长，且需进行淋巴耗竭的预处理，还可能伴随细胞因子风暴等严重副作用。更为关键的是，传统CAR-T疗法单疗程费用常突破百万元，极大限制了药品的可及性。基于tLNP-mRNA技术的体内CAR-T疗法有望颠覆这一局面。与传统体外生成CAR-T相比，其潜在优势体现在：现货型供应的体内CAR-T可大规模生产储备（无需病人住院）、无需体外改造T细胞使得成本更低、避免体外生产可能出现的细胞污染和变异风险、无需清淋避免了预处理对免疫系统的损伤等。来源|Genes & Diseases如果说传统CAR-T是“体外定制的精密武器”，自体生成CAR-T更像是“即开即用的智能导弹”。在实体瘤这一传统CAR-T表现不够理想的领域，自体生成CAR-T同样具有潜力。体外生成CAR-T因受到实体瘤微环境的免疫抑制的影响，T细胞难以实现有效浸润。实体瘤的肿瘤异质性使得不表达CAR靶向蛋白的肿瘤细胞无法被清除，进而导致体外生成CAR-T单次给药效果有限。而由于自体生成CAR-T无需清淋，可通过多次给药持续补充CAR-T，再配合免疫调节药物改善肿瘤微环境，可为实体瘤治疗提供新的思路。技术壁垒极高尽管前景广阔，但由于该路线具有极高的技术壁垒，目前全球基于tLNP-mRNA技术路线开发自体生成CAR-T的企业寥寥无几，就连mRNA领域的龙头公司Moderna和BioNTech也尚未涉足。挑战首先体现在阳离子脂质的优化。云顶新耀通过AI辅助筛选，从自建的包含500多个阳离子脂质库中锁定了在血浆和肝脏可以快速降解的候选脂质，尽可能地避免脂质在肝脏富集带来的毒性。其次，想要保证靶向递送的精准性，避免mRNA在肝脏等非靶器官蓄积，对偶联技术的开发有非常高的要求，要保证每一批LNP偶联抗体具有稳定性和均一性。最后，本身非常脆弱的LNP偶联抗体之后，进行放大生产时也会面临相当多的技术壁垒。“云顶新耀拥有全产业链端到端的能力，基于自身不断迭代的mRNA平台以及过往积累的经验逐步克服了这些技术难点。”罗永庆表示。从自我造血到创新输出除自体生成CAR-T外，云顶新耀的核心管线还包括2款mRNA肿瘤治疗性疫苗EVM14和EVM16。通用型现货肿瘤治疗性疫苗EVM14是基于云顶新耀自主知识产权的mRNA技术平台研发，是一款靶向5个肿瘤相关抗原的通用型的现货肿瘤治疗性疫苗，拟用于鳞状非小细胞肺癌、头颈鳞癌等瘤种的治疗。来源|云顶新耀临床前研究显示，EVM14能诱导剂量依赖性免疫应答，在小鼠模型中显著抑制肿瘤生长，并诱导免疫记忆，具有有效降低肿瘤复发及转移的潜力。此外，研究还支持未来其与免疫检查点抑制剂联合用药的探索。7月15日，EVM14的新药临床试验申请（IND）获CDE正式受理。今年3月，EVM14的IND已获美国FDA批准。EVM14成为了云顶新耀首个实现“中美双报”的mRNA肿瘤治疗性疫苗。EVM16则是一款AI算法驱动识别肿瘤新抗原的新型mRNA个性化肿瘤疫苗。云顶新耀通过EVER-NEO-1“妙算”肿瘤新抗原AI算法系统，来设计专属的mRNA疫苗。EVM16的IIT研究已在今年3月于北京大学肿瘤医院完成首例患者给药，初步数据显示低起始剂量也能激发晚期肿瘤患者特异性T细胞反应，具有良好的免疫原性。临床前数据还证明了EVM16与PD-1抗体联用后具有协同抗肿瘤效果。这些管线均来自云顶新耀完全整合的端到端AI+mRNA平台，该平台涵盖从抗原设计、mRNA序列优化、LNP递送技术到产业化生产的端到端全产业链流程，且实现了从靶点筛选、序列设计到递送优化以及生产的效率跃升。来源|云顶新耀值得一提的是，该平台已在新冠疫苗的开发中得到了临床验证。云顶新耀研发的PTX-COVID19-B在头对头全球II期研究中表现出与辉瑞/BioNTech的Comirnaty疫苗相当的免疫原性与耐受性。据罗永庆透露，基于该平台产出的管线已吸引多家MNC的关注和接洽。但对于是否要BD，何时BD？云顶新耀并不急切。“BD的目的是为了价值创造，我们要做正确的BD，与合作伙伴实现优势互补，最大化发挥产品价值，其核心是一场基于长线战略的相互契合。”罗永庆表示，“我们拥有灵活选择权的底气源自对自身mRNA技术平台实力和对这一行业发展前景的信心。”过去几年，依托“双轮驱动”战略，云顶新耀实现了从授权引进到自主创新的跨越，逐渐从Biotech蜕变为Biopharma。一方面，三款商业化产品（依嘉®、耐赋康®、维适平®）将不断带来确定性回报；另一方面，自体生成CAR-T技术平台和mRNA肿瘤治疗疫苗平台为其在肿瘤及自免等领域打造核心原研产品，助推BD升温，拓展全球化蓝图。“我们的目标是在2030年成为亚洲领先的全球综合性生物制药公司，mRNA技术正是实现这一愿景的核心引擎。”罗永庆最后表示。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com总第2500期访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看www.PharmaDJ.com

轻度哮喘患者约占全部哮喘病例的50%-70%，尽管传统观念认为他们的病情风险较低，但在实际临床实践中，这类患者仍有严重发作乃至死亡的风险，占所有哮喘加重及死亡事件的大约30%。面对症状恶化，患者常依赖短效β2激动剂（SABA）单独使用来缓解支气管痉挛，但这并不能控制气道炎症，反而增加了严重发作的可能性。近年来，世界哮喘倡议组织（GINA）建议摒弃单一使用SABA作为救援治疗的方式，转而推荐采用含有吸入性糖皮质激素的救援方案。先前的研究（例如MANDALA研究）已经表明，在中重度哮喘患者中，使用沙丁胺醇与布地奈德联合吸入可以降低发作风险。然而，对于轻度哮喘患者而言，相应的数据仍然有限。7月10日，发表在《新英格兰医学杂志》的一项名为BATURA的研究成果。这是一项多中心、III期随机双盲试验，首次采用了完全远程虚拟设计，旨在评估沙丁胺醇-布地奈德固定剂量联合喷雾剂作为按需救援用药在轻度哮喘患者中的安全性和有效性。结果表明，与单用SABA相比，联合用药组患者的严重哮喘发作率显著下降，并减少了全身性糖皮质激素的使用，为轻度哮喘的管理提供了强有力的证据支持。本研究为完全虚拟的去中心化试验，采用1:1随机分配，将符合条件的轻度哮喘患者分为两组，一组按需吸入沙丁胺醇-布地奈德固定剂量组合（180μg/160μg，2次按压），另一组按需吸入沙丁胺醇单药（180μg，2次按压），最长52周。主要终点为首次发生严重哮喘加重事件（需≥3天全身糖皮质激素治疗，或因哮喘急诊/住院，或哮喘死亡），采用时间事件分析，分析人群包括治疗期间有效观察组和意向治疗组。次要终点包括年化严重加重发生率及系统性糖皮质激素暴露量。所有访视均远程通过专业远程医疗平台完成，方便患者居家参与，增强代表性。研究结果参与者基本信息共招募5221人，经筛选2516人随机入组，2421人纳入最终分析，完成率71.4%（随访停止主要为失访居民）。参与者绝大多数（97.2%）为成人，基线绝大多数（74.4%）既往仅用SABA单药控制。基线哮喘控制水平中等偏低（AIRQ评分均约4.8）。约89%无严重加重病史，少量既往急诊或住院记录（均<5%），病程中位数24年，显示为长期哮喘患者。主要疗效结果在预定的中期分析时，沙丁胺醇-布地奈德组相比单用沙丁胺醇显示显著获益：治疗期间首次严重加重发生率仅5.1%，而单药组为9.1%（风险比0.53，95%CI 0.39－0.73，P<0.001）。意向治疗分析结果相似，提示疗效稳健。成人亚组数据亦一致。治疗组年化严重加重发生率分别为0.15和0.32，显著降低（比例0.47，P<0.001）。系统性糖皮质激素年化暴露平均值亦显著下降（23.2 mg vs 61.9 mg，下降62.5%）。安全性观察两个组别总不良事件发生率相近（42.2% vs 43.5%），常见不良事件包括上呼吸道感染、新冠肺炎、鼻咽炎。局部吸入糖皮质激素相关不良事件发生率低 (<2%)，其中，基础仅用SABA患者转用联合治疗后局部不良事件稍增。严重不良事件发生率低且无显著差异，死亡病例各一例，均非药物相关。因不良事件停药率均较低，在统计分析中无显著差异。讨论意义与价值BATURA试验填补了轻度哮喘中使用包含糖皮质激素固定剂量吸入联合制剂救援治疗的循证空白。研究结果支持在轻度哮喘患者哮喘控制不足时，按需使用沙丁胺醇-布地奈德组合明显减少严重加重风险及对系统糖皮质激素依赖，改善患者预后。该研究还间接推动了远程医疗与数字化临床试验模式在哮喘疾病管理中的应用，为后续覆盖更广泛患者群、优化个体化治疗方案提供了有力基础。研究局限包括青少年患者比例较低，缺少肺功能客观测定等。未来研究应进一步探索不同年龄和哮喘亚群的疗效，结合生物标志物实现精准治疗。原始出处C. LaForce, F. Albers, A. Danilewicz et al. As-Needed Albuterol–Budesonide in Mild Asthma. N Engl J Med 2025;393:113-124. DOI: 10.1056/NEJMoa2504544. Massachusetts Medical Society, 2025.撰文 | 梅斯医学编辑 | 阿拉斯加宝● 你是蚊子吸引体吗？Cell和Nature：不是靠血型！蚊子“闻味识人”因你皮肤羧酸浓度更高；其大脑嗅觉中心还能专识人类长链醛●震撼！车祸患者拒绝治疗，死亡后医方赔偿83万！脑梗病人凌晨独自离院，2天后发现遗体，医院承担10%责任！医生被逼得干啥都需要签字●震撼！医生吐槽：做一个胸腔穿刺，仅38元；缝半天伤口，收费100多，太廉价，我们还能坚持多久？医生也要挣钱养家，不要强求做圣人版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！