This is an open-label, multicenter, 2-arm study to evaluate the safety and preliminary efficacy of the addition of a vaccine therapy to 1 or 2 checkpoint inhibitors for NSCLC.
Arm A: messenger ribonucleic acid (mRNA) Vaccine [BI 1361849 (formerly CV9202)] + anti-programmed death ligand 1 (PD-L1) antibody [durvalumab]
Arm B: messenger ribonucleic acid (mRNA) Vaccine [BI 1361849] + anti-programmed death ligand 1 (PD-L1) [durvalumab] + anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) antibody [tremelimumab]
The run-in evaluation phase is followed by an expansion phase in which the cohort is expanded to 20 subjects (inclusive of subjects from the run-in).

开始日期2017-12-20

申办/合作机构

Ludwig Institute for Cancer Research Ltd.

[+5]

EUCTR2014-004959-30-BE

/ Not yet recruiting临床2期

A randomised, double-blind phase II trial to determine efficacy, safety and immunogenicity of BI 1361849 (CV9202) maintenance vaccination therapy versus placebo given intradermally in patients with inoperable locally advanced NSCLC after definitive concurrent chemoradiation (CRT) therapy - Phase II study of BI 1361849 (CV9202) vs. placebo after definitive CRT

开始日期2016-05-11

申办/合作机构

SCS Boehringer Ingelheim Comm.V

NCT01915524

/ Terminated临床1期

An Exploratory, Open-label Phase Ib Study of RNActive®-Derived Cancer Vaccine and Local Radiation as Consolidation and Maintenance Treatment in Patients With Stage IV NSCLC and a Response or Stable Disease After First-line Chemotherapy or Therapy With an EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor

The purpose of this study is to determine whether the new RNActive derived lung cancer vaccine CV9202 in combination with local radiation therapy is safe, tolerable and immunogenic for the consolidation and maintenance treatment of stage IV non small cell lung cancer (NSCLC) after first-line chemotherapy or therapy with an EGFR tyrosine kinase inhibitor.

开始日期2013-04-01

申办/合作机构

CureVac NV

100 项与 CV-9202 相关的临床结果

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100 项与 CV-9202 相关的转化医学

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100 项与 CV-9202 相关的专利（医药）

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627

项与 CV-9202 相关的文献（医药）

2025-06-01·VIROLOGY

Multiple exposures to SARS-CoV-2 Spike enhance cross-reactive antibody-dependent cellular cytotoxicity against SARS-CoV-1

Article

作者: Beaudoin-Bussières, Guillaume ; Côté, Marceline ; Finzi, Andrés ; El Ferri, Omar ; Tauzin, Alexandra ; Medjahed, Halima ; Benlarbi, Mehdi ; Dionne, Katrina ; Bourassa, Catherine ; Bazin, Renée

Vaccination or infection by SARS-CoV-2 elicits a protective immune response against severe outcomes. It has been reported that SARS-CoV-2 infection or vaccination elicits cross-reactive antibodies against other betacoronaviruses. While plasma neutralizing capacity was studied in great detail, their Fc-effector functions remain understudied. Here, we analyzed Spike recognition, neutralization and antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) against D614G, a recent Omicron subvariant of SARS-CoV-2 (JN.1) and SARS-CoV-1. Plasma from individuals before their first dose of mRNA vaccine, and following their second, third and sixth doses were analyzed. Despite poor neutralization activity observed after the second and third vaccine doses, ADCC was readily detected. By the sixth dose, individuals could neutralize and mediate ADCC against JN.1 and SARS-CoV-1. Since previous reports have shown that Fc-effector functions were associated with survival from acute infection, these results suggest that ADCC could help in combating future SARS-CoV-2 variants as well as closely related coronaviruses.

2025-05-01·VACCINE

Quantification of objective concentrations of DNA impurities in mRNA vaccines

Article

作者: Reis, Jenny ; Kaiser, Stefanie ; Marschalek, Rolf ; Kaiser, Steffen

BACKGROUND:

The COVID-19 pandemic has demonstrated the benefits and advantages of mRNA technologies in combination with lipid nanoparticle (LNP) delivery systems for vaccine development, revolutionizing the field. Vaccine mRNA synthesis by in vitro transcription (IVT) is a cell-free process to produce plasmid-encoded mRNA by recombinant RNA polymerase activity. During mRNA vaccine manufacturing, the linearized plasmid DNA serving as template for IVT of vaccine mRNA, is enzymatically hydrolysed resulting in short digestion products that are removed, and residual amounts of template DNA remain as impurities in the vaccine product. These residual plasmid DNA quantities are defined as process- and product-related impurities and were subject of several discussions on various social media platforms. A recent study claimed to provide evidence for DNA impurities in mRNA vaccines exceeding permissible DNA concentrations by up to 534-fold. Due to the potential risk exceeding amounts of foreign DNA could pose for the safety of vaccinees as a consequence of an innate immune response, we set out to investigate the claims presented in this publication by attempting to reproduce the published data.

METHODS:

We applied various methods including Qubit fluorimetric quantitation and liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS/MS) to accurately quantify RNA and DNA concentrations in several individual mRNA vaccine vials.

RESULTS:

Our results reproducibly confirm DNA:RNA mass ratios of 1:1000 which is consistent with the specifications of the approved mRNA vaccine product. We demonstrate that earlier published claims of 534-fold higher amounts of DNA impurities in vaccine mRNA products are not correct and a consequence of extraordinary high RNA and lipid concentrations. According to our data, gathered by applying different, orthogonal methods, we provide evidence that the concentration of product-related DNA impurities in both approved mRNA vaccines, BNT162b2 (Comirnaty) and mRNA-1273 (Spikevax) coincide with the approved mRNA specifications.

2025-04-01·Geriatrics & Gerontology International

Durability of antibody titers and associated factors after the booster dose of COVID‐19 mRNA vaccination in Japanese SARS‐CoV‐2 infection‐naive residents in geriatric intermediate care facilities

Article

作者: Mukai, Emiko ; Kakeya, Hiroshi ; Hirota, Yoshio ; Matsumoto, Kazuhiro ; Kondo, Kyoko ; Kido, Yasutoshi ; Nakata, Hiroyuki ; Kita, Tetsuya ; Iwasaka, Kaori ; Sakamoto, Hikaru ; Fukushima, Wakaba ; Kase, Tetsuo ; Iba, Kazuko ; Sakamoto, Noboru ; Fujimoto, Mikio ; Sakamoto, Hideki ; Konishi, Ayako ; Nakagama, Yu ; Yodoi, Yoshiko ; Ohfuji, Satoko ; Matsuura, Tomoka ; Kasamatsu, Ayane ; Suita, Asae ; Deguchi, Akifumi

Aim:

Elderly adults are at higher risk for severe COVID‐19 infection. This multicenter, prospective cohort study assessed immunogenicity after COVID‐19 vaccinations in elderly residents compared with staff in geriatric intermediate care facilities. Predictors of lower antibody titers were also examined.

Methods:

Fifty‐four residents and 117 staff who had received three doses of the COVID‐19 mRNA vaccine between March 2021 and September 2022 were included. Anti‐receptor binding domain antibody titers were measured 3–4 weeks and 6 months after the vaccinations. Adjusted geometric mean titers (GMT) were calculated using multivariable linear mixed effects models.

Results:

After the first dose, residents had a significantly lower adjusted GMT than did staff (115 vs. 267 AU/mL, P < 0.01), whereas the adjusted GMT of residents was comparable to that of staff after the third dose (14 178 vs. 12 159 AU/mL, P = 0.63). However, 6 months later, the adjusted GMT of residents was less than half that of staff (1645 vs. 4302 AU/mL, P < 0.01). In residents, steroid users had a significantly lower adjusted GMT than did steroid nonusers.

Conclusions:

The third dose of mRNA vaccine boosted the immune response of elderly residents. However, their antibody titers, particularly in steroid users, were highly attenuated 6 months after the last vaccination. For this population, attention should be focused on additional vaccinations. Geriatr Gerontol Int 2025; 25: 588–597.

项与 CV-9202 相关的新闻（医药）

2025-03-31

·今日头条

2025肺癌新希望：六大抗癌新技术与潜力新药大爆发

肺癌，无疑是全球范围内最致命、也最为常见的肿瘤“劲敌”之一。根据病理学可分为小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)，其中约85%的肺癌都属于非小细胞肺癌，又涵盖了肺腺癌（LUAD）、肺鳞状细胞癌（LUSC）。长久以来，由于早期诊断方法不够有效、不够精准，无数患者一经确诊，就已进入肺癌晚期。虽说手术切除曾被视作根除肺癌的“金钥匙”，但晚期肺癌患者往往遗憾错过手术治疗的黄金时机，即便部分患者成功接受手术，肿瘤复发的阴霾依然挥之不去。不仅如此，化疗作为晚期肺癌的主流治疗手段，极易产生化疗耐药性，导致治疗效果大打折扣。但如今，转机已然出现！在手术、放化疗等传统治疗方法的基础上，全球抗癌领域迎来重大突破，六大抗癌新技术以及多款在研新药应运而生。这些新技术、新药，就是肺癌患者改写命运的新希望！身为积极应对疾病的“聪明”患者，掌握这些前沿资讯，就是为自己争取更大的生存机会，向着康复的光明未来大步迈进！一、2025肺癌领域不可不知的六大抗癌新技术（一）TCR-T疗法：助力KRAS突变非小肺癌，右下叶病灶消失，多处病灶缩小达部分缓解 “TCR-T细胞疗法”，全称“T细胞受体（TCR）修饰的T细胞疗法”。与传统抗癌疗法相比，它优势显著：一是精准靶向患者特异性肿瘤抗原，既能显著治疗血液系统恶性肿瘤和部分实体肿瘤，还能最大程度减少对正常组织的损伤；二是可激发持久免疫反应，修饰后的T细胞能长时间在体内存活并发挥作用；三是能攻克部分对常规治疗耐药的肿瘤。在第六届国际癌症免疫治疗会议（CICON）上，一则运用非病毒SleepingBeauty系统制备TCR-T细胞疗法成功治疗实体瘤的案例，引发广泛关注。该患者是一位34岁的女性，无吸烟史，确诊为KRASG12D突变肺腺癌。此前先后接受过左下肺叶切除术、顺铂联合长春瑞滨术后辅助化疗，以及卡铂、培美曲塞、帕博利珠单抗联合治疗，培美曲塞+帕博利珠单抗维持治疗等多种治疗方案。但遗憾的是，肺部疾病还是复发了。遂入组接受KRAS突变特异性TCR-T细胞治疗。此疗法使用SleepingBeautySystem技术制备TCR-T细胞，该细胞TCR表达量高、纯度高。结果显示：患者在接受淋巴细胞清除化疗和TCR-T细胞输注后，右下叶病灶完全消失（详见下图1），右上肺病灶显著缩小（详见下图2），右肺门淋巴结肿大改善，右上肺原本难以测量的病灶也开始缩小（详见下图3）。治疗第12周时，患者成功达到部分缓解（PR）状态。 ▲图源“alaunos”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除（二）TIL细胞：潜伏在肿瘤周围的抗癌“特种兵”，让晚期肺腺癌持续缩小肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TILs），和TCR-T疗法有着本质区别。TILs疗法从患者自身肿瘤活检组织中，借助DNA测序技术，采集肿瘤细胞周围浸润的淋巴细胞。随后，这些细胞会在体外经历扩增与培养，最终制备好的TIL细胞会回输到患者体内。研究表明，从肿瘤组织分离出的免疫细胞，超60%能够识别肿瘤，而从血液中分离的免疫细胞，这一比例不足0.5%。这意味着，TIL细胞对实体瘤的杀伤能力更强。回输到患者体内后，TIL细胞既能精准识别、破坏癌细胞，还能调动自身免疫细胞对实体瘤发起攻击。但在临床实践中，多数患者手术切除的肿瘤组织，除小部分做成病理蜡块用于诊断外，其余大多被当作医疗垃圾丢弃，大量宝贵的抗癌资源就此浪费。此外，研发发现TIL细胞数量会随着肿瘤进展逐渐减少，术后辅助性放化疗也会损害TIL细胞的功能与活性。因此，建议患者珍惜这可能仅有的一次抗癌机会，术前征得主治医生同意，留存新鲜标本组织，交给专业机构进行TIL细胞的分离培养与冻存。对于早期癌症患者，TIL细胞可作为术后辅助治疗手段，清除残留癌细胞，预防肿瘤复发；对于晚期癌症患者，它能作为末线补救治疗，延长生存期，提升生活质量。当下，我国有多款TIL细胞相关项目正在开展临床研究。以GC101 TIL细胞为例，临床数据显示，其治疗晚期实体肿瘤的客观缓解率（ORR）超35%，已有4例患者实现完全缓解（CR），无瘤生存最长超3年。其中，1例合并淋巴结、胸膜和骨转移的晚期肺腺癌患者，此前接受放疗和靶向治疗后，病情依然恶化。入组接受GC101 TIL细胞回输治疗后，第二次增强CT显示，靶病灶缩小36%，最终达到部分缓解（PR）。更令人惊喜的是，回输24周内，即便未接受其他治疗，肿瘤病灶仍在持续缩小。 ▼该患者在接受TIL回输治疗前，以及治疗6周、12周、18周、24周的CT对比 ▲图源“JUNCELL”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除（三）γδ T细胞：难治性非小细胞肺癌中位总生存飙升至418.0天 γδT细胞属于天然免疫T细胞，是T淋巴细胞的特殊亚群。这类细胞在皮肤、消化道、呼吸道以及生殖道等上皮黏膜组织中大量富集，而这些区域恰恰是实体肿瘤的高发部位。尽管γδT细胞在所有免疫细胞中占比相对较小，仅占人类外周血单核细胞（PBMC）中T细胞的1％~5％，但近年来，γδT细胞疗法在癌症免疫治疗领域备受瞩目。《免疫治疗癌症杂志》曾发布一项针对难治性非小细胞肺癌的临床研究，该研究运用自体Vγ9Vδ2T细胞（属于γδT细胞的一种）展开治疗。研究结果显示，患者疾病控制率（DCR）达到68.0%（46.5%–85.1%）。其中，1例患者达到部分缓解（PR），16例患者病情稳定（SD）。全部入组患者的中位无进展生存期（PFS）为95.0天（95%CI：73.0~132.0天），中位总生存期（OS）长达418.0天（95%CI：179.0~479.0天）。值得一提的是，在入组患者中，有一位66岁男性，患左上叶原发性肺癌并伴有脑转移，肺活检最初诊断为腺癌。在进行脑转移切除术后，病理诊断修正为大细胞神经内分泌癌。此前，患者先后接受全脑照射、CDDP+VP-16全身化疗以及TS-1二线化疗，但病情持续恶化，因腹泻症状被迫终止治疗。随后，患者入组接受Vγ9Vδ2T细胞治疗。结果显示：在整个治疗期间，患者肺部肿瘤和淋巴结肿大状况显著改善（详见下图）。 ▲图源“JUNCELL”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除（四）WT1-DC疫苗：终末期肺癌患者无进展生存超577天树突状细胞疫苗（DC疫苗）通过从癌症患者体内提取树突状细胞（DC），使其负载特定肿瘤相关抗原（TAA），再回输至患者体内，激活患者自身免疫系统对抗癌症。在临床应用中，WT1常作为DC疫苗治疗的通用抗原，在血液肿瘤以及肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌等实体瘤中广泛表达。值得关注的是，在鳞状细胞肺癌里，WT1的表达率超90%。全球知名医学杂志《Cureus》曾报道一则令人振奋的案例：一名69岁患右肺中叶IV期鳞状细胞癌的男性患者，伴有多发性肝、骨转移，以及双侧肾上腺转移，已无法耐受手术和放疗。针对这种情况，医生采用WT1-DC疫苗联合紫杉醇+卡铂AUC6化疗的方案展开治疗。结果显示：截至数据统计时止，患者无进展生存期（PFS）已超577天（≈1.58年），且临床状况良好，体能状态为1 。癌胚抗原（CEA）从诊断时的66.4，降至治疗第121天的3.0。对比治疗第0天的胸部CT，第114天CT显示肿瘤明显缩小（详见图1）。诊断时，PET-CT显示患者除右下肺原发肿瘤外，还存在双侧多发肺内转移、多发肝转移、双侧肾上腺转移以及多发骨转移。而接受WT1-DC疫苗联合化疗第479天后，除右肺一处直径1.0cm的转移灶、肝脏一处直径1.7cm的转移灶外，未见其他异常（详见图2）。图1 胸部CT图像对比 ▲图源“Cureus”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除图2 全身PET-CT对比 ▲图源“Cureus”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除（五）BI1361849-mRNA疫苗：近半数晚期非小细胞肺癌患者病情稳定，中位总生存超1年 mRNA作为新兴的遗传信息传递治疗分子，与传统蛋白质、多肽抗原相比优势显著。它无需大剂量，就能实现持续翻译，精准发挥治疗作用。BI1361849（CV9202）便是一款基于mRNA技术的活性癌症免疫治疗药物,其含有经鱼精蛋白配制与序列优化的mRNA，能够编码6种非小细胞肺癌相关抗原，通过诱导靶向免疫反应，助力对抗癌症。《癌症免疫治疗杂志》发布了BI1361849联合局部放疗，开展非小细胞肺癌Ib期临床试验（NCT01915524）的亮眼数据,此次试验共招募26例18岁及以上的IV期非小细胞肺癌患者。结果显示： 46.2%（12/26）的患者病情稳定（SD）。截至最后一次随访， 1例患者达到部分缓解（PR），肿瘤缩小范围清晰可测。另外， 6例未接受放疗的患者，病变缩小幅度超15%。从数据来看，入组患者的中位无进展生存期（PFS）为2.87个月，自首次接受BI1361849治疗起，中位总生存期（OS）达13.95个月。 ▲图源“PMC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除（六）益生菌：解锁免疫治疗新搭档，晚期非小细胞肺癌患者总生存、无进展生存双延长益生菌指一类“活的、非病原性微生物”，在适量摄入的情况下，能为宿主带来多种益处。不仅可以增强机体免疫功能，还能通过直接抑制肿瘤生长、协同癌症治疗、减轻治疗副作用、充当疫苗载体等途径，对肝癌、肺癌、肾癌、结直肠癌等多种癌症的治疗发挥积极作用。《国际癌症杂志》发表了一项重磅研究，，聚焦于“益生菌对晚期非小细胞肺癌患者在联合或不联合化疗情况下，接受免疫检查点抑制剂治疗效果影响”。结果显示：在接受ICI单药治疗的患者中，益生菌组的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著更优。益生菌组中位PFS达7.9个月，未使用益生菌组仅2.9个月（详见下图A）；益生菌组中位OS尚未达到，未使用益生菌组则为13.1个月（详见下图B）。在接受ICI与化疗联合治疗的患者中，益菌组的总生存期同样更出色。益生菌组中位OS尚未达到，未使用益生菌组为22.6个月。 ▲图源“IJC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除然而，癌症成因复杂、类型多样，建议患者在专业营养师的指导下，选择契合自身病情与体质的“私人订制”个体化益生菌。这类益生菌由针对不同病种筛选出的特定菌种组成，能调节肠道微环境，助力肠道构建优势菌群，排除毒素与有害菌，显著促进病情改善。二、盘点55款已上市靶向/免疫药，助力患者长生存截至2025年2月，中国国家药品监督管理局（NMPA）及美国食品药品监督管理局（FDA）已批准多达55款非小细胞肺癌靶向和免疫药物。这些药物不断迭代更新，让众多肺癌患者生存期显著延长，借助一代又一代靶向免疫药物，成功跨越五年、甚至十年的生命关卡，重获长生存的希望。阅读原文了解详情：55款肺癌已上市的靶向、免疫药物信息大全（2025）三、小编寄语在过去十年间，肺癌治疗领域取得了令人瞩目的长足进步，极大地逆转了晚期患者的生存期。除了前文提及的内容外，目前还有众多肺癌新药与新技术正处于紧锣密鼓的研发进程中。但鉴于篇幅限制，本文无法详尽介绍每一项在研的新药或新技术。大家可先收藏以备不时之需，也可将治疗经历等，提交至全球肿瘤医生网医学部，了解详情。小编也希望，2025年能迎来更多抗癌新药与新技术获批上市的喜讯，助力肺癌患者成功战胜病魔，勇敢跨越一个又一个充满希望的十年！四、参考资料 [1]Nagai H,et al.WT1 Dendritic Cell Vaccine Therapy Improves Immune Profile and Prolongs Progression-Free Survival in End-Stage Lung Cancer[J].Cureus,2023,15(10). https://www.cureus.com/articles/193305-wt1-dendritic-cell-vaccine-therapy-improves-immune-profile-and-prolongs-progression-free-survival-in-end-stage-lung-cancer#!/ [2]Kakimi K,et al.Adoptive transfer of zoledronate-expanded autologous Vγ9Vδ2 T-cells in patients with treatment-refractory non-small-cell lung cancer: a multicenter, open-label, single-arm, phase 2 study. J Immunother Cancer. 2020 Sep;8(2):e001185. https://pmc-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/articles/PMC7511646 [3]Papachristofilou A,et al.Phase Ib evaluation of a self-adjuvanted protamine formulated mRNA-based active cancer immunotherapy, BI1361849 (CV9202), combined with local radiation treatment in patients with stage IV non-small cell lung cancer. J Immunother Cancer. 2019 Feb 8;7(1):38. https://pmc-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/articles/PMC6368815/ [4]Morita A,et al.Impacts of probiotics on the efficacies of immune checkpoint inhibitors with or without chemotherapy for patients with advanced non‐small‐cell lung cancer[J]. International Journal of Cancer, 2024, 154(9): 1607-1615. https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/ijc.34842 [5]https://alaunos.com/wp-content/uploads/2022/09/30SEP2022-CICON-vF-1.pdf 本文为全球肿瘤医生网原创，默认授权禁止转载。

细胞疗法免疫疗法

2025-03-01

·生物制品圈

综述|新冠病毒mRNA疫苗的设计与研究进展

导读：由SARS-CoV-2病毒引起的COVID-19疫情对人类健康构成严重威胁。疫苗接种是控制其传播最有效、最经济的干预措施，SARS-CoV-2疫苗现主要有灭活疫苗、重组蛋白亚单位疫苗、mRNA、DNA及VLP疫苗等。其中，mRNA疫苗因开发周期短、易于工业化、响应新变种的灵活性及诱导更好免疫反应的能力等优势而在控制疾病方面发挥重要作用。本期文章菌菌就mRNA疫苗的研究历程、作用机制、SARS-Cov-2病毒结构、新冠疫苗抗原设计及主要产品等总结如下，以期为各类mRNA疫苗的设计提供参考。 01 mRNA疫苗的发现和发展1.1 mRNA疫苗的发展历程随着mRNA递送系统和核酸修饰技术的出现，用于癌症治疗和预防多种传染病的mRNA技术的研究进展迅速。1961年，Brenner及其同事首次描述mRNA分子，由于其高度不稳定性，1969年才使分离的mRNA在体外首次合成蛋白。1984年Krieg及其同事使用SP6 RNA聚合酶在体外成功转录合成mRNA。1987年Malone及其同事利用阳离子脂质封装mRNA以注射到真核细胞，获得体外表达mRNA的高效系统。1990年Wolff及其同事首次将体外转录（IVT）产生的mRNA注射到小鼠股四头肌肌肉中并成功表达。用脂质体包裹的编码流感病毒核蛋白（NP）的mRNA对小鼠进行免疫接种后，在宿主体内诱导产生抗流感CTL，标志着首个mRNA疫苗开发的里程碑。2005年Karikó及其同事发现，使用修饰尿苷合成的mRNA可逃避免疫系统的识别和降解，提高mRNA体内稳定性和免疫原性，开创了mRNA疫苗的新时代。随后，多款mRNA疫苗进入临床开发阶段。在新冠疫情的管理预防中，mRNA疫苗是首批处于临床试验的SARS-CoV-2候选疫苗。截至2022年2月8日，世卫组织报告337种处于开发阶段的SARS-CoV-2候选疫苗，其中47种是mRNA疫苗（23种已进入临床试验）。 mRNA疫苗将编码目标抗原的核酸分子递送到宿主靶细胞中进行表达引发免疫反应。当携带抗原的病原体入侵时，宿主的免疫系统迅速触发体液和细胞免疫反应。1.2 mRNA疫苗的作用机制 Th1细胞反应 mRNA-1273、BNT162b2等mRNA疫苗及其他SARS-CoV-2疫苗可诱导Th1细胞反应。分布在外周淋巴器官的CD4+ T细胞在识别AP-MHC II类复合物和T细胞受体（TCR）后分化为Th1细胞，其可分泌白细胞介素2（IL-2）等多种细胞因子，同时上调相关受体（IL-2R）表达，IL-2与IL-2R结合后，促进T细胞增殖和CD8+ T细胞活化。活化的CD8+ T细胞分化成CTL，进一步诱导细胞免疫。当效应细胞（Th细胞和CTL）清除抗原时，T细胞反应减弱，免疫系统恢复稳态。此外，Th1细胞可分泌IFN-γ和TNF-α，前者诱导CD4+ T细胞分化并增强免疫反应强度。图1 疫苗诱导的Th1细胞反应生发中心反应和体液免疫调节除T细胞反应外，mRNA疫苗诱导的滤泡辅助性T细胞（Tfh细胞）还可触发有效的SARS-CoV-2抗原特异性生发中心B细胞（GC B细胞）反应。一些活化的Th细胞可移动到淋巴滤泡分化为Tfh细胞。活化的B细胞在淋巴滤泡中增殖、分裂，形成生发中心，在Tfh细胞帮助下，GC B细胞的抗体基因可变区发生高频点突变，抗体类别实现转化，最终形成记忆B细胞和浆细胞，产生高亲和力抗体。研究表明BALB/c小鼠的GC B细胞反应在注射基于全长S蛋白的mRNA疫苗后7-14天达到峰值。 GC B细胞的持续存在是诱导长寿命浆细胞的前提，持续性GC B细胞反应可分泌强效、持久的中和抗体，并引发强大的体液免疫。图2 疫苗诱导的生发中心反应记忆细胞反应疫苗诱导的记忆细胞反应可诱导Th1和持续的生发中心反应，从而触发强大的细胞和体液免疫。该过程形成的抗原特异性记忆T细胞和B细胞对长期保护具重要意义。与初始T细胞活化不同，记忆T细胞的激活不再依赖抗原呈递细胞，且可诱导更强的免疫反应。大多数记忆B细胞进入血液参与循环，遇到相同抗原时被迅速激活产生有效抗体。此外，在COVID-19康复患者和单剂接种mRNA疫苗的正常群体中都可检测到记忆细胞的存在。图3 疫苗诱导的记忆细胞反应 02 SARS-CoV-2病毒结构 SARS-CoV-2是一种单链正义RNA包膜病毒，属冠状病毒科β冠状病毒属。SARS-CoV-2分离株Wuhan-Hu-1全长基因组含29881个核苷酸，编码16种非结构蛋白（nsp）、9种辅助蛋白和4种结构蛋白，4种结构蛋白包括刺突蛋白(S)、包膜蛋白(E)、膜蛋白(M)和核衣壳蛋白(N)。 N蛋白位于衣壳内，通过将病毒RNA包裹成核糖核蛋白复合物来保护病毒RNA基因组，并执行包括病毒RNA复制和转录在内的多种功能。M蛋白在病毒表面大量存在，因其膜的弯曲特性负责病毒融合、组装和出芽功能。E蛋白负责病毒粒子组装、形态发生与致病。S蛋白是存在于病毒粒子外膜上的跨膜结构蛋白，通过与宿主细胞表面的特异性受体接触，促进病毒进入宿主细胞。图4 SARS-CoV-2病毒结构 03 SARS-CoV-2 mRNA疫苗的抗原设计 SARS-CoV-2表面的三聚体S蛋白在介导宿主细胞侵袭中起关键作用，被认为是疫苗设计的主要抗原。在病毒感染过程中，S蛋白被Furin酶和TMPRSS2裂解为S1和S2亚基。S1亚基含信号肽（SP）、RBD、N端结构域（NTD）、CTD1和CTD2，主要通过RBD与血管紧张素转化酶2（ACE2）受体相互作用。S2亚基包括融合肽（FP）、双七肽重复序列（HR）、中心螺旋区（CH）、连接结构域（CD）、跨膜结构域（TMD）和细胞质尾部（CT），负责介导病毒与宿主细胞膜间的融合。RBD和ACE2受体在宿主细胞膜上结合后，S蛋白发生结构重排，形成融合后构象。研究发现，S蛋白预融合构象具良好免疫原性，被认为是理想的目标抗原，大多数中和抗体是基于S蛋白在融合前构象的表位塑造的，一旦S蛋白获得融合后构象，该表位被覆盖并减少中和抗体的产生。图5 SARS-CoV-2 mRNA疫苗设计策略的基本原理设计SARS-CoV-2 S蛋白常采用两种策略：（1）2P突变策略：S2亚基中心螺旋位置顶部的两个氨基酸被脯氨酸（K986P和V987P）取代，可有效提高S蛋白在预融合构象中的稳定性。该策略适用于SARS-CoV-2和其他β冠状病毒，BioNTech、Moderna、CureVac等均采用该策略。（2）S1/S2切割位点策略：直接将野生型SARS-CoV-2蛋白S中的Q677TNSPRRARYSV687序列删除至Q677TILRYSV683或氨基酸突变（RRAR到GGSG），阻止S蛋白在宿主细胞中切割，保持其结构稳定性并诱导更强的免疫应答。某些研究机构已开发出优化S蛋白的独特策略，如删除S2亚基上的TMD、CT、FP并突变S2′切割位点（K814A、R815N），提高预融合S蛋白的构象稳定性。在某些情况下，可在ORF区域的前段插入额外的序列，增加抗原蛋白的表达。此外，由于S蛋白是三聚体，在S蛋白或RBD蛋白编码区3'端引入T4噬菌体纤维蛋白的三聚体基序可模拟S蛋白的天然结构并增强抗原免疫原性。研究表明当选择不同的信号肽时，目标抗原的蛋白质表达水平存在显着差异，其中S蛋白信号肽MFVFLVLLPLVSSQCV已被包括BioNTech和Moderna在内的多家开发商用于SARS-CoV-2 mRNA疫苗；RiboBio在SARS-CoV-2 mRNA疫苗中采用免疫球蛋白重链可变区（IGVH）信号肽序列（MDWIWRILFLVGAATGAHS）来增加目标蛋白表达。综上，由于mRNA疫苗涉及序列编辑，可对S蛋白的结构、稳定性和表达进行修饰改善空间构象，从而提高疫苗诱导的免疫应答。表1 SARS-CoV-2 mRNA疫苗抗原设计策略 04 上市/在研的新冠mRNA疫苗4.1 主要上市产品 BNT162b2：BioNTech和Pfizer合作开发的5种SARS-CoV-2 mRNA候选疫苗分别为基于核苷修饰的mRNA（BNT162b2、BNT162b1、BNT162b3）、未修饰的mRNA（BNT162a1）和自扩增mRNA（BNT162c2）。其中BNT162b2编码全长刺突糖蛋白，S2亚基中具两个脯氨酸突变以维持蛋白质的融合前构象；BNT162b1编码分泌形式的三聚体刺突蛋白RBD。BNT162b2于2020年12月11日获得美国政府的紧急使用授权（EUA），并于2021年8月获得FDA的生物制品许可证申请批准（BLA），成为全球首个上市的用于治疗COVID-19的mRNA疫苗。 mRNA-1273：Moderna开发的mRNA-1273编码SARS-CoV-2的全长预融合刺突蛋白，具良好耐受性，是美国政府于2020年12月18日获得EUA的第二种mRNA疫苗，2022年2月1日正式获FDA的生物制品许可证申请批准上市‌。Moderna成功推出的另外2款新冠疫苗为针对原始株及Omicron BA.1的二价疫苗（mRNA-1273.214）和针对Omicron BA.4/BA.5的二价疫苗（mRNA-1273.222）。 ARCT-154：由CSL与Arcturus therapeutics联合开发的首款上市的saRNA疫苗，已获日本厚生劳动省（PMDA）批准上市。ARCT-154抗原编码基因为SARS-Cov-2 S蛋白D614G突变序列，复制酶来自VEEV非结构蛋白编码序列nsp1-4。 SYS6006：石药集团于2023年3月22日宣告其研发的mRNA新冠疫苗（SYS6006）在中国纳入紧急使用，用于预防COVID-19，SYS6006是涵盖Omicron BA.5突变株核心突变位点的mRNA疫苗，于2022年4月获得国家药监局的应急批准进行临床试验，已在中国完成Ⅰ、Ⅱ期和序贯加强免疫临床研究，结果证明了其安全性、免疫原性和保护效力。4.2 其他上市/在研产品 PF-07252220：由Pfizer和BioNTech合作研发的主要用于预防流感和流感/COVID-19组合疫苗，已发布的III期试验结果表明在18-64岁患者中疗效优于已上市的流感疫苗。而针对流感/COVID-19的联合mRNA疫苗仅达到一项免疫原性治疗终点的结果。 mRNA-1083：由Moderna研发的COVID-19/流感疫苗（mRNA-1083）由流感疫苗mRNA-1010和下一代新冠疫苗mRNA-1283组成。mRNA-1083的III期研究在2个独立的年龄队列中评估免疫原性、安全性和反应原性：65岁及以上组，mRNA-1083与赛诺菲的高剂量流感疫苗Fluzone及Moderna的Spikevax进行比较；50-65岁组，与GSK的Fluarix及Moderna的Spikevax进行比较。结果mRNA-1283显示出对照组的非劣效性，并引发对3种流感病毒株（H1N1、H3N2和B/Victoria）及SARS-CoV-2更显著的免疫反应。且Moderna成为首家及唯一公布COVID-19/流感联合疫苗III期阳性结果的公司。 GSK4382276和GSK4388067：GSK购买了CureVac公司针对COVID-19（GSK4388067）和流感（GSK4382276）mRNA疫苗的全球开发权，并可选择开发针对禽流感的组合疫苗和附加疫苗。GSK4388067和GSK4382276目前都处于II期试验中。 ABO1020：继艾博生物与沃森生物、中国军科院共同研发的新冠mRNA疫苗ARCoVax（编码SARS-CoV-2的RBD）于2020年6月成为国内首个获批开展临床试验的新冠mRNA疫苗后。2024年7月，Cell出版社医学旗舰刊Med发表艾博生物新冠变异株（BA.4/5）mRNA疫苗（ABO1020）的III期保护力临床数据，采用随机、双盲、安慰剂对照设计，评价在既往接种2剂或3剂新冠灭活疫苗人群中接种2剂ABO1020的疫苗效力、免疫原性和安全性，并达到预期评价目的和标准。同时基于体液免疫评价结果和免疫机制，阐明针对国内主流的2剂新冠灭活疫苗建立的免疫保护相对弱的实际情况，通过首次接种2剂mRNA疫苗，可突破免疫印迹，面对新的突变株提供有效的交叉保护。 SW-BIC-213：由“国产mRNA疫苗三剑客”之一的斯微生物自主研发的新冠mRNA疫苗，在老挝完成Ⅲ期临床并达到主要研究终点，该疫苗在研发设计中包含了Delta、Omicron等多种新冠病毒变异株均有的D614G突变，对新冠病毒流行株具保护效力，有一定广谱性。‌‌ 05 结语与传统疫苗不同，mRNA疫苗可调整抗原设计，甚至允许组合来自多个变体的序列以响应病毒基因组中的新突变。目前mRNA疫苗所赋予的安全性和保护性是令人满意的，但长期保护作用需进一步临床研究确定。参考文献 [1] Fang E, Liu X, Li M, et al. Advances in COVID-19 mRNA vaccine development[J]. Signal transduction and targeted therapy, 2022, 7(1): 94. [2] Li M, Wang H, Tian L, et al. COVID-19 vaccine development: milestones, lessons and prospects[J]. Signal transduction and targeted therapy, 2022, 7(1): 146. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

信使RNA疫苗免疫疗法

2025-02-25

·生物世界

Cell子刊：浙江大学朱永良/王彩花团队开发新型mRNA癌症疫苗，抑制肿瘤转移

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文肿瘤转移是癌症患者预后不良的主要原因。免疫治疗已成为预防肿瘤全身转移的首选策略，其主要通过增强免疫监视来控制和清除播散的肿瘤细胞来发挥作用。基于抗原肽的 mRNA 疫苗因其在激活持久和特异性免疫应答方面的优势，已被探索用于各种类型的癌症的免疫治疗。然而，它们在调控肿瘤转移中的作用尚不清楚。 2025 年 2 月 24 日，浙江大学医学院附属第二医院朱永良、王彩花等人在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：An epitope-directed mRNA vaccine inhibits tumor metastasis through the blockade of MICA/B α1/2 shedding 的研究论文。该研究开发了一种表位导向的 mRNA-LNP 癌症疫苗——mCM10-L，其通过阻断 MICA/B α1/2 脱落来抑制肿瘤转移。 mCM10-L 在体外的人免疫类器官-肿瘤类器官-外周血单个核细胞相互作用模型以及体内的造血干细胞人源化小鼠模型中诱导产生特异性抗体，促进 MICA/B 介导的免疫杀伤，突出了这种 mRNA 癌症疫苗的潜在应用前景。主要组织相容性复合体（MHC） I 类相关链A/B （MICA/B）是细胞毒性免疫细胞表面活化性受体 NKG2D 最重要的配体之一。MICA/B 作为一种应激诱导蛋白，在多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤中高表达。MICA/B 的胞外区域由 3 个结构域组成，其中位于远端膜的 α1/2 结构域与 NKG2D 结合并提供共刺激信号，触发 T 细胞受体依赖性细胞毒性。位于近端膜的 α3 结构域含有多个易被水解的蛋白酶裂解位点；这些位点的裂解导致 α1/2 结构域与细胞膜分离，形成免疫抑制性可溶性 MICA/B （sMICA/B）蛋白，该蛋白通过竞争性结合、阻断和内化下调 NKG2D，最终促进肿瘤免疫逃逸。与高度多态性的 α1/2 结构域不同，α3 结构域相对保守。靶向 MICA/B α3 的抗体可通过空间位阻抑制 MICA/B α1/2 的脱落。联合增加 MICA/B 表达的组蛋白去乙酰化酶抑制剂或阻断 NK 细胞抑制信号的抗 NKG2A 抗体治疗可进一步增强抗 MICA/B α3 抗体的抗肿瘤作用。然而，肿瘤体内转移过程较为隐匿，MICA/B α1/2 脱落的发生也难以捕捉。抗 MICA/B α3 抗体需要定期使用，且常见耐药，使肿瘤免疫逃逸难以对抗。因此，能够诱导持久甚至终生免疫记忆并及时启动主动免疫应答产生内源性抗体的肿瘤疫苗在这方面具有相当的优势，但目前尚无靶向 MICA/B 的肿瘤疫苗被批准使用。一种由布鲁氏菌属黄素合成酶融合 MICA/B 蛋白构成的重组蛋白，以及由幽门螺杆菌铁蛋白 N 端融合 MICA/B α3 结构域形成的 24 聚体蛋白，已被报道可用作抗原。相应疫苗在动物模型中已显示出令人满意的治疗效果，但作为核心成分的大分子蛋白抗原可能携带不良或“无效”表位，这些表位可能引发非特异性免疫反应，增加疫苗应用的潜在风险。因此，基于肿瘤抗原关键表位组合的精准编码序列设计，有望提升疫苗特异性，从而增强抗肿瘤效果并减轻副作用。 mRNA 作为传递遗传信息的新型治疗分子，近年来受到广泛关注。与 DNA 不同，mRNA 几乎可以翻译成所有的蛋白质或肽而不需要进入细胞核，因此转染效率相对较高，且风险较低。与传统的蛋白质和多肽抗原不同，mRNA 可以在不需要大剂量的情况下持续翻译。自 mRNA 疫苗在 COVID-19 大流行中取得显著成功以来，靶向多种肿瘤的 mRNA-LNP 疫苗的开发成为免疫治疗研究的热门方向。在这项最新研究中，研究团队鉴定了 MICA α3 蛋白水解区的保守线性表位多肽Ma3P ，将其作为抗原多肽，进一步设计出编码载体蛋白 CRM197 及 10 个串联重复 Ma3P 表位的 mRNA-LNP 疫苗——mCM10-L，并探索了其对肿瘤转移的抑制作用。结果显示，mCM10-L 可诱导特异性抗体产生，阻断 MICA/B α1/2 的脱落，激活 NK 细胞和 CD8+ T 细胞，抑制 MICA/B 阳性肿瘤细胞的转移。此外，mCM10-L 在体外的人免疫类器官-肿瘤类器官-外周血单个核细胞相互作用模型及体内的造血干细胞人源化小鼠模型中，均能诱导产生特异性抗体并促进 MICA/B 介导的免疫杀伤作用，凸显了该 mRNA 肿瘤疫苗的潜在应用前景。论文链接： https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00054-0 设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群微信加群为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

疫苗信使RNA免疫疗法

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性非小细胞肺癌	临床2期	美国	Cancer Research Institute	2017-12-20
转移性非小细胞肺癌	临床2期	美国	Boehringer Ingelheim GmbH	2017-12-20
转移性非小细胞肺癌	临床2期	美国	CureVac NV	2017-12-20
转移性非小细胞肺癌	临床2期	美国	PharmaJet, Inc.	2017-12-20
转移性非小细胞肺癌	临床2期	美国	MedImmune LLC	2017-12-20
非小细胞肺癌	临床2期	美国	-	2016-12-28

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


AACR2024 人工标引	临床1期	非小细胞肺癌	57	BI1361849 + durvalumab	積襯襯簾鑰鏇憲膚構鹹(觸憲範醖築襯齋夢壓築) = 醖選獵齋網廠鹽壓願鏇選廠齋積蓋繭願憲遞選 (範壓鹽憲願窪簾夢憲憲 ) 更多	积极	2024-04-05
AACR2024 人工标引	临床1期	非小细胞肺癌	57	BI1361849 + durvalumab + tremelimumab	積襯襯簾鑰鏇憲膚構鹹(觸憲範醖築襯齋夢壓築) = 夢繭觸製襯壓鹹觸鑰積選廠齋積蓋繭願憲遞選 (範壓鹽憲願窪簾夢憲憲 ) 更多	积极	2024-04-05
NCT03164772 (CTgov)	临床1/2期	转移性非小细胞肺癌	61	PharmaJet Tropis® device+Durvalumab+BI 1361849 (Arm A: BI 1361849 mRNA Vaccine + Durvalumab)	選遞積遞積壓顧構築襯 = 鹽艱構範網選淵鏇築淵鏇獵鑰膚憲醖鑰鏇構簾 (壓選獵淵鏇夢齋壓廠網, 鹹艱廠蓋夢齋製獵積齋 ~ 衊艱餘鹹選製積襯鏇廠) 更多	-	2022-09-27
NCT03164772 (CTgov)	临床1/2期	转移性非小细胞肺癌	61	PharmaJet Tropis® device+Tremelimumab+Durvalumab+BI 1361849 (Arm B: BI 1361849 mRNA Vaccine + Durvalumab + Tremelimumab)	選遞積遞積壓顧構築襯 = 築構憲襯襯艱網鬱壓鹽鏇獵鑰膚憲醖鑰鏇構簾 (壓選獵淵鏇夢齋壓廠網, 鏇遞顧鹽積觸鑰夢夢鹽 ~ 製顧壓艱夢膚鏇積構顧) 更多	-	2022-09-27
NCT01915524 (Pubmed \| J Immunother Cancer) 人工标引	临床1期	转移性非小细胞肺癌	26	local radiation+BI1361849	壓網築鬱蓋範鹹餘鹹襯(壓艱鬱淵衊餘夢憲積夢) = Three patients had grade 3 BI1361849-related adverse events (fatigue, pyrexia); there was one grade 3 radiation-related event (dysphagia) 壓鑰簾鏇夢觸餘範夢膚 (糧齋願蓋衊蓋觸觸鏇鏇 ) 更多	积极	2019-02-08
SITC2016	临床1期	转移性非小细胞肺癌维持 activating EGFR mutations	26	RNActive® cancer vaccine BI1361849 (CV9202) (BI1361849)	鑰鏇繭憲積鹽製餘夢衊(齋築窪憲獵廠齋構憲鹹) = No BI1361849-related SAEs were reported 廠鬱積膚願鬱餘繭顧壓 (鹽鬱醖膚積餘網鹹積鑰 ) 更多	积极	2016-11-16