A Phase 2b Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study to Evaluate theEfficacy and Safety of Rilematovir (JNJ-53718678) in Adult Outpatients withRespiratory Syncytial Virus (RSV) Infection who are at High Risk for RSV-relatedDisease Progression - PRIMROSE

开始日期2022-01-31

申办/合作机构

Janssen Research & Development LLC

NCT05155007 / Completed临床1期

A Phase 1, Open-label Study in Healthy Adult Participants to Assess the Effects of Ciclosporin Administration on the Single-dose Pharmacokinetics of Rilematovir

The purpose of this study is to evaluate the pharmacokinetic (PK) of a single-dose of rilematovir co-administered with a single-dose of ciclosporin compared to a single-dose administration of rilematovir alone.

开始日期2021-12-10

申办/合作机构

Janssen Research & Development LLC

EUCTR2020-005980-30-BG / Not yet recruiting临床2期

A Phase 2b Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Rilematovir (JNJ-53718678) in Adult Outpatients with Respiratory Syncytial Virus (RSV) Infection who are at High Risk for RSV-related Disease Progression

开始日期2021-11-18

申办/合作机构

Janssen-Cilag International NV

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2024-09-01·REVIEWS IN MEDICAL VIROLOGY

Systematic Review of the Efficacy and Safety of RSV‐Specific Monoclonal Antibodies and Antivirals in Development

Review

作者: Hurley, Siobhan ; Rawlinson, William ; Bartlett, Adam W. ; Sevendal, Andrea T. K. ; Walker, Gregory J.

ABSTRACT:

Respiratory syncytial virus (RSV) is a leading cause of acute respiratory infection amongst all ages, causing a significant global health burden. Preventative and therapeutic options for RSV infection have long been under development, and recently, several widely‐publicised vaccines targeting older adult and maternal populations have become available. Promising monoclonal antibody (mAb) and antiviral (AV) therapies are also progressing in clinical trials, with the prophylactic mAb nirsevimab recently approved for clinical use in infant populations. A systematic review on current progress in this area is lacking. We performed a systematic literature search (PubMed, Embase, Web of Science, ClinicalTrials.gov, EudraCT, ANZCTR—searched Nov 29th, 2023) to identify studies on all RSV‐specific mAbs and AV therapies that has undergone human clinical trials since year 2000. Data extraction focused on outcomes related to the therapeutic efficacy and safety of the intervention on trial, and all studies were graded against the OCEBM Levels of Evidence Table. Results from 59 studies were extracted, covering efficacy and safety data on six mAbs (motavizumab, motavizumab‐YTE, nirsevimab, ALX‐0171, suptavumab, clesrovimab) and 12 AV therapies (ALN‐RSV01, RSV604, presatovir, MDT‐637, lumicitabine, IFN‐α1b, rilematovir, enzaplatovir, AK0529, sisunatovir, PC786, EDP‐938). Of the mAbs reviewed, nirsevimab and clesrovimab hold considerable promise. The timeline for RSV‐specific AV availability is less advanced, although EDP‐938 and AK0529 have reported promising phase 2 efficacy and safety data. Moving forward, passive immunisation and treatment options for RSV infection will play a significant role in reducing the health burden of RSV, complementing recent advancements in vaccine development.

Trial Registration:

PROSPERO registration: CRD42022376633

2024-07-01·Paediatric drugs

CROCuS, a Phase II Study Evaluating the Antiviral Activity, Clinical Outcomes, and Safety of Rilematovir in Children Aged ≥ 28 Days and ≤ 3 Years with Acute Respiratory Tract Infection Due to Respiratory Syncytial Virus

Article

作者: Luz, Kleber ; Calvo, Cristina ; Ferrero, Fernando ; Stevens, Marita ; Lin, Chien-Yu ; Baguet, Tristan ; Deleu, Sofie ; Vijgen, Leen ; Nemeth, Agnes ; Toh, Teck-Hock ; Gamil, Mohamed ; Rusch, Sarah ; Sánchez, Beatriz López ; Liese, Johannes ; Chen, Bohang ; Huntjens, Dymphy ; Gijón, Manuel ; Stoeva, Tatyana ; Natalini, Silvina ; Leipoldt, Illse ; Bertzos, Kristi

BACKGROUND:

Respiratory syncytial virus (RSV) causes significant morbidity and mortality in children aged ≤ 5 years and adults aged ≥ 60 years worldwide. Despite this, RSV-specific therapeutic options are limited. Rilematovir is an investigational, orally administered inhibitor of RSV fusion protein-mediated viral entry.

OBJECTIVE:

To establish the antiviral activity, clinical outcomes, safety, and tolerability of rilematovir (low or high dose) in children aged ≥ 28 days and ≤ 3 years with RSV disease.

METHODS:

CROCuS was a multicenter, international, double-blind, placebo-controlled, randomized, adaptive phase II study, wherein children aged ≥ 28 days and ≤ 3 years with confirmed RSV infection who were either hospitalized (Cohort 1) or treated as outpatients (Cohort 2) were randomized (1:1:1) to receive rilematovir (low or high dose) or placebo. Study treatment was administered daily as an oral suspension from days 1 to 7, with dosing based on weight and age groups. The primary objective was to establish antiviral activity of rilematovir by evaluating the area under the plasma concentration-time curve of RSV viral load in nasal secretions from baseline through day 5. Severity and duration of RSV signs and symptoms and the safety and tolerability of rilematovir were also assessed through day 28 (± 3).

RESULTS:

In total, 246 patients were randomized, treated, and included in the safety analysis population (Cohort 1: 147; Cohort 2: 99). Of these, 231 were included in the intent-to-treat-infected analysis population (Cohort 1: 138; Cohort 2: 93). In both cohorts, demographics were generally similar across treatment groups. In both cohorts combined, the difference (95% confidence interval) in the mean area under the plasma concentration-time curve of RSV RNA viral load through day 5 was - 1.25 (- 2.672, 0.164) and - 1.23 (- 2.679, 0.227) log₁₀ copies∙days/mL for the rilematovir low-dose group and the rilematovir high-dose group, respectively, when compared with placebo. The estimated Kaplan-Meier median (95% confidence interval) time to resolution of key RSV symptoms in the rilematovir low-dose, rilematovir high-dose, and placebo groups of Cohort 1 was 6.01 (4.24, 7.25), 5.82 (4.03, 8.18), and 7.05 (5.34, 8.97) days, respectively; in Cohort 2, estimates were 6.45 (4.81, 9.70), 6.26 (5.41, 7.84), and 5.85 (3.90, 8.27) days, respectively. A similar incidence of adverse events was reported in patients treated with rilematovir and placebo in Cohort 1 (rilematovir: 61.9%; placebo: 58.0%) and Cohort 2 (rilematovir: 50.8%; placebo: 47.1%), with most reported as grade 1 or 2 and none leading to study discontinuation. The study was terminated prematurely, as the sponsor made a non-safety-related strategic decision to discontinue rilematovir development prior to full recruitment of Cohort 2.

CONCLUSIONS:

Data from the combined cohort suggest that rilematovir has a small but favorable antiviral effect of indeterminate clinical relevance compared with placebo, as well as a favorable safety profile. Safe and effective therapeutic options for RSV in infants and young children remain an unmet need.

CLINICAL TRIAL REGISTRATION:

EudraCT Number: 2016-003642-93; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03656510. First posted date: 4 September, 2018.

2023-10-01·Clinical microbiology and infection : the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases

A pilot phase 2a, randomized, double-blind, placebo-controlled study to explore the antiviral activity, clinical outcomes, safety, and tolerability of rilematovir at two dose levels in non-hospitalized adults with respiratory syncytial virus infection

Article

作者: Guzman Romero, Ana Karla ; Sinha, Rekha ; Napora, Piotr ; Luz, Kleber ; Aggarwal, Naresh ; Draghi, Jorge ; Rusch, Sarah ; Stevens, Marita ; Scott, Jane ; Vijgen, Leen ; Huntjens, Dymphy ; Gupta, Anil ; Pullman, John ; Nilsson, Anna C ; Petrova, Galina ; Bertzos, Kristi ; Ianus, Juliana

OBJECTIVES:

To assess the antiviral effect, clinical outcomes, and safety of the respiratory syncytial virus (RSV) fusion inhibitor rilematovir in non-hospitalized RSV-infected adults.

METHODS:

This phase 2a, double-blind, multicentre study randomly assigned RSV-positive adult outpatients ≤5 days from symptom onset 1:1:1 to receive rilematovir 500 mg, 80 mg, or placebo once-daily for 7 days. Antiviral effect was assessed by RSV RNA viral load (VL), measured by quantitative RT-PCR, and Kaplan-Meier (KM) estimates of time to undetectable VL. Clinical course was assessed by KM estimates of median time to resolution of key RSV symptoms assessed through patient-reported outcomes.

RESULTS:

RSV-positive patients (n = 72) were randomly assigned; 66 had confirmed RSV infection and received rilematovir 500 mg (n = 23), 80 mg (n = 21) or placebo (n = 22). Differences versus placebo in mean RSV RNA VL area under the curve (90% CI) through days 3, 5 and 8, respectively, were 0.09 (-0.837; 1.011), -0.10 (-2.171; 1.963), and -1.03 (-4.746; 2.682) log₁₀ copies.day/mL for rilematovir 500 mg, and 1.25 (0.291; 2.204), 2.53 (0.430; 4.634), and 3.85 (0.097; 7.599) log₁₀ copies.day/mL for rilematovir 80 mg. KM estimates of median (90% CI) time-to-first confirmed undetectable VL were 5.9 (3.85; 6.90), 8.0 (6.86; 12.80) and 7.0 (6.62; 10.88) days and 5.7 (2.93; 7.01), 8.1 (6.74; 12.80) and 7.9 (6.62; 11.74) days in patients with symptom onset ≤3 days, for rilematovir 500 mg, 80 mg, and placebo, respectively. KM estimates of median (90% CI) time to resolution of key RSV symptoms were 7.1 (5.03; 11.43), 7.6 (5.93; 8.32), and 9.6 (5.95; 14.00) days for rilematovir 500 mg, 80 mg, and placebo, respectively; and in patients with symptom onset ≤3 days, median 8.0, 7.6, and 11.8 days, respectively.

DISCUSSION:

Rilematovir use, initiated early, suggests a potential clinical benefit in RSV-infected adults, with data supporting development of RSV therapeutic options.

TRIAL REGISTRATION:

This study is registered with clinicaltrials.gov (NCT03379675).

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2023-06-02

·药渡Daily

RSV领域再下一城，辉瑞预防性疫苗Abrysvo获批，紧追GSK的Arexvy

关键词Abrysvo；Arexvy；呼吸道合胞病毒日前，辉瑞宣布其呼吸道合胞病毒（RSV）二价疫苗Abrysvo（RSVpreF，PF-06928316）已经在美国获批，用于预防60岁及以上人群由RSV引起的急性呼吸道疾病和下呼吸道疾病（LRTI）。RSVpreF是根据美国国立卫生研究院（NIH）建立的RSV融合前（prefusion）F蛋白晶体结构所制造的一款双价重组蛋白疫苗，含有等量、分别来自A与B病毒亚型的重组RSV融合前F蛋白。该融合前蛋白是RSV病毒用以进入人体细胞的F蛋白的主要形态，NIH的研究显示靶向此融合前蛋白形态可以有效阻断病毒感染。2018年11月，RSVpreF被FDA快速通道资格（FTD），通过孕妇主动免疫预防婴儿RSV相关LRTI。2022年3月，RSVpreF先后被FDA授予两项突破性疗法认定（BTD）：1）用于孕妇，进行主动免疫接种，预防从出生至6个月大的婴儿发生与RSV相关的LRTI；2）用于60岁及以上老年人群，进行主动免疫接种，预防由RSV引起的LRTI。此次Abrysvo被FDA批准是基于3期临床试验RENOIR的积极数据。该试验是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，共招募37000位受试者，试验中受试者按照1:1的比例接种RSVpreF疫苗或安慰剂，旨在评估60岁以上老年人接种单剂量RSVpreF疫苗的有效性和安全性。2022年4月，RENOIR试验结果荣登国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》。结果显示：RSVpreF疫苗对预防出现至少两种感染症状的保护力为66.7%，对三种或以上感染症状的保护力为85.7%。同时，RSVpreF疫苗安全性良好。同时，评估怀孕妇女接种RSVpreF疫苗以避免出生6个月内的婴儿因感染RSV引起的相关LRTI的3期临床试验MATISSE的试验结果也荣登《新英格兰医学杂志》。MATISSE试验招募了约7400名孕妇，受试者按照1:1的比例接种RSVpreF疫苗或安慰剂。结果显示，MATISSE试验达成了两个主要终点的其中一项。在婴儿出生后90天，RSVpreF疫苗对RSV引起的相关严重LRTI保护力为81.8%，婴儿出生180天后，RSVpreF疫苗保护力为69.4%。同时，RSVpreF疫苗安全性良好。目前，RSVpreF用于通过孕妇主动免疫，预防从出生到六个月大的婴儿因RSV引起的需要医疗护理的下呼吸道疾病（MA-LRTI）和严重性MA-LRTI的生物制品许可申请（BLA）正在美国接受优先审查，PDUFA日期为2023年8月。今年5月18日，辉瑞宣布该BLA获FDA咨询委员会支持。同月获批，GSK佐剂疫苗Arexvy率先出线，夺得第一Abrysvo是FDA批准的第二款RSV疫苗。GSK的Arexvy（RSVPreF3 OA疫苗）于今年5月3日率先被FDA批准用于预防60岁及以上人群因RSV引起的LRTI。Arexvy包含重组的融合前构象的RSV F糖蛋白抗原（RSVPreF3）和GSK专有佐剂AS01。AS01已被用于GSK已上市的多款佐剂疫苗。抗原加佐剂组合可能帮助克服与年龄相关的免疫力自然下降，这有助于保护老年人免受RSV疾病的挑战。Arexvy获批是基于关键性3期试验AReSVi-006的积极结果。该试验是一项随机、安慰剂对照、多国试验，旨在评价单剂量RSVPreF3 OA试验疫苗对60岁及以上成年人的疗效。结果显示：RSVPreF3对RSV所致下呼吸道疾病（RSV-LRTD）的总体预防效力为82.6%，对严重性RSV-LRTD的预防效力为94.1%。在有基础合并症人群中，RSVPreF3的预防效力为94.6%，其中70-79岁人群为93.8%。此外，RSVPreF3预防RSV-A亚型和RSV-B亚型感染导致的LRTD的效力一致，分别为84.6%和80.9%。在研RSV疫苗类型多样此外，目前全球还有多款在研RSV预防疫苗，详见下表。在研RSV疫苗类型多样，包括减毒活疫苗（如MV-012-968）、载体疫苗（如JNJ-64400141、MVA-BN RSV）、亚单位疫苗（如GSK3888550A）、颗粒疫苗（如IVX-121）。全球部分在研RSV疫苗来源：药渡数据库GSKGSK在RSV领域布局广泛，除了Arexvy，还包括GSK3389245A和GSK3888550A。其中GSK3389245A是一款腺病毒疫苗，适用于婴幼儿和成人，但GSK于2021年自愿停止了临床研究。GSK3888550A是一款母体疫苗，2022年2月基于独立数据监测委员会（IDMC）常规安全评估观察结果，GSK宣布自愿暂停其用于母体免疫的3期GRACE试验入组和接种，同时暂停了另外两项在孕妇群体开展的临床试验。强生强生在RSV领域也有布局，其JNJ-64400141是应用腺病毒载体开发的一种RSV候选疫苗，2019年被FDA授予的突破性疗法认定。2021年强生宣布该疫苗在以65岁以上老年人为对象的2b期临床试验中达到了主要和关键性次要终点，预防下呼吸道疾病效力为80%。遗憾的是，今年3月，强生终止了JNJ-64400141的开发。公司表示此决定是为对管线和研发投资进行战略选择所做的更大的努力，以期专注于开发对患者有最大潜在益处的药物。ModernaModerna的mRNA-1345是一款编码病毒稳定融合前F糖蛋白的mRNA疫苗，其使用与Moderna的COVID-19疫苗相同的脂质纳米颗粒（LNP），并包含优化的蛋白质和密码子序列。2023年1月，Moderna宣布mRNA-2345的3期临床达到主要终点，对于2种或2种以上症状的保护率为83.7%。同月，mRNA-2345被FDA授予突破性疗法认定，用于预防60岁或以上成年人因RSV引起的LRTD。据悉，Moderna已决定于今年上半年向监管机构提交mRNA-1345的上市申请。Bavarian NordicBavarian Nordic开发MVA-BN RSV是一种基于MVA-BN载体的疫苗，能够进入哺乳动物细胞，表达病毒蛋白，但不能复制。MVA-BN RSV表达5种不同的RSV抗原，能够同时覆盖A型和B型RSV，这也是该产品与其他在研RSV疫苗的不同之处。2022年3月，优锐医药与Bavarian Nordic达成协议，以2.25亿美元获得Bavarian Nordic开发在中国、韩国和东南亚地区的开发和商业化权益。2023年4月，Bavarian Nordic宣布MVA-BN RSV全球3期临床试验已完成主要疗效分析所需的病例数积累，预计将于今年中完成该疫苗3期临床试验的主要疗效分析。经裁定的数据已经证实有足够的病例具有符合实验要求的2+和3+症状。CodagenixCodagenix的CodaVax-RSV™和Meissa的MV-012-968都属于减毒活疫苗，通过鼻喷给药。其中CodaVax-RSV™采用基因编辑的方式，可防止野生型回归。2022年11月，CodaVax-RSV被FDA授予快速通道资格。国内企业我国药企也积极布局RSV疫苗，其中艾棣维欣的ADV110进展较快，目前已进入2期临床。ADV110是一种含新型佐剂的RSV蛋白亚单位候选疫苗，旨在保护6个月至5岁的儿童及65岁以上的老年人。此前，艾棣维欣在澳大利亚完成的1期临床试验结果表明：ADV110在低剂量、高剂量，以及单次接种和两次接种均具备良好的安全性及耐受性，并且绝大多数受试者表现出显著的抗体应答，其中低剂量组达到90%、高剂量组达到100%的比例。RSV预防性抗体药物更早获批早在Abrysvo和Arexvy之前，RSV预防领域已批准3款药物，即RespiGam、Synagis（palivizumab）和Beyfortus（nirsevimab）。RespiGamRespiGam是含有高滴度RSV中和抗体的免疫球蛋白——RSV-IVIG，是各种抗体的混合物，1995年被FDA批准用于两岁以下高风险新生儿的RSV预防。但由于免疫球蛋白制备、使用不便，后来RespiGam被停用。SynagisSynagis是一种人源化的鼠单克隆抗体，通过结合病毒表面上的RSV融合蛋白而阻断膜融合过程，1998年6月被FDA批准用于支气管肺发育异常的婴幼儿、早产婴幼儿和血液动力学异常的先心病儿童预防下呼吸道RSV感染。Synagis（palivizumab）仅限于高危婴儿，只能提供一个月的保护，需要注射5次才能覆盖一个典型的RSV流行季。BeyfortusBeyfortus是赛诺菲和阿斯利康联合开发的的一款长效单克隆抗体，专为所有婴儿设计。2022年11月，该药被欧盟批准用于新生儿和婴儿，帮助他们在第一个RSV流行季到来时预防RSV引起的LRTI。此外，目前全球还有几款RSV预防性药物，如默沙东的MK-1654、泰诺麦博的TNM001。其中TNM001是我国首款独立自主开发的长效全人源抗RSV中和抗体药物，2021年8月在国内获批临床。TNM001将首先用于0-24个月的早产儿及婴幼儿的RSV感染的预防，只需要打一针即可保护整个RSV流行季。治疗、预防同等重要，RSV多款治疗药物取得新进展除了预防，RSV感染的治疗也很重要。据不完全统计，目前全球已有多款RSV治疗药物进入临床试验阶段，详见下表。这些药物除了干扰素制剂（如XW001），大多为RSV融合蛋白抑制剂，如AK0529、JNJ-53718678和Sisunatovir。全球部分在研RSV治疗药物来源：药渡数据库爱科百发的齐瑞索韦（AK0529）进展最快，目前已申报上市。该药是一种结构新颖的RSV融合蛋白小分子抑制剂，与病毒的融合蛋白结合从而阻止病毒侵入人体细胞，防止感染引起的疾病。同时，齐瑞索韦也可以阻止病毒通过细胞与细胞间的融合（即形成“合胞体”，一种RSV感染细胞的特征），从而实现抗病毒效果。2022年4月，齐瑞索韦在一项名为AirFLO的多中心3期临床试验获得积极结果，达到主要终点及关键次要终点。该试验旨在评估齐瑞索韦在中国1~24月大的中重度RSV感染住院婴幼儿中的疗效和安全性。在AIRFLO试验中，齐瑞索韦显示出快速的临床效果，在治疗第3天，齐瑞索韦的症状评分与安慰剂组相比多改善了30%。在RSV的重症高风险危险人群（即6个月以下的婴幼儿）中，齐瑞索韦表现出更显著的临床获益，症状评分与安慰剂相比多改善了55%。此外，在因RSV相关的严重疾病而收住ICU的患者中，齐瑞索韦显示出明显缩短ICU治疗时间的临床获益、减轻医疗经济负担的潜在效果，齐瑞索韦组ICU治疗时间平均为3天，安慰剂组为8天。同时，齐瑞索韦显示了明显的抗病毒效果：齐瑞索韦组在治疗第5天的病毒载量与对安慰剂组相比进一步降低77%；并且在整个治疗期间，齐瑞索韦组相对安慰剂组的病毒载量有显著降低。此外，治疗后6个月的随访数据显示，如果一开始就对于6个月或以下婴幼儿使用齐瑞索韦进行治疗，其后续出现再发喘息的几率明显低于安慰剂组（9.0% vs. 26.3%）。我国先为达生物的XW001是一种干扰素λ的吸入溶液，其在人源干扰素λ 1的基础上，经蛋白质工程优化，使得雾化吸入给药更加稳定。XW001具有独特的广谱抗病毒优势，临床前研究显示其可显著降低呼吸道合胞病毒、流感病毒、偏肺病毒等的复制。总结呼吸道合胞病毒（RSV）是一种常见的通过空气传播的RNA呼吸道病毒，是引起婴幼儿、老年人及免疫功能缺陷患者下呼吸道感染的重要病原体。据统计，每年RSV在全球成人中造成36万多人住院、2.4万多人死亡。自上世纪50年代发现RSV以来，由于安全性问题，RSV疫苗的开发多年没有取得突破性进展。纵观当前RSV预防治疗疫苗/药物进展，近两年RSV领域可谓喜讯连连，1款预防性抗体和2款预防性疫苗先后获批，治疗药物齐瑞索韦也已报产，而且多款在研产品处于临床后期。此外，鉴于丰富的在研RSV管线，未来RSV领域的竞争势必将非常激烈。END👇关注药渡数据媒体矩阵

疫苗突破性疗法优先审批临床3期临床2期

2022-07-05

·CPhI制药在线

研发 | 百亿RSV市场待挖掘，阿斯利康/赛诺菲单抗nirsevimab有望率先出线

点击关注，星标CPhI制药在线RSV，即呼吸道合胞病毒，是一种常见的通过空气传播的RNA呼吸道病毒，通过口鼻吸入进入气管和肺部，侵入上皮细胞导致气道损伤，分泌呼吸道粘液阻塞管腔，引起呼吸困难。RSV感染的常见症状是流涕、发热、咳嗽和哮鸣，病情严重后会引发呼吸窘迫，甚至造成气道堵塞，引起呼吸衰竭甚至死亡。据灼识咨询的研究数据，RSV感染是引起全球幼儿下呼吸道感染的首要诱因，2岁以下儿童感染率高达90%，全球每年有330万儿童因此感染住院。据悉，2020年全球五岁以下儿童RSV严重感染发病人数达3460万人，中国为300万人。全球65岁或以上成人严重RSV感染发病人数达490万人，中国为120万人。 RSV领域亟需有效预防、治疗药物。目前唯一获批的抗RSV抗体Synagis（palivizumab）主要用于预防婴幼儿RSV引起的严重下呼吸道感染，但是该药在RSV流行季（5-6个月），需要每月注射一次（单剂量费用为1000美元至3000美元），患者治疗负担沉重。2018年11月，阿斯利康将Synagis在美国市场上的各项权利转让给Swedish Orphan Biovitrum AB（SOBI）。据不完全统计，目前全球已出现多款在研RSV产品，涉及预防、治疗性药物，和治疗、预防性疫苗，药物类型包括化药、单抗和疫苗。其中阿斯利康/赛诺菲的nirsevimab进展较快，目前正在欧盟接受审查。然而，RSV药物的研发并不顺利，Novavax的Resvax（重组纳米颗粒疫苗）、再生元的suptavumab（预防性单抗）、阿斯利康的motavizumab（预防性单抗）和Alynlam的ALN-RSV01（siRNA疗法）等产品在RSV领域折戟。 ►Sisunatovir是一种口服融合抑制剂，旨在通过抑制由F介导的病毒与宿主细胞的融合，以阻断RSV复制。临床前试验表明，sisunatovir具有出色的安全性和极具吸引力的治疗指标。在1期临床试验中，sisunatovir达到了目标人体暴露水平，且未发生任何严重不良反应。另一项针对健康成年人志愿者的2a 期RSV人体挑战性试验（控制性感染研究）的结果表明，sisunatovir能明显降低病毒载量和临床症状，且结果具有显著的统计学意义。 ►nirsevimab是一款长效抗RSV抗体，只需注射一次，即可在长达5个月的RSV流行季期间提供持续保护。临床数据显示，接受单剂量注射后，在第151天，97.9%的婴儿血清浓度高于目标90%有效浓度阈值6.8μg/mL；91天后，nirsevimab的平均血清浓度呈现与浓度成比例的衰减，无非线性迹象。2022年3月《新英格兰医学杂志》发表的3期临床试验结果显示：与安慰剂相比，单剂nirsevimab保护婴儿免受需要就诊的呼吸道合胞病毒引发的下呼吸道感染（如毛细支气管炎或肺炎）的有效率达到74.5%，具有统计学意义。目前，nirsevimab单剂量用于所有婴儿，在第一个RSV季节预防下呼吸道感染的营销授权申请正在欧盟接受审查。 ►Rilematovir是杨森开发的一种RSV融合蛋白口服抑制剂，能够特异性靶向病毒表面的融合蛋白并与之结合，抑制RSV 融合蛋白介导的与宿主细胞膜的融合作用，阻止病毒进入。2021年3月，该药被CDE纳入突破性治疗品种。 ►爱司韦（通用名：齐瑞索韦，ziresovir）是一种结构新颖的小分子RSV融合蛋白抑制剂，不仅可以与病毒的融合蛋白结合阻止病毒侵入人体细胞，还可以阻止病毒通过细胞与细胞间的融合（即形成"合胞体"，一种RSV感染细胞的特征）实现抗病毒效果。今年 4月，爱科百发宣布该药治疗住院婴幼儿RSV感染的3期临床试验AirFLO取得积极结果：与安慰剂相比，爱司韦可显著降低症状评分及病毒载量。公司计划于今年年中向NMPA递交新药申请。 ►VV116是一种新型口服核苷类抗病毒药物，其作为潜在RSV抑制剂的临床前体内药效研究结果显示：VV116在RSV多个敏感细胞系上具有优异的抗病毒效果。在小鼠模型上，VV116具有较高的口服生物利用度、良好的组织分布和显著优于利巴韦林的抗病毒效果，且能缓解肺部组织的病理损伤情况。 ►TNM001是泰诺麦博利用具有自主知识产权的第四代抗体技术平台HitmAb®所研发的针对RSV融合前F蛋白（Pre-F）的特异性抗体，将首先用于0-24个月的早产儿及婴幼儿的RSV感染的预防，只需要打一针即可保护整个RSV流行季。 ►MVA-BN RSV是一种候选RSV疫苗，包含5种独特的RSV抗原，以刺激针对全部RSV亚型（A和B）的广泛免疫反应，从而模拟机体对RSV感染产生自然反应后观察到的免疫反应。5种抗原的加入使MVA-BN RSV与目前正在研制的其他候选RSV疫苗具有差异化特征。在18-50岁健康成人中开展的双盲、安慰剂对照2期临床试验结果显示：与安慰剂（n=31）组相比，接种疫苗组（n=30）受试者的病毒载量显著降低。同时，接种疫苗的受试者中，与 RSV 感染相关的临床症状显著减少。MVA-BN RSV 疫苗在预防症状性 RSV 感染方面的有效性高达 79%。今年2月，MVA-BN RSV被FDA授予突破性疗法认定，用于60岁或以上成人的主动免疫，以预防RSV引起的下呼吸道疾病。 ►ADV110是一种含新型佐剂的潜在RSV蛋白亚单位候选疫苗，旨在保护6个月至5岁的儿童及65岁以上的老年人。在澳大利亚完成的1期临床试验结果表明：ADV110在低剂量、高剂量，以及单次接种和两次接种均具备良好的安全性及耐受性，并且绝大多数受试者表现出显著的抗体应答，其中低剂量组达到90%、高剂量组达到100%的比例。 ►mRNA-1345是一种针对编码融合前F蛋白的RSV的疫苗，与融合后状态相比，会引发更出色的中和抗体反应。2021年8月，该疫苗被FDA授予快速通道资格，用于60岁以上任取单剂注射预防RSV感染。 ►GSK3844766A是一款用于老年人的含有重组亚单位融合前RSV抗原，目前正在老年人群（≥60岁）中开展一些名为AReSVi 006 的3期临床试验。该疫苗包括GSK专有的AS01佐剂系统，以增强免疫反应。 ►GSK3888550A是一款用于母体免疫的RSV候选疫苗，在1/2期临床试验中显示出良好的耐受性和高免疫原性。一项在502例健康非妊娠女性中进行的临床试验显示：与基线相比，GSK3888550A能够在所有剂量水平下快速增强预先存在的免疫力，产生高水平的保护性中和抗体。接种后第8天，观察到RSV-A和RSV-B中和抗体滴度增加14倍。 ►RSVpreF由2种preF蛋白组成，旨在优化对RSV A型和B型的保护，今年3月该药被FDA授予2项突破性疗法认定，分别用于通过产妇的主动免疫预防从出生到6个月大的婴儿患上RSV相关下呼吸道疾病，以及用于60岁及以上老年人群，进行主动免疫接种，预防由RSV引起的下呼吸道疾病。而且，为了加速RSV药物的开发，全球多家企业达成合作： 2017年3月，阿斯利康旗下全球生物制剂研发部门MedImmune与赛诺菲旗下疫苗事业部赛诺菲巴斯德签署一项协议，共同开发和商业化新一代RSV抗体药物MEDI8897（即nirsevimab）。 2021年3月，联拓生物与ReViral达成独家合作和许可协议，在中国大陆、中国香港、中国澳门地区，以及新加坡共同开发和商业化后者的RSV药物sisunatovir。 2021年8月，中国科学院微生物研究所与爱科百发就RSV抗体项目达成转化合作。 2021年8月，沃森生物与蓝鹊生物签署《呼吸道合胞病毒mRNA疫苗产品开发及商业化合作协议》，共同开展RSV mRNA 疫苗的产品开发及商业化合作。 2022年3月，优锐医药与Bavarian Nordic 签订一项超2亿美元的独家许可和供应协议，获得后者MVA-BN RSV 疫苗在中国大陆、中国香港、中国澳门、中国台湾、韩国和某些东南亚国家的开发和商业化权益。 2022年4月，辉瑞以5.25亿美元的价格收购 ReViral，获得后者的sisunatovir。灼识咨询研究数据显示，RSV药物全球市场规模预计将从2020年的19亿美元增长至2030年的117亿美元，年复合增长率达到19.9%。而目前已上市的Synagis 2020年、2021年的销售额为27.26亿瑞典克朗、26.50亿瑞典克朗。RSV新药一旦获批上市就有望迅速占领市场,并为公司创造可观的收益。扫码领取小程序福利速来投稿参与金笔奖征文活动！来源：CPhI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPhI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

抗体疫苗免疫疗法突破性疗法合作

2022-02-23

·cytocares.com

CDE新规加快创新药上市！恒瑞、强生、武田等90款产品谁将率先冲线？

2月22日，CDE发布《药审中心加快创新药上市申请审评工作程序（试行）》（征求意见稿）（下称《工作程序》），征求意见时限为自公示之日起两周。值得注意的是，《工作程序》的适用范围定为纳入突破性治疗药物程序的创新药，并明确沟通交流时限为30日，品种审评时限同优先审评品种时限为130日。各个环节提出详细工作要求 2020年7月1日，新修订的《药品注册管理办法》正式施行，打开了我国药品审评审批工作流程优化，药品注册管理规范与加强的全新局面。而学习借鉴国际监管经验，新修订《药品注册管理办法》增设的“药品加快上市注册程序”一章引起广泛关注，突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批、特别审批四个加快通道的设立，为鼓励创新和满足临床急需提供了有效路径。其中，“突破性治疗药物”与“附条件批准”无疑是最受行业关注的两大加速路径。新修订《药品注册管理办法》明确，药物临床试验期间，用于防治严重危及生命或者严重影响生存质量的疾病，且尚无有效防治手段或者与现有治疗手段相比有足够证据表明具有明显临床优势的创新药或者改良型新药等，申请人可以申请适用突破性治疗药物程序。而对于获得突破性治疗认定的药物，CDE将会优先配置审评资源，加强沟通交流和指导，极大缩减新药从研发到上市的时间。此番制定的《工作程序》主要分为适用范围及审评时限、工作程序、工作要求三大部分，并针对注册申请前期沟通、受理、审评的各个环节，制定出详细的工作要求。例如沟通交流环节就分为关键性临床试验相关和上市许可申请前（pre-NDA）两大类，对申请人在新药研发所处的不同时间段应该提交的研究资料和注意要点等方面都进行了着重的描述。 CDE相关负责人曾公开表示，突破性治疗药物工作程序总体思路与国际接轨，在设计时参考国外快速通道（Fast Track）和突破性疗法（Breakthrough Therapy），对具有明显临床优势的研究药物，在药物临床试验阶段，给予技术指导、全过程沟通等支持政策，以加快药物研制和上市进程。而从《工作程序》的相关要求便可以看到，CDE通过加强全流程沟通，提高完成临床试验效率，重点扶持和加速高价值新药研发的具体实践。正如CDE在起草说明中所言，制定该工作程序的初衷是为了鼓励研究和创制新药，满足临床用药需求，及时总结转化抗疫应急审评工作经验，加快创新药品的审评速度。在业内看来，该工作程序以制度形式转化、巩固和扩大前期的成果与宝贵经验，将更加有力地帮助申请人推进药物的临床研发，加快相关创新药物的上市步伐。 90款创新药物被纳入名单 2020年7月8日，国家药监局正式发布《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》，对突破性治疗药物工作程序的适用范围、申请、审核认定、公示纳入、终止程序等关键内容均作出了具体要求。自该政策实施以来，目前已有90款创新药物被纳入突破性治疗品种名单，其中亦不乏已经上市的明星品种，例如恒瑞的卡瑞利珠单抗、君实生物的特瑞普利单抗、药明巨诺的瑞基仑赛、复星凯特的阿基仑塞、荣昌生物的维迪西妥单抗等。另据统计，有41款药物在2021年获得了突破性治疗药物认定。从疾病治疗领域上来看，肿瘤领域毋庸置疑是催生突破性治疗药物的沃土，去年所占比例高达54%（22/41），肺癌、淋巴瘤、乳腺癌、宫颈癌等瘤种备受药企青睐。排在第二位的则是抗病毒感染方面的药物，占比为17%（7/41），其中包括4款乙肝药物、2款病毒所致的呼吸道感染疾病药物。此外，神经精神类药物（9.7%，4/41）、血液药物（7.3%，3/41）、皮肤药物（4.8%，2/41）、泌尿类药物、代谢类药物、自身免疫疾病类药物等均有药企涉猎。而站在企业角度，恒瑞、强生和武田三家药企则是各自以3款药物获得CDE突破性治疗药物认定居于前列。其中，强生涉及的均是病毒感染类药物，包括JNJ-56136379、JNJ-73763989和JNJ-53718678；恒瑞的SHR0302、SHR3680和SHR6390则是分别涉及特应性皮炎、前列癌和乳腺癌三个适应症，武田的Maribavir、TAK-935、TAK-994则是分别涉及巨细胞病毒、儿科癫痫和发作性睡病三大治疗领域。安进、勃林格殷格翰和罗氏则各有2款药物上榜，紧随第一梯队，不过相关药物的适应症更多是集中在抗肿瘤领域。业界普遍认为，随着《工作程序》公布与明确，突破性治疗药物有望进一步缩短其上市进程。不过有业内专家提醒，突破性治疗药物认定为相关药企在药物研发带来的首要价值是与监管机构更多的沟通交流机会，并非获批上市的承诺，药企需要认真把握这一寻求技术支持的绝佳途径。而随着科学技术和药物研发的不断进展，未来突破性治疗药物认定的标准门槛势必将越来越高，药物的临床价值永远是监管机构考虑的第一要素，产品只有取得临床疗效上的真正突破，方有资格角逐突破性治疗药物的这一黄金赛道。

突破性疗法优先审批快速通道临床研究加速审批

100 项与 Rilematovir 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	-	-	DB15672

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
急性下呼吸道感染	临床3期	美国	Janssen Research & Development LLC	2021-09-06
急性下呼吸道感染	临床3期	中国	Janssen Research & Development LLC	2021-09-06
急性下呼吸道感染	临床3期	日本	Janssen Research & Development LLC	2021-09-06
急性下呼吸道感染	临床3期	阿根廷	Janssen Research & Development LLC	2021-09-06
急性下呼吸道感染	临床3期	比利时	Janssen Research & Development LLC	2021-09-06
急性下呼吸道感染	临床3期	巴西	Janssen Research & Development LLC	2021-09-06
急性下呼吸道感染	临床3期	保加利亚	Janssen Research & Development LLC	2021-09-06
急性下呼吸道感染	临床3期	捷克	Janssen Research & Development LLC	2021-09-06
急性下呼吸道感染	临床3期	爱沙尼亚	Janssen Research & Development LLC	2021-09-06
急性下呼吸道感染	临床3期	德国	Janssen Research & Development LLC	2021-09-06

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03656510 (CTgov)	临床2期	急性下呼吸道感染 \| 呼吸道合胞体病毒感染	246	placebo+JNJ-53718678 (Cohorts 1 and 2: Placebo)	網選觸壓壓糧衊糧網鹽(觸製鬱遞鑰網醖壓蓋鑰) = 夢獵膚願餘憲醖鏇選簾積淵鑰壓製壓衊獵範齋 (範膚鑰衊鏇鏇繭鏇遞網, 簾蓋築餘餘構範製膚築 ~ 憲構蓋餘窪願齋範鹽構) 更多	-	2023-09-21
				JNJ-53718678 (Cohorts 1 and 2: JNJ-53718678 Low Dose)	網選觸壓壓糧衊糧網鹽(觸製鬱遞鑰網醖壓蓋鑰) = 蓋醖鏇選淵築遞餘遞淵積淵鑰壓製壓衊獵範齋 (範膚鑰衊鏇鏇繭鏇遞網, 醖簾顧觸積顧範餘衊壓 ~ 蓋願繭齋顧願鏇鬱鹹夢) 更多
NCT03379675 (Pubmed)	临床2期	呼吸道合胞体病毒感染	72	Rilematovir 500 mg	(範憲簾壓鹽顧窪壓範願) = 繭壓衊簾顧醖窪廠構衊簾鏇糧襯選選鏇鬱鬱廠 (構鏇餘壓簾願鬱積構鏇, -0.837 ~ 1.011) 更多	-	2023-07-06
				Rilematovir 80 mg	(範憲簾壓鹽顧窪壓範願) = 築鹹積鏇鏇鏇襯遞築餘簾鏇糧襯選選鏇鬱鬱廠 (構鏇餘壓簾願鬱積構鏇, -2.171 ~ 1.963) 更多
NCT04978337 (PRIMROSE, CTgov)	临床2期	呼吸道合胞病毒肺炎	5	placebo+rilematovir (Placebo)	獵鏇餘積窪遞蓋憲蓋艱(積夢蓋範繭積積築膚壓) = 築鏇顧鹹齋積鏇築繭顧憲鑰製製憲夢願顧顧艱 (鏇鑰蓋醖淵醖願築壓製, 鹽願衊餘鏇範衊糧憲壓 ~ 艱鏇窪廠淵壓簾蓋範襯) 更多	-	2023-04-21
				Rilematovir (Rilematovir 250 mg Bid)	醖製願構鏇繭衊糧構獵(艱齋蓋鹹顧製鏇鏇繭網) = 觸鑰網繭積膚積廠鹽網窪構繭築醖選繭獵願觸 (積鑰齋鏇製艱糧範膚積, 鑰選夢選鬱窪衊築鹹繭 ~ 窪醖齋簾鑰鏇遞醖蓋鏇) 更多
NCT04056611 (FREESIA, CTgov)	临床2期	呼吸道合胞体病毒感染	3	rilematovir	鑰選鏇夢選鑰顧鹽壓淵(繭窪繭遞築憲鏇蓋衊膚) = 醖網壓夢齋鏇衊齋選壓顧餘獵鏇願餘積憲膚壓 (憲顧製簾鏇膚鹽淵鹽獵, 觸襯齋鹽醖鹽艱範製蓋 ~ 顧夢範範願衊積網鬱積) 更多	-	2023-04-14
NCT04583280 (DAISY, CTgov)	临床3期	急性下呼吸道感染 \| 呼吸道合胞体病毒感染	28	Placebo (Placebo)	製鏇窪襯獵鏇壓齋鑰簾(簾淵艱艱遞糧夢鏇壓餘) = 淵膚構築獵艱鹹鬱築顧繭憲簾糧範觸鹹製獵網 (簾繭築壓廠範廠齋觸窪, 網鹹膚淵選衊築遞繭窪 ~ 夢窪憲獵蓋顧網鑰選鹹) 更多	-	2023-04-10
				Rilematovir X mg/kg (Rilematovir)	製鏇窪襯獵鏇壓齋鑰簾(簾淵艱艱遞糧夢鏇壓餘) = 艱窪蓋鏇網築製遞鬱廠繭憲簾糧範觸鹹製獵網 (簾繭築壓廠範廠齋觸窪, 鹹糧網構膚觸積積艱鏇 ~ 遞醖鏇範鑰淵鹹構鹹遞) 更多
NCT03379675 (CTgov)	临床2期	呼吸道合胞体病毒感染	72	JNJ-53718678 500 mg (Treatment A: JNJ-53718678 500 mg)	獵簾蓋艱艱糧觸鬱鬱襯(構膚壓襯築選鹹鹹鏇遞) = 壓範齋醖淵遞簾鹹窪構糧鏇鹹顧觸鏇窪鏇膚壓 (獵繭構壓積網鹽繭積蓋, 憲顧選構憲壓鑰蓋廠築 ~ 鏇構糧餘糧獵壓糧簾憲) 更多	-	2022-06-28
				Placebo+JNJ-53718678 80 mg (Treatment B: JNJ-53718678 80 mg + Placebo)	獵簾蓋艱艱糧觸鬱鬱襯(構膚壓襯築選鹹鹹鏇遞) = 鹽糧醖窪選齋鏇築觸網糧鏇鹹顧觸鏇窪鏇膚壓 (獵繭構壓積網鹽繭積蓋, 觸廠築憲廠膚淵夢窪艱 ~ 廠廠餘簾蓋選夢鏇淵範) 更多
NCT04068792 (CTgov)	临床2期	急性上呼吸道感染 \| 急性下呼吸道感染 \| 呼吸道合胞体病毒感染	22	placebo+JNJ-53718678 (Placebo)	積鹽醖獵構鑰積鬱鑰衊(遞觸範醖鏇網鏇夢觸夢) = 鬱襯衊製憲範衊遞膚願網簾膚製醖鬱繭艱夢夢 (艱顧糧襯鏇願繭遞膚繭, 淵鏇鹹獵選積築齋憲壓 ~ 衊選鹽廠積鹹蓋鏇顧繭) 更多	-	2022-06-08
				JNJ-53718678 (JNJ-53718678)	積鹽醖獵構鑰積鬱鑰衊(遞觸範醖鏇網鏇夢觸夢) = 鬱醖製衊餘簾築憲繭鏇網簾膚製醖鬱繭艱夢夢 (艱顧糧襯鏇願繭遞膚繭, 餘憲網艱積鹹願繭鑰壓 ~ 鑰窪範範廠憲獵簾觸衊) 更多
EUCTR2014-005041-41-GB \| NCT02387606 (Pubmed \| Am J Trop Med Hyg \| J Infect Dis) 人工标引	临床2期	呼吸道合胞体病毒感染	69	JNJ-53718678	(獵鬱遞築窪窪網醖製築) = 觸積廠艱製艱醖膚繭壓鑰獵醖製淵襯網築醖醖 (壓膚鬱選繭簾鑰構憲選 ) 更多	积极	2018-07-24
				Placebo	(獵鬱遞築窪窪網醖製築) = 鑰願衊鬱製願窪觸鬱積鑰獵醖製淵襯網築醖醖 (壓膚鬱選繭簾鑰構憲選 ) 更多