Modified tumour infiltrating lymphocytes(Chineo Medicine)

大会由扬州市人民政府主办，同写意专业策划，以“打造生物医药新质生产力”为主题，邀请众多行业领袖和先锋人物一起取势明道，就如何打造中国医药新质生产力，面向未来创新药如何立项，资本寒冬下的创新药BD与出海，GLP-1&小核酸药物以及抗体药的质量与生产四大主题展开深度研讨，为行业发展提供方向性指引。细胞治疗苦实体瘤久矣，直到全球首款肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）产品获批，令业界看到了新的希望。2月，Iovance结束了10余年的长跑，如愿从FDA拿到所开发的Amtagvi上市许可，用于PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤。这不仅是Iovance商业化的突破，也证明了TIL的成药可能，有望带领细胞治疗走向更广阔的天地。但令人欢喜之余，需要看到，TIL疗法仍未打破一个更大的宿命——同样作为自体免疫疗法，Amtagvi定价超过一众CAR-T产品，来到51.5万美元的水平；近1个月的细胞制备周期，也让降本增效难以谈起。除了难以平衡的商业化挑战，Amtagvi对手术组织的依赖、辅助治疗的毒副作用，同样令这款首创产品远未达到完美。类似问题，也是其他TIL疗法玩家要面对的。据不完全统计，国内已有10余家Biotech进入TIL疗法赛道，进度最快的产品最早会在2026年上市。我们好奇，当Amtagvi打响了成药的第一枪，其余竞品有多少能够趁势而上？而它们之中，存在那些颠覆格局的机会？近期，同写意就此采访了卡替医疗创始人、董事长谷为岳。这是一家颇为迥异的本土Biotech，2015年落户北京，所做的产品也高举高打。卡替医疗将Amtagvi描述为第一代TIL疗法，而自己正在开发的，是第四代的产品。针对传统技术路线的局限，卡替医疗希望从细胞来源、产品设计、制备过程、治疗机制、临床实施方式等环节实现变革。Iovance获得了里程碑式的胜利，卡替医疗也致力于颠覆性的创新。这种颠覆性，不仅因其细胞取材无需依赖手术而仅靠外周血单采，更集中体现在“单采-回输”的周期上。卡替医疗称，他们的在研疗法将该过程缩短至2天。它意味着，患者今天单采，后天就能回输了。对比动辄1个月的其他细胞治疗，无疑是巨大的进步。周期的缩短可以带来很多想象，例如产量的提高，成本的降低。卡替医疗还透露，由于采取了新的技术路线，他们可以省去传统TIL疗法的清淋预处理、巨量IL-2辅助用药等环节以及副作用。以下，是同写意跟卡替医疗创始人、董事长谷为岳的对话。谷为岳卡替医疗创始人、董事长1首款TIL疗法：里程碑与局限同写意：细胞治疗被看作是制药业的下一波机会浪潮，现在全球首款肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）产品Amtagvi获批，也进一步拉高公众预期。怎么理解TIL疗法？卡替医疗：实体瘤治疗一直是世界性难题。CAR-T细胞治疗仅在血液肿瘤取得较好的疗效，对实体瘤的作用非常有限，这主要源于，它本质上仍是一种升级的靶向疗法，难以解决实体瘤的异质性难题。目前，人类还没有在实体瘤领域找到一个“理想”靶点，也就是说，这个靶点是所有癌细胞都携带、正常细胞不携带的。靶向疗法往往只针对一些在肿瘤中高表达、正常细胞低表达的靶点，而晚期肿瘤甚至还可以进一步演化出成百上千的突变，在不同患者间，突变的组合各不相同。综合起来看，“异质性”会让癌细胞对靶向疗法产生逃逸，导致治疗失败。TIL疗法就是针对该痛点开发出的方案。简单概括，它的原理是最大化利用人体进化数10亿年的免疫系统。众所周知，人体免疫系统产生近乎无限多样性的T细胞，而T细胞受体（TCR）则用于识别特定的抗原靶点。免疫系统对每一种癌细胞突变，都会有相应的TCR进行识别，进而产生“靶向药”。这是大自然进化的强大和神奇之处，也是人类科技手段现阶段难以企及的。照着上述思路，如果将癌症患者体内自生的成百上千种T细胞“靶向药”在体外分离，运用技术对其赋能、增强，再回输给患者，理论上就应该能对抗肿瘤了。这就是TIL疗法的出发点。既然这些T细胞能识别、对抗肿瘤，那就一定能在其“战场”——肿瘤病灶中找到。借助手术获得肿瘤病灶组织，从中预富集得到的TIL细胞数量还很少，需要大幅扩增成千上万倍，再回输给患者。这就是当前TIL疗法的基本技术路线。我们姑且称之为“第一代TIL”。TIL疗法从诞生到现在快40年，经过大量研究和临床试验，证明这种技术路线是可行的。Iovance第一代TIL产品本次获批的适应症，是用于包括PD-1单抗在内的传统治疗无效的晚期黑色素瘤。根据披露的数据，应用该疗法后，有32%的患者肿瘤出现大幅缩小，证明出现客观缓解，并且很多患者疗效持续时间长达数年。同写意：所以Amtagvi算是“第一代TIL”？如何看待它的上市所带来的影响？卡替医疗：Amtagvi的成功具有很大的里程碑意义，我从三方面来谈。首先， Amtagvi上市意味着细胞治疗进入实体瘤TIL治疗时代，这只是一个开始，TIL疗法有着无比广阔的发展空间。从应用范围来看，TIL疗法几乎可以适用于所有癌症患者。一方面，TIL疗法没有固定靶点，也不受患者是否携带某种靶点的限制，理论上免疫系统可以适用于任何靶点。另一方面，人体免疫机制适用于所有癌种，TIL疗法也有这种潜力。Iovance今后应该还会申报、拓展其他适应症的应用。其次，本次获批体现了FDA监管理念的重大突破。一般的肿瘤靶向药，都有清晰的靶点及其作用机制，这也是药物获得监管层批准上市的必要条件。TIL疗法是多种识别肿瘤的T细胞“靶向药”的组合，但其中具体是哪些TCR，以及各自分别识别了哪些肿瘤靶点，这都属于难以解决的技术问题。实践里，即便没有弄清楚它们的关系，对当前TIL疗法制备过程、治疗结果都没有太大区别。FDA批准Amtagvi上市，意味着监管尺度的重大突破。换句话说，没有特定、固定靶点的疗法，比如TIL产品，只要在临床试验中证明安全、有效，能给患者带来获益，就有可能获得药监部门的认可。最后，Iovance尽管在美国取得突破，客观上，却也打通了国内同类TIL产品获批路径。本次FDA批准Amtagvi上市，将成为全球的风向标。可以预期，未来几年，国内同类TIL产品的获批也将如雨后春笋。同写意：您也提到“第一代”这个概念，目前的TIL技术有什么局限性？卡替医疗：是的，之所以称为第一代TIL疗法，是因为它存在应用场景、毒副作用、制备成本、周期以及对医疗资源占用等诸多局限性。具体来说，尽管我们说TIL疗法理论上可以不限靶点、不限适应症，但当前实际多用于病灶位于体表、易于手术取组织的癌种如黑色素瘤、宫颈癌。而对晚期癌症患者，第一代TIL产品发挥空间有限——产品依赖于手术取材，患者却大多没有手术机会；即便有手术机会，产品制备失败率也很高。安全性方面，第一代TIL技术在治疗前需要对患者进行化疗预处理，用于清除淋巴细胞；并且在细胞回输后，要同步多次进行超大剂量IL-2的辅助用药。这二者都会导致严重的毒副作用。比如2023年12月，Iovance报告了1例与清淋预处理方案相关的患者死亡事件，FDA就要求其临床试验暂停。另外，第一代TIL技术细胞培养成本非常高。Amtagvi定价为51.5万美元，折合人民币370万元，“天价”将限制TIL的商业化普及应用。高定价的一个因素是高成本，高成本又与长制备周期有关。第一代TIL技术需要30到40天的处理时间，Iovance将制备周期压缩到22天，但若加上质控时间，仍然要1个月左右。还有一个局限是，第一代TIL技术对医疗资源的占用也比较严重。晚期癌症患者从手术后，TIL产品制备期间的1个月，包括细胞回输前1周进行化疗预处理，都要住院观察。回输之后持续输注IL-2，患者也要住院观察约1个月。而治疗1位患者，需要一个高水平医疗团队，持续跟进约2个月的住院观察，这种是很多医院难以支持的。2如何打造2天“单采-回输”神话？同写意：除了Iovance，还有很多Biotech都在布局TIL疗法。卡替医疗是什么时候进入这个领域的？卡替医疗：卡替医疗成立于2015年，得到了TIL技术奠基人——美国NIH教授Steven Rosenberg教授，以及CAR-T之父——美国宾夕法尼亚大学教授Carl June团队背景的科学家顾问团队指导，并陆续建了CAR-T、TCR-T等技术平台。2016年，我们开启实体瘤细胞治疗技术的研发，基于基因测序背景优势，开发了肿瘤新抗原（neoantigen）反应性T（neoT）细胞技术和基因修饰的neoT技术，当时称为超强型neoT（或者SNT）。到2017年和2018年，我们将前面的基因修饰技术，分别运用于TIL、外周血类TIL（cTIL），得到了超级TIL（STIL）和ScTIL。借助体外、动物以及IIT临床研究探索，卡替医疗不断升级ScTIL的基因修饰、制备工艺和质控技术，至今已布局多项底层专利，形成中国原创的外周血类TIL技术平台。同写意：也就是说，目前卡替医疗的产品都做了基因编辑改造。能否解释一下cTIL，它和TIL之间是什么关系？卡替医疗：TIL来自肿瘤组织，cTIL来自外周血循环系统（circulating）。它们的共性之处，是都具有对肿瘤多靶点的特异识别能力。基于不同生物标志物，所分选出的T细胞特征不同。我们分选的cTIL，与TIL有着共同的TCR队列，即存在着与TIL类似的特异识别肿瘤的能力。同写意：从cTIL而来的ScTIL疗法，它又有什么特点？如何理解它的“超级”？卡替医疗：所谓“超级”，是我们内部对产品迭代程度的一种叫法，相信各机构都有自己内部的迭代名称定义。ScTIL是在第一代TIL基础上升级三代之后的第四代产品。应用场景上，ScTIL原料来自外周血，不再依赖手术取材，因此几乎适用于所有患者，更有可能突破实践中的癌肿限制。安全性上，得益于基因修饰，ScTIL无需清淋处理，也无需IL-2辅助用药，故没有这类相关严重不良反应。生产成本上，ScTIL体外扩增成本可忽略，厂房摊销成本大幅降低。制备周期上，ScTIL最新的技术版本可缩短至2天，患者今天单采，后天即可回输。医疗资源占用上，ScTIL几乎无需住院观察，故极大减少对医疗资源的占用。可以说，ScTIL从底层颠覆了第一代TIL的设计理念，并突破第一代TIL的诸多局限。同写意：目前ScTIL疗法的预期疗效如何，有进行验证吗？卡替医疗：ScTIL的基因改造，包括增强、扩大外周血类TIL细胞的“战斗力”和“兵力”的设计，因此理论上疗效会比未经基因改造的第一代TIL技术要强大。经过持续迭代，ScTIL已在近几年的多个概念验证的IIT临床研究中，展现出极佳的疗效潜力，包括针对单个癌种的，以及不限癌症的研究，近期会有系列文章见刊发表。当然，从前期IIT临床研究成果，到成为细胞药物，其疗效还需要经过药监部门批准的IND研究才能得到。同写意：对于ScTIL疗法的最新迭代技术，患者“单采-回输”周期仅需2天，跟其他细胞治疗产品相比，这非常快了。卡替医疗是怎么做到的？卡替医疗：“单采-回输”周期取决于两个过程，一是体外细胞制备过程，一般CAR-T疗法大约20天，TIL疗法大约1个月；二是单采后的化疗清淋预处理过程，一般1周左右。即便在治疗血液肿瘤的CAR-T领域，有些机构已经开发出快速工艺，但仍需对患者进行单采后为期约1周时间的清淋预处理，所以患者等待时间实际上仍在1周以上。第一代TIL的制备周期需要22至35天，这主要是由第一阶段为期11天的TIL细胞预富集，累加上第二阶段为期11至24天的体外扩增周期决定的。而我们的ScTIL最新一代版本，分选富集cTIL速度快，仅需2小时。另外，基于特殊的基因改造设计，ScTIL完全可以在体内扩增，而无需体外扩增，换言之，体外扩增周期为0。在治疗过程中，ScTIL疗法同样不需要清淋预处理。综合下来，患者“单采-回输”周期就可以控制在2天。同写意：可否集中谈谈，“单采-回输”周期缩短到2天的意义和价值？卡替医疗：首先，2天周期将助力ScTIL疗法展现更好的疗效。最简单的理解，患者不再需要等一个月，病情不会因漫长的等待而进展，自然使疗效提升。第二，2天周期进一步提升ScTIL疗法的患者可及性和适用性。患者今天单采，后天就能回输。病人到外地医院看病，待2天治疗就结束，极大方便患者安排行程。第三，2天周期将提升医疗资源利用率。ScTIL疗法安全性高，无需住院观察，几乎不占床位，将极大提升医院的服务通量。第四，2天周期将有利于降低细胞制备成本，并有利于未来规模化量产。同写意：降本增效是很有必要的。尤其在中国，各方对医疗的价格都很敏感。卡替医疗：已上市的CAR-T产品售价，在欧美国家是37万到47.5万美元，在中国约为100万到120万元；而首款TIL产品Amtagvi售价，更是高达51.5万美元。高昂的价格，将限制细胞治疗产品的普及应用。细胞制备成本中，厂房设备摊销成本是重要组成部分。细胞治疗GMP标准对厂房的洁净度等级要求极高，因此，厂房建设的摊销成本以及高洁净度厂房的维护成本也就极为高昂。对厂房的利用率或周转率将决定每生产一位患者的细胞的成本。细胞治疗的监管法规要求，一个细胞制备车间在同一段时间只能用于制备一位患者的细胞。同样30天时间，2天快速工艺可以比30天工艺多生产15倍的产品，换算过来，摊薄到每一例患者的厂房设备摊销和维护成本就骤降15倍。降本的同时，产能也会大大提高。目前已上市的细胞药物基本都面临产能瓶颈难题，大多数产品的年产能不超过1万例。还是以新上市的Amtagvi为例，Iovance联合其外包生产基地的合并产能，也不过区区每年7000例。传奇生物和强生合作开发的BCMA CAR-T颇受市场欢迎，不过产能有限，已出现断货的局面，传奇生物不得不委托诺华帮助其生产。因此，ScTIL疗法的2天快速工艺，将极大提升细胞治疗的厂房、设备周转率，从而实现产品的降本增效。同写意：具体来说，ScTIL疗法成本可以有多大的下降空间？卡替医疗：第一代TIL的生产成本主要是体外扩增成本，需要将TIL细胞在体外扩增到千亿细胞（1011）级巨大剂量，其细胞培养成本非常高。ScTIL自带“扩增因子”修饰可以在体内扩增，而无需体外扩增，体外扩增成本可以抹去。另外，ScTIL的快速工艺可将厂房摊销成本降低十多倍。多个因素叠加，成本下降会非常可观。3让梦想照进现实的距离同写意：ScTIL疗法有这么多优势，是不是会完全替代现在的TIL技术，甚至很多的抗肿瘤药物和疗法？卡替医疗：这倒不太可能。癌症是个非常复杂的疾病，多种疗法有机联合一般会优于单种疗法。ScTIL疗法与现在的TIL疗法，以及绝大多数的抗肿瘤药物和疗法，在机制上都是不冲突的，甚至是互补的。比如对不能获取手术组织、无法采用TIL疗法的患者，可以采用ScTIL疗法。对能获取手术组织的患者，可采用第一代TIL疗法，也可同时采用外周血来源的ScTIL疗法。ScTIL疗法与手术、介入、放疗、质子治疗甚至溶瘤病毒等局部疗法也是互补的。局部疗法清除局部肿瘤病灶，而ScTIL疗法可以有效全身清扫，清除残余癌细胞，包括游离的癌细胞（CTC）。至于靶向药、CAR-T、TCR-T等疗法，聚焦的是杀灭带有靶点的癌细胞，而对靶点逃逸的癌细胞，则可联用ScTIL疗法进行清除。如果非要说，大概只有化疗或其相关疗法（如ADC），与ScTIL疗法会有冲突。ScTIL疗法要从患者自身免疫细胞取材，而化疗是细胞毒药物，会伤害免疫系统。其实，化疗影响的不仅仅是ScTIL疗法,而是包括CAR-T、TIL在内的一切自体免疫疗法。从另一个角度来看，无论是第一代TIL疗法还是ScTIL疗法，疗效都还有巨大提升空间。TIL和ScTIL是取材于患者自身T细胞，因此患者自身T细胞状态决定着疗效。现阶段的应用场景，对TIL疗法和ScTIL疗法是不太有利的，它们只被允许用于统药物治疗失败的患者，传统药物包括严重摧残患者免疫系统的化疗药物，这对TIL疗法和ScTIL疗法来说，都是一手极烂的牌，很难打出好成绩。TIL疗法、ScTI疗法未来若能走到一线早期应用场景，疗效必然会比治疗晚期、末线患者的场景大幅提升。同写意：前面提到，ScTIL疗法目前还未申报IND。相比国内其他TIL疗法公司，ScTIL起步更早，但为何申报的步伐似乎显得慢了些？卡替医疗：一种细胞治疗技术发展为一种药物，需要经历从其科学原理、概念验证、早期临床概念验证、CMC开发、非临床验证、IND临床试验等一系列的研究。第一代TIL疗法从概念诞生，到今天Iovance产品首次获批，经历了近40年的漫长探索。比如，TIL如何预富集？如何大幅扩增培养并且不导致细胞过度耗竭？为什么要做清淋预处理、IL-2辅助用药以及具体是怎样的给药剂量和频次？这种种问题和细节，都是从黑暗中历经艰难的科学探索才找到答案。如果只是沿袭西方的成果，沿着前人用40年趟过的路走一遍，就类似仿制药，不需要再做太多探索研究的工作，IND申报当然会很快。只不过，底层的原创技术是西方的，科学贡献也是西方做出的。而ScTIL疗法就不同。如何从外周血中筛选类cTIL？如何改善这些细胞的状态？如何通过基因修饰克服肿瘤微环境？如何将体外扩增改为体内扩增从而避免清淋预处理和IL-2辅助用药？它们都没有现成答案，都需要探索。我们历经近10年时间，原创性开发了ScTIL底层技术平台并申请了国际专利，这是真正的底层原创技术，也是中国人对人类做出的科学贡献。我们已经完成ScTIL疗法最艰难的前期探索工作，也将很快将进入IND申报阶段。相信中国的其他TIL疗法公司也在开发升级版的TIL技术，将更多的创新元素加入进来。同写意：展望未来，TIL类技术的应用，会是怎样的前景？卡替医疗：首先，TIL产品迟早将会成为肿瘤治疗的一线用药。尽管现阶段很多TIL疗法依赖于手术取材，这对于晚期癌症患者来说是个巨大的限制，但可以预期，TIL疗法发展的下一步就会是应用关口前移，即应用到早期癌症患者，这类患者大多数都需要进行手术，到那时手术取材将不再是障碍。其次，未来TIL疗法会呈现更好的疗效。当前阶段TIL疗法只被允许应用于晚期传统治疗无效的患者，这类患者往往病情很重，且经历多线化疗之后，自身无论是身体状况、免疫机能、TIL状态都非常差，如果把肿瘤比喻为“敌方”，自身TIL比喻为“我方”，这类患者总体表现就可以形容为“敌强我弱”的态势。而一旦TIL疗法应用关口前移，应用到早期癌症患者，这些患者癌症病灶会被手术切除，只剩下残余的游离癌细胞。加上TIL未经化疗摧残，状态尚佳，这些患者整体呈现“敌弱我强”的态势，相信在这样的场景下，TIL疗法会展现更佳的疗效。最后，ScTIL等创新型TIL或类TIL技术将大放异彩。新一代技术致力于突破传统TIL疗法的诸多局限，使疗效更好、更安全（无需清淋和IL2），应用更便捷（仅需外周血采集无需手术），制备更快速（比如从一个月骤降到2天），成本更低更易于普及推广，从而造福广大患者。