2025年,AACR年会的New Drugs on the Horizon专场中,研究人员首次公布了 12 种处于临床前或早期临床开发阶段的创新肿瘤治疗药物,涵盖多种治疗模式,包括KRAS 小分子抑制剂、双特异性 T 细胞衔接剂、递送放射性核素的抗体-药物偶联物,以及前列腺癌的首创双靶向疗法等。本篇我们围绕KRAS 小分子抑制剂展开。下一代精准KRAS小分子抑制剂byTiPLab 木桃RMC-5127(Revolution Medicines)RMC-5127(Revolution Medicines)是一种口服三元复合体抑制剂,可以选择性抑制激活状态(ON,GTP-bound)的 KRAS G12V,RMC-5127通过非共价方式结合到伴侣蛋白 Cyclophilin A(CypA)上,形成二元复合体,然后与 KRAS G12V(ON) 结合,生成高亲和力的三元复合体,实现在空间构象上阻断 KRAS 与其下游效应蛋白的结合。RMC-5127在细胞系和多种患者来源的异种移植模型中(非小细胞肺癌 NSCLC、胰腺癌 PDAC、结直肠癌 CRC)均实现了肿瘤消退,并在脑内异种移植瘤模型中展现出抗肿瘤活性,显示其具有穿越血脑屏障的能力。该药物目前正在进行首次人体试验。Revolution公司有一个三重复合抑制剂平台,可以定制结合不同突变的 RAS(ON) 抑制剂,Revolution已经利用此平台合成了一系列RAS(ON) 选择性抑制剂。可能相关的专利家族PCT/US2024/050922涉及RAS抑制剂的通式结构,定义了多个取代基结构,在说明书中画出了上千个分子,其中包括了RMC-5127,在效果例中描述了这些分子对不同Kras突变体的抑制作用,并对比了对突变体和野生型Kras的抑制作用。AZD0022(阿斯利康)AZD0022是一种口服 KRAS G12D选择性抑制剂,能够同时作用于KRAS的激活状态(ON,GTP-bound)和失活状态(OFF,GDP-bound),是目前少数针对 G12D 突变的候选药物。G12D突变约占所有KRAS突变的26%,AZD0022 在多种癌症类型的 KRAS G12D 异种移植模型(包括细胞系和患者来源)中表现出广泛的抗癌活性和肿瘤持续消退,当与 EGFR 抗体西妥昔单抗联用时可以进一步改善其疗效。目前,该药物正在 I/IIa 期 ALAFOSS-01 临床试验,作为单药疗法以及与 EGFR 抑制剂联合用于治疗胰腺癌、 结直肠癌和非小细胞肺癌患者。AZD0022(之前名为 UA022)是阿斯利康于 2023 年以4.19亿美元从祐森健恒许可而来。祐森健恒成立于2020年1月,聚焦于开发治疗癌症和自身免疫疾病的新药。可能相关的专利家族PCT/CN2023/073182涉及通式化合物,其中一个中国成员已获得授权,权利要求1保护三个具体化合物,从属权利要求保护具有不同手性的分子,该家族的最早申请人是南京明德,目前申请人是祐森健恒,双方于2021年达成共同开发小分子创新药的合作。* 以上文字仅为促进讨论与交流,不构成法律意见或咨询建议。© 作为一家专业服务公司,TiPLab坚持原创的系统的研究,注重系统性知识积累与专业影响力。欢迎读者个人分享转发,各专业平台媒体如需转载请联系TiPLab获得授权。 TiPLab提供基于研究的核心知识产权服务FTO:技术商业化实施的侵权风险防范TiPLab通过对细分技术领域内核心技术和重要专利的长期研究,结合自身在数据检索和分析方面的专长,致力于帮助客户深入了解、积极应对潜在的专利侵权风险。Due Diligence:商业活动中的知识产权尽职调查在企业许可交易、融资、并购、上市等过程中,TiPLab帮助企业和投资方了解目标技术/产品的专利保护强度及产品商业化过程中潜在的专利侵权风险,从而为商业谈判和决策提供支持依据。Patenting:全球范围内高价值专利资产的创设TiPLab熟知全球主要国家和地区的法律实践和细分领域内的前沿技术进展情况,通过前瞻性的专利布局策略,帮助客户通过创设有价值的专利资产而获取、保持和巩固独特的竞争优势。