Pasireotide Diaspartate

编者按：垂体瘤是育龄期女性常见的颅内肿瘤，其管理在妊娠及哺乳这一特殊生理时期面临着独特的挑战。妊娠期母体经历剧烈的内分泌及生理变化，不仅可能影响垂体瘤的生物学行为，也为疾病的诊断、监测和治疗带来了复杂性。如何在保障母婴安全的前提下，对垂体瘤患者进行全周期、个体化的科学管理，是临床内分泌医生关注的焦点。在中华医学会内分泌学分会（CSE）2025年学术年会上，东部战区总医院邵加庆教授就“垂体瘤妊娠哺乳期管理进展”展开了精彩报告。现整理如下，为广大临床工作者提供参考。 邵加庆教授 东部战区总医院内分泌科主任、主任医师 南京大学、南京医科大学、南方医科大学教授、博士生导师 中华医学会内分泌学分会委员 中国微循环学会糖尿病与微循环分会常委 全军内分泌专业委员会委员 江苏省医学会内分泌学分会候任主任委员 中华糖尿病杂志编委 江苏省医学重点人才 一 妊娠期的生理性变化：垂体显著增生 妊娠本身就是对垂体的一次“生理性应激测试”。为了适应孕育新生命的需求，母体内分泌系统会发生深刻改变，这些变化是理解和管理妊娠期垂体瘤的基础。 垂体自身会显著增生。正常生理情况下，垂体高度平均5.6 mm，垂体泌乳素（PRL）分泌细胞占腺垂体细胞的15%~20%。而妊娠期受高雌激素水平刺激，PRL分泌细胞大量增生，妊娠末期可增加到70%；垂体体积逐渐增大，妊娠3月可增大45%，妊娠末期可增大120%~136%，高度可达10 mm[1]。 多种垂体相关激素轴发生重塑。正常妊娠期间，血清催乳素水平可升高10~20倍，增至高达400 ng/ml，为产后哺乳做准备。妊娠期新增了胎儿-母体甲状腺轴，并在妊娠早期发挥重要的调控作用[2]。同时，胎盘会分泌胎盘生长激素（PGH），从孕中期开始逐渐取代垂体生长激素（GH）的主导地位，这使得通过监测血清GH和胰岛素样生长因子1（IGF-1）来评估GH瘤活动性变得不可靠[3]。此外，妊娠期垂体-肾上腺轴也会发生变化——胎盘来源的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和促肾上腺皮质激素（ACTH）导致母体皮质醇水平生理性升高。 二 泌乳素瘤：最常见挑战的妊娠全周期管理 泌乳素瘤是功能性垂体瘤中最常见的一种，也是育龄期女性最关心的问题。其管理策略贯穿备孕、妊娠和哺乳三个关键阶段。 1.备孕期：选择最佳时机，做好充分准备 泌乳素瘤女性能否怀孕？多数泌乳素瘤女性存在无排卵性不孕，但PRL水平恢复正常就可能具备受孕能力。多巴胺受体激动剂（DAs）治疗后数周内就可能恢复有排卵月经周期。对于无生育要求的患者，建议采取机械避孕方式（至少到2个规律的月经周期），以免意外怀孕[4,5]。 备孕的时机如何选择？对于微腺瘤（<1 cm），药物治疗使PRL水平正常、恢复排卵后即可尝试怀孕。对于大腺瘤(≥1 cm），应予DAs或手术，使腺瘤显著缩小、完全位于蝶鞍内、泌乳素下降且排卵恢复后，可以尝试妊娠。DA抵抗的大腺瘤、难治性泌乳素瘤：应先手术减瘤或放疗，联合药物治疗，待瘤体生长控制后，再考虑怀孕[4,5]。 2.妊娠期：严密监测与风险应对 泌乳素瘤是否会生长？大部分微腺瘤和控制良好的大腺瘤在妊娠期不会显著增大。研究数据显示，微腺瘤生长的风险很低，为2.4%。未经手术或放疗的大腺瘤生长风险较高，达21%；经过手术或放疗的大腺瘤生长风险大幅降低，为4.7%。这凸显了对大腺瘤进行孕前充分干预的重要性[6]。 服用DAs对母婴是否有影响？建议在计划妊娠时进行DAs治疗，并在确认妊娠后立即停止治疗，但妊娠早期使用亦无明确不良后果，已有较多循证医学证据表明孕早期使用多巴胺受体激动剂是相对安全的，无论是溴隐亭还是卡麦角林，既往溴隐亭的循证医学证据相对较多，近年来使用卡麦角林的证据迅速增加，两者均被认为是安全的。对于催乳素大腺瘤患者，在怀孕期间全程维持多巴胺激动剂治疗也是一种选择[6]。 如何进行病情监测？由于生理性PRL升高，孕期常规监测血清PRL水平意义不大，甚至可能产生误导。东部战区总医院单中心的经验建议每3个月测定血清催乳素水平，若催乳素水平升至>400ng/ml，则检查视野。指南建议，对于微腺瘤，每3个月随访1次，询问有无头痛和视觉改变，若有则提示可能存在腺瘤生长，出现视觉改变应评估视野；对于大腺瘤，每月复诊，并询问有无头痛和视觉改变（局部占位效应），如出现视觉改变应评估视野，并应每3个月进行一次视野评估（强推荐）。若发现视野异常，及时查鞍区MRI平扫[5]。 如果腺瘤增大怎么办？如出现视野缺损或头痛，应立即恢复使用妊娠前的同种DAs，如有效则在剩余妊娠期全程使用DAs，且至少应每月就诊1次以复查症状和视野。若1周内不见好转，应考虑手术治疗（妊娠中间3个月）并尽早终止妊娠(妊娠接近足月时)。 3.哺乳期与产后：安全哺乳与远期管理 产后可以哺乳吗？对于孕期病情平稳的泌乳素瘤患者，建议母乳喂养，在哺乳期间应暂停使用DAs。视野缺损者在分娩后应禁忌哺乳，接受DAs治疗[6]。 产后(终止哺乳后)如何治疗？对于不哺乳者：分娩后3个月时测定血PRL重新评估是否需要重新开始DAs；哺乳者则在停止哺乳后3个月时评估。令人鼓舞的是，部分患者在分娩或停止哺乳后，会出现泌乳素瘤的自发缓解，PRL水平恢复正常，不再需要药物治疗，缓解率可达26%甚至更高[5]。 三 其他功能性垂体瘤的妊娠管理策略 虽然不如泌乳素瘤常见，但其他功能性垂体瘤在妊娠期的管理更具有挑战性。 垂体GH瘤（肢端肥大症）：垂体分泌的GH不通过胎盘，胎儿分泌的GH逐渐取代母体GH成为主导，且妊娠后期伴随IGF-1抵抗，因此母体分泌的GH不会对胎儿产生负面影响。其妊娠期主要风险来自高血压、妊娠糖尿病、先兆子痫、子痫等代谢并发症。控制平稳的GH瘤女性，确定妊娠后停药一般不会导致GH瘤进展。控制不佳的患者孕期往往需要药物治疗，少数孕早期甚至全程使用生长抑素类似物的病例报道中未发现不良母婴结局，但安全性尚需临床研究进一步验证，多巴胺受体激动剂亦可以辅助使用，尽量避免使用GH受体拮抗剂培维索孟，尽管少数病例报道未发现不良妊娠结局。分娩后，胎盘GH迅速下降，对垂体的GH分泌抑制作用减弱，垂体GH瘤有加重的风险。建议孕前停用生长抑素类似物（SSAs）和培维索孟，产后迅速重启治疗[7]。 ACTH瘤（库欣综合征）：ACTH瘤患者需在成功手术且实现生化缓解一年以上方可考虑妊娠。ACTH瘤未获控制者常出现闭经及不孕，妊娠极为罕见，即使成功受孕，其临床管理也极具挑战性（全球报告不足200例）。妊娠期间胎盘CRH、ACTH水平可显著升高5~20倍，进一步加剧母体皮质醇增多症。数据显示，母婴并发症风险显著增高：母亲易发高血压或子痫前期、糖尿病、骨折，偶见心力衰竭、精神障碍、严重感染甚至孕产妇死亡；胎儿则面临宫内生长受限、早产、流产及新生儿肾上腺功能减退风险。甲吡酮（美替拉酮）、酮康唑、米托坦均可透过胎盘屏障，诱发母体高血压（前体积聚）、胎儿肾上腺功能不全、流产及畸形等不良结局。奥西那林、帕瑞肽的妊娠安全性数据尚缺；卡麦角林相对安全（2例全程应用控制良好，母婴结局佳）。库欣综合征孕妇呈高凝状态，血栓风险激增10倍，建议考虑预防性应用低分子肝素[8]。 TSH瘤：极为罕见，全球仅有少数个案报道。目前的管理原则是在孕前通过手术、药物（SSAs或DAs）控制病情。孕期若出现肿瘤增大压迫症状，可在密切监测下抗甲状腺药物联合SSAs或在孕中期进行手术[8]。 总结 垂体瘤女性的妊娠与哺乳期管理是一项精细且系统的工作，其核心在于“个体化评估”和“全周期管理”。从备孕前的充分咨询与准备，到妊娠期的严密临床监测，再到产后的重新评估与长期随访，每一步都至关重要。对于绝大多数垂体微腺瘤和经过良好控制的大腺瘤患者而言，在专业团队的保驾护航下，拥有一个健康的宝宝是完全可以实现的目标。未来的研究将继续聚焦于更安全的治疗药物策略和更精准的监测手段，以进一步优化母婴结局，让更多垂体瘤患者的家庭梦想照进现实。 参考文献 （上下滑动可查看） [1]Gonzalez JG, et al. Am J Med. 1988;85(2):217-220.  [2]Calina D, et al. Int J Environ Res Public Health. 2019;16(5):781. [3]Kaur H, et al. J Endocrinol. 2021;251(3):R23-R39.  [4]Melmed S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(2):273-288.  [5]Cozzi R, et al. Eur J Endocrinol. 2022;186(3):P1-P33.  [6]Molitch ME. Eur J Endocrinol. 2015;172(5):R205-R213.  [7]Chanson P, et al. Expert Rev Endocrinol Metab. 2019;14(2):85-96.  [8]Luger A, et al. Eur J Endocrinol. 2021;185(3):G1-G33. Published 2021 Aug 23.  声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

关注并星标CPHI制药在线在环肽中，除了上文简述的抗癌、抗细菌和抗真菌活性，环肽还具有抗炎、抗病毒以及其他药物活性。相关阅读：《环肽的药理作用研究进展（一）》04抗炎环肽研究表明，环肽因其独特的生物活性和稳定性，正成为治疗炎症性疾病的有力候选者。Flaxseed linusorbs（FLs）是从亚麻籽油中提取的环肽，已显示出抗炎作用。在脂多糖（LPS）诱导的 RAW 264.7 细胞中，FLs 可通过靶向抑制 TLR4 的激活来抑制 NF-κB/MAPK 信号通路的调节，可显著抑制炎症细胞因子（即TNF-α、 IL-1β和 IL-6）和炎症介质蛋白（即 iNOS 和Cox-2）的转录和表达。大环化合物 X15856是一种新型六环肽的类肽混合物，其在 LPS 刺激的 BV2 小胶质细胞中具有抗炎作用，在LPS 处理的 BV2 小胶质细胞中能显著抑制IL-6、TNF-α、c-c 基序趋化因子配体2（CCL2）、CCL3、C-X-C 基序趋化因子配体 2（CXCL2）和 CXCL10 的表达和释放。该化合物的抗炎作用部分可以通过调节 p38 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、 p42/44 MAPK（ERK1/2）、蛋白激酶 C（PKC）和核因子（NF）-κB 的磷酸化来解释。05抗病毒环肽目前已经上市的抗病毒类环肽药物有帕利瑞韦（paritaprevir）、格拉瑞韦（grazoprevir）、伏西瑞韦（voxilaprevir）。这三种药物都主要用于治疗慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染，特别是针对基因型 1的 HCV 感染。三者都是通过抑制 HCV 的蛋白酶（特别是 NS3/4A 蛋白酶）来发挥抗病毒作用。NS3/4A蛋白酶在 HCV 的多蛋白加工和病毒复制过程中起关键作用，因此抑制该酶可以阻断病毒的复制。环肽药物与其他抗病毒药物相比具有明显的优势，已成为目前新药研发的一种新趋势。Aspergillipeptide D是从真菌曲霉属（Aspergillus sp.）的培养液中分离出来的一种环状五肽， 其对Vero 细胞系（IC50= 9.5 μmol/L）的非细胞毒性浓度下，对 1型单纯疱疹病毒（HSV-1）表现出良好的抗病毒活性。它还显示出对 HSV-1-106 和HSV-1-153（对阿昔洛韦有抗药性的临床分离株）具有近 50%的抗病毒活性。在深海衍生的真菌菌株Simplicillium中分离的环肽 Simplicilliumtides J 对Aspergillus versicolor和Curvularia australiensis表现出显著的抗真菌活性和抗 HSV-1 作用，IC50值分别为14.0、16.7 和15.6 μmol/L。Simplicilliumtides K 是从深海来源的菌株Simplicillium obclavatum EIODSF 020.87 中发现的，它对 HSV-1 表现出有效的抗病毒活性，IC50值为14.0 μmol/L。还有研究报道了流感病毒包膜蛋白血凝素相结合的一类环肽- iHA的开发。在所研究的 28 种iHA 中，iHA-24 和iHA-100 对体外多种甲型流感病毒复制具有抑制作用。特别是 iHA-100，它能通过结合血凝素的活性区域，对血凝素介导的吸附和膜融合过程展现出双重抑制作用。在小鼠和食蟹猕猴的实验模型中，iHA-100 环肽展现出了显著的抑制高致病性流感病毒增殖的能力，并能有效预防感染后期可能导致的严重肺炎。还有研究报道根据雉鸡抗菌素（pheasant cathelicidin）的结构特征，设计并合成了一系列肽类物质。研究结果表明，在这些设计的肽类物质中，Pc-4 与Pc-5 展现出了对 H1N1 病毒复制的显著抑制效果。 Pc-5 能够强力诱导 I型干扰素生成及干扰素诱导基因的表达，这一新发现凸显了 Pc-5 作为治疗 H1N1 病毒感染的新型候选药物的巨大潜力和价值。06其他生物活性环肽近年来，许多具有其他生物活性的环肽也被报道。例如，伏环孢素（voclosporin）是环孢素的一种衍生物，当前被视为一种极具潜力的钙调神经磷酸酶抑制剂。它通过抑制钙调神经磷酸酶的活性，进而阻断白细胞介素-2 的表达，抑制 T细胞介导的免疫反应，从而稳定肾脏足细胞。相较于传统的钙调神经磷酸酶抑制剂，伏环孢素展现出了更为可预测的药代动力学与药效学特性（可能无须进行治疗药物监测），具有更强的效力（相较于环孢素 A）以及更优的代谢特征。肢端肥大症是一种罕见且诊断困难的疾病，95%以上的病例是由生长激素（GH）分泌的垂体腺瘤引起。生长抑素受体配体（SRL）是目前治疗肢端肥大症的一线用药，可以使 40%～70%患者GH和IGF -1 水平正常，并能改善肢端肥大症患者高血糖、高血压、心功能不全等并发症。第一代 SRL 包括奥曲肽（octreotide）、奥曲肽长效缓释剂和兰瑞肽（lanreotide），第二代 SRL 为帕瑞肽（pasireotide）。生长抑素（somatostatin）是一种含二硫键的 14 肽环肽，对受体活性强且亲和力高，但血浆半衰期极短（<3 min）。通过骨架环化（如二硫键、酰胺键）优化，得到的一代类似物奥曲肽和兰瑞肽（八肽），均缩小了骨架环大小并保留了关键药效团。奥曲肽于 1988 年上市，用于治疗肢端肥大症，半衰期提升至约 100 min，较生长抑素提高 33 倍。兰瑞肽于 1990 年在欧洲上市，2007 年获 FDA 批准，同样用于治疗肢端肥大症，活性更强且作用持久，给药频率低至每 2周或每月一次。二代类似物帕瑞肽进一步缩小骨架环，保留关键药效团并引入脯氨酸头尾酰胺键关环，增强分子刚性。该药物于 2012 年获 EMA 和FDA 批准用于治疗库欣病，2014 年再获 FDA 批准用于肢端肥大症治疗，帕瑞肽与靶点的结合亲和力超越一代类似物。α-促黑色素激素（afamelanotide）是一种由前黑素皮质素蛋白水解产生的线性 13 肽衍生物，对皮肤色素沉着调节具有关键作用。然而，由于其易受蛋白酶水解影响，体内半衰期较短。通过构效关系研究，确定了调节皮肤色素沉着及其他促黑色素激素功能的关键药效（His-Phe-Arg-Trp）。基于这一发现，通过赖氨酸与天门冬氨酸侧链的内酰胺桥合成了布美兰肽（bremelanotide），以及利用半胱氨酸侧链间的二硫键桥合成了司美诺肽（setmelanotide）。其中，布美兰肽作为一种非选择性黑皮质激素受体激动剂，主要作用于 GPCRs 家族的 MC3 和MC4 受体，于 2019 年获得 FDA 批准，用于治疗绝经前女性的全身性性欲减退症，其半衰期达到 2.7 h。司美诺肽于 2020 年被 FDA 批准用于治疗罕见遗传性肥胖症，可优先激动 GPCR 受体-MC4R，可有效减轻由 POMC、PCSK1 或LEPR 缺乏导致的个体肥胖，这三种蛋白的基因变异会损伤 MC4R 通路（负责调节饥饿和能量消耗）。Pentaminomycin A和B 是从链霉菌属菌种的培养物中获得了两个环状肽。Pentaminomycin A 通过减缓酪氨酸酶、酪氨酸酶相关蛋白-1（TRP-1）和酪氨酸酶相关蛋白 2（TRP-2）等黑色素生成酶的表达来抑制α-MSH 刺激的黑色素的合成。Anabaenopeptins 1是从波罗的海蓝藻提取物中提取的具有生物活性的环状六肽，该物质包含Dolichospermum spp.（10%）、Aphanizomenon flos-aquae（40%）和Nodularia spumigena（50%）。它们均对蛋白质磷酸酶 1和羧肽酶 A表现出抑制作用，但对胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和凝血酶没有抑制作用。Peginesatide是FDA 近年来批准上市的第一个从头开发的药物，该药用于治疗无法使用促红细胞生成素所导致的严重贫血。另有研究中通过针对红细胞生成素的噬菌体逐级筛选而发现的受体。然后将其与聚乙二醇（PEG）发生二聚，从而增加血液中的亲和力、效力和循环时间，但是遇到临床试验中的许多问题，在批准一年后自愿退出市场。除这些化合物外，最近还报道了许多其他生物活性环肽。例如，环亚麻肽（CL）除了具有抗疟和免疫抑制作用之外，还具有破骨细胞分化抑制活性。该小组利用 TRAP 活性作为破骨细胞分化的指标，筛选了在先前的植物化学研究中分离出的化合物，结果发现，环亚麻肽所显示出的破骨细胞分化抑制活性能力明显强于阳性对照。新型环肽蛋白模拟物 c(MyD 4-4)可抑制TLR 配体的炎性反应以及对 NF-κB 进行激活。该种环肽可以特异性地阻断髓样分化因子（MyD88），防止 MyD88 二聚化，以及降低小鼠多发性硬化症。参考资料[1]陈恩奇,马惠钟,王昱壁,等.环肽在药学领域的应用进展[J].药学学报,2025,60(05):1390-1406.[2]董家潇,宋亚红,李修政,等.环肽的结构多样性及药理作用[J].河北医药,2022,44(19):3009-3013+3019.     作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。END智药研习社近期直播预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~