Semaglutide biosimilar (Zhuhai United Laboratories)

近日，九源基因司美格鲁肽注射液（商品名为吉优泰）上市申请获国家药监局受理，适应症为成人2型糖尿病患者血糖控制，值得一提的是，吉优泰为国内首家申报上市的司美格鲁肽生物类似药。而九源基因也正在推进司美格鲁肽生物类似药（吉可亲）针对肥胖症及超重适应症的II期临床试验。01司美格鲁肽欲问鼎“药王”需靠谁2023年，诺和诺德的司美格鲁肽（含Wegovy、Ozempic和Rybelsus）以78.5%的市场销售额增速，傲视全球年度畅销药品榜中的群“雄”，与K药分别以210.83亿美元和250.11亿美元成为全球仅有的销售额过200亿美元药品。能否拿下“药王”，关键看中国市场。据诺和诺德2023年财报显示，Wegovy、Ozempic和Rybelsus的销售额分别为313.43亿丹麦克朗、957.18亿丹麦克朗和187.50亿丹麦克朗，其中，Ozempic和Rybelsus在中国的销售额为48.21亿丹麦克朗和1.31亿丹麦克朗，按CER计算增长率分别为137%和124%。图片来源：诺和诺德2023年财报Ozempic在中国市场的销售额增速（CER）不仅大幅超过全球66%的增速，且均远超北美（69%）、美国（67%）、欧洲（40%）以及其他地区市场表现，可见中国市场对司美格鲁肽未来的市场表现有着极其重要的作用。值得注意的是，2023年时，Wegovy、Ozempic和Rybelsus中，仅有Ozempic于2021年4月在国内获批，而Rybelsus是在2021年获中国台湾许可，这才有了2022年以来中国市场的销售记录。图片来源：中国台湾食药管理署官网2024年1月，Rybelsus获国家药监局批准上市，已完成中国市场2型糖尿病注射版和口服版的双覆盖，笔者预计司美格鲁肽在中国市场的超高速增长仍将持续。此外，诺和诺德在2024年3月7日举办的资本市场日（CMD）活动上透露，预计Wegovy今年将在中国获批上市，届时，中国减重市场将再次助推司美格鲁肽业绩爆棚，毕竟中国成人超重/肥胖合并患者人数在2023年可能已达8.1亿人，65%以上人群或面临肥胖困扰。百亿市场，引领国内群英逐鹿。司美格鲁肽在口服降糖版Rybelsus和减重版Wegovy还未在国内获批之前，2023年就已在中国拿下了52.13亿元人民币（按截至4月4日最新汇率计算）的销售业绩，三大版本到齐后，在中国市场兑现百亿级规模不在话下。值得一提的是，司美格鲁肽不久前又获得新“技能”加持，2024年3月，司美格鲁肽获美国FDA批准新适应症，用于降低心血管疾病合并肥胖或超重成年人发生心血管死亡、心脏病发作和中风风险，成为首个获批用于降低主要不良心血管事件（MACE）发生风险的肥胖症治疗药物。尽管诺和诺德的司美格鲁肽在中国的核心专利保护期截至2026年，但巨大的市场前景已引得国内多家药企追逐，据药渡数据查询显示，已有16家药企正在布局司美格鲁肽，除九源基因已申报上市外，石药集团、联邦制药、成都倍特、丽珠集团和北京质肽已进展至III期临床阶段。资料来源：药渡数据值得一提的是，石药集团按化药注册分类2.2类进行研发，目前全球尚无化学合成的司美格鲁肽产品上市，此外，齐鲁制药还布局了一种司美格鲁肽吸入喷雾剂及其制备方法的专利。图片来源：国家知识产权局官网国内药企的研发进展为诺和诺德的司美格鲁肽在中国市场的走向埋下了变数，而在众多围猎的药企中，脱颖而出的九源基因又是何方神圣？02仿制小能手 国产GLP-1幕后功臣据九源基因招股书显示，2023年前三季度产品收益为9.46亿元，其中，支撑收益的是骨科产品骨传导，为骨修复材料，收益为5.58亿元，占产品总收益的54.65%，似乎给人一种九源基因更专注于药械领域的错觉。图片来源：九源基因招股书仿制药小能手。九源基因现有的8款上市产品，除骨传导外，另外7款均是药品，分别为生物仿制药吉粒芬和吉巨芬，化学仿制药吉欧停、吉芙惟、吉坦苏、吉派林和亿喏佳，其中，吉欧停先后中选第五批和第七批国家集采，亿喏佳中选第八批国家集采，吉芙惟中选第九批国家集采。值得一提的是，吉粒芬为非格司亭生物仿制药，在1996年获批上市，是中国首款国产人粒细胞刺激因子(hG-CSF)，时至今日，吉粒芬市场表现依然增幅明显，2022年销售收益为1.66亿元，同比增长13.8%。此外，吉派林在1997年获批上市，是中国首款商业化的国产低分子量肝素钠产品。GLP-1早期玩家。九源基因能够成为国内首家申报司美格鲁肽生物类似药上市的药企，其实并非偶然，因其早在2005年就开始了GLP-1的研究。2023年3月，华东医药的利拉鲁肽注射液获批上市，用于成人2型糖尿病患者控制血糖，成为首款国产利拉鲁肽注射液，2023年7月，该药的肥胖或超重适应症再获批准，成为中国首款获批用于肥胖症治疗的GLP-1产品。而华东医药的利拉鲁肽最早就是由九源基因研发而来，当初是中国首款获IND批准的利拉魯肽在研生物类似药，后来，九源基因将该药转让给华东医药子公司中美华东，获得转让费1.05亿元，且有权获得商业化后六年的年销售净额分成，以及有向海外市场销售利拉鲁肽原料药的独家销售权。03开始着手由仿制药向创新药转型创新药是制药企业的终极追求，九源基因也不例外，尽管其在研产品管线中，仍然以仿制药居多，但也不乏创新药产品，包括代谢领域的JY54、肿瘤领域的JY47以及骨科领域的药械组合产品JY23。图片来源：九源基因招股书JY54JY54由九源基因利用自有的多肽药物技术平台开发的长效胰淀素类似物产品，体内及体外研究的生物活性及药效学初步结果显示，其用于治疗肥胖症及2型糖尿病有良好的潜在疗效，值得一提的是，JY54具有与GLP-1类似物不同的作用机制，使其可能与一种或多种GLP-1类似物联合用药，进一步增强減重效果。JY47JY47是一种人源化信号调节蛋白α（SIRPα）特异性IgG1单抗，SIRPα为SIRP家族中典型的抑制性免疫受体，其与配体CD47结合，产生“别吃我”信号，JY47通过与癌细胞表面SIRPα蛋白结合，阻碍SIRPα及CD47间相互作用，抑制CD47-SIRPα信号通路。而JY47还有一大优势为目标患者广泛，与SIRPα-V1、V2及V8均具有高亲和力结合，涵盖逾90%人群基因型，在临床试验及后续临床应用中，不需根据基因型来选择患者。值得一提的是，九源基因的仿制药管线中，也不乏爆款产品，JY43和JY43-2为达雷妥尤单抗静脉注射剂及皮下注射剂，达雷妥尤单抗全球市场规模在2022年已达80亿美元，而在中国市场，2022年也达10.05亿元，预计今后还将处于增长趋势，到2032年将达18.30亿元。图片来源：九源基因招股书据药渡数据查询显示，目前，达雷妥尤单抗并无生物类似药获批，国内仅有九源基因、复宏汉霖和正大天晴在研，其中九源基因和复宏汉霖为第一梯队，进展最快，均处于I期临床阶段。04结语尽管九源基因在创新药领域还处于起步阶段，但只要有梦想就是好的开始，2023年1月，九源基因向港股IPO发起了正式冲锋，与其他多数创新型药企不同的是，九源基因早已处于正盈利状态，且与华东医药深度“绑定”，据招股书显示，华东医药持有其21.06%股份，是单一最大股东，叠加司美格鲁肽的热门效应，预计IPO将顺利通过，为其创新梦的资金需求护航。参考来源九源基因招股书

礼来、诺和诺德的减肥药争斗，像极了可口可乐和百事可乐的「可乐之争」。追溯历史，可口可乐和百事可乐这两大饮料巨头已经斗了 120 多年。这场没有明确赢家的百年恩怨情仇，可谓令人尊敬。在医药界，礼来、诺和诺德也是百年难得一遇的对手。2023 年，恰好是诺和诺德成立 100 周年，而「老大哥」礼来已有 147 年的历史。礼来曾是 20 世纪的胰岛素霸主，但在进入 21 世纪后，在胰岛素市场只能与诺和诺德、赛诺菲形成「三国鼎立」的格局。为了报回一箭之仇，礼来、诺和诺德的 GLP-1 争斗从糖尿病战场转移到了减肥药赛道，未来还可能转向更多的战场。那么，在礼来、诺和诺德「鹬蚌相争」之际，国内药企这个「渔翁」又能否得利呢？从糖尿病到减肥药的宿命对决尽管胰岛素市场已进入存量竞争市场，但为了拿回被诺和诺德、赛诺菲抢占的市场份额，礼来采取了低成本战略。例如，礼来在这几年实施了一系列产品策略，于 2019 年推出长效胰岛素的仿制药版本，价格也是一降再降，之后又扩大其胰岛素价值计划，将患者的自付费用限制在每月 35 美元或更低，甚至计划在 2023 年第 4 季度将其最畅销的胰岛素产品 Humalog 和 Humulin 价格大幅下降 70%。仅就中国市场而言，诺和诺德、赛诺菲和礼来这三家巨头在样本医院胰岛素销售额的市场占比合计高达 85%，其中礼来始终屈居第三。 样本医院胰岛素销售额企业结构数据来源：PDB，西南证券整理正因如此，GLP-1 赛道成为了礼来的「荣誉之战」。糖尿病适应症，就是双方在 GLP-1 领域的第一次交锋。全球首个 GLP-1 受体激动剂艾塞那肽，便是由礼来和 Amylin 联合开发，于 2005 年获 FDA 批准上市。刚开始的几年，由于独占市场、销售可观，但之后因为副作用的问题被 FDA 屡次警告，导致艾塞那肽的销售大受影响，最终跟随 Amylin 易主到阿斯利康手里。五年后（2010 年），诺和诺德的利拉鲁肽获批上市，并很快成为了 GLP 药物销冠，从此开启了与礼来的宿命对决。2014 年，利拉鲁肽用于肥胖适应症获 FDA 批准上市，诺和诺德率先开启了 GLP-1 类减肥药的历史大幕。同一年，礼来也推出了长效（每周一次）的度拉糖肽，并于 2018 年以 32 亿美元的营收超越利拉鲁肽，扳回一城。但就在 2017 年，诺和诺德在利拉鲁肽的基础上改进研制出的索马鲁肽（司美格鲁肽）获批上市，并在降糖和减重效果的头对头试验中打败了度拉糖肽，还于 2019 年获批了口服司美格鲁肽、2021 年获批肥胖适应症，至此开启了销售开挂模式。2022 年，司美格鲁肽实现销售额高达 109 亿美元，不仅大幅超越度拉糖肽（74.4 亿美元），还成为了首个年销售额破百亿的 GLP-1 类药物，2023 年前三季度更是达到 145.5 亿美元，超越去年全年，预计全年销售额可能超过 200 亿美元。 FDA 已获批 GLP-1R 药物概览来源：浙商证券研究所礼来自然也不甘示弱，于 2022 年获批了 GLP-1R/GIPR 双靶点激动剂 Tirzepatide（替尔泊肽），上市后放量速度远超之前的度拉糖肽和司美格鲁肽，2022 年上市不到 9 个月即实现 4.83 亿美元的销售额，2023 年前三季度更是大卖 29.6 亿美元，同比大幅暴增 1354%。不仅如此，在诺和诺德的利拉鲁肽、司美格鲁肽均获批肥胖适应症后，礼来最强减肥药替尔泊肽也于 2023 年 11 月获 FDA 批准用于减肥，又一场大战一触即发。减重适应症，便是双方在 GLP-1 领域的第二次交锋。决战「减肥药」之巅：来啊，谁怕谁？如今，礼来、诺和诺德的减肥药王者对决愈演愈烈。2023 年 4 月，礼来启动了 Tirzepatide 对比司美格鲁肽用于减重适应症的 III 期临床试验，之后又在 9 月启动了 Orforglipron 与口服司美格鲁肽头对头的 III 期研究，从拼疗效到拼用药成本，势要将司美格鲁肽「按在地上摩擦」。正如拥有两个靶点的双抗效果优于单抗，礼来 Tirzepatide 是全球首个获批的 GLP-1R/GIPR 双靶点激动剂，在减肥效果上优于司美格鲁肽，而且是每周一次给药。10 月 15 日，礼来公布了一项 SURMOUNT-3 的 III 期临床试验结果：在为期 12 周的强化生活方式干预（包括低热量饮食、运动和医学咨询）后接受 Tizepatide 治疗 72 周，总计 84 周时间里，肥胖/超重的非糖尿病受试者体重平均减轻了 26.6%（29.2 公斤），刷新了药物减重纪录，而安慰剂组仅为 3.8%（4.1 公斤）。相较之下，根据一项全球性、随机双盲的 III 期试验（OASIS 1 试验）结果显示，与基线相较，在 68 周时，司美格鲁肽组患者的平均体重下降 15.1%，安慰剂组仅为 2.4%。 另外，Orforglipron 是礼来从中外制药引进的一款小分子 GLP-1RA 候选药物，根据临床 II 期研究结果显示：经过 36 周 Orforglipron 治疗，45 mg 剂量组减重可达 14.7%（基线为 109 kg）且尚未出现平台期，安慰剂组为 2.3%。基于优异的 II 期结果，礼来在 2023Q2 先后启动了 Orforglipron 在糖尿病和肥胖症中的 2 项 III 期临床试验。面对礼来「史上最强减肥药」和口服小分子 GLP-1RA 药物的夹击，诺和诺德也不甘后人，于 11 月 14 日启动了 CagriSema 与 Tirzepatide 头对头对照用于减肥的 III 期试验。作为一种组合疗法，CagriSema 是司美格鲁肽和卡格列肽（Cagrilintide）的复方制剂，有着比司美格鲁肽单药更有效的减重降糖效果。从临床 I 期数据来看，CagriSema 是目前减重效果最快的品种，4.8 mg 组 20 周减重 17.1%。而根据一项 II 期临床试验结果显示，CagriSema 降糖和减重效果优于司美格鲁肽。治疗 32 周时，在降糖方面，CagriSema 组受试者平均 HbA1c 较基线降低 2.18%，而司美格鲁肽单药则为 1.79%，且 89% 受试者 HbA1c＜7.0%；在减重方面，患者平均体重减轻了 15.6%，显著优于司美格鲁肽（5.1%）。 从现状看，目前诺和诺德 GLP-1 药物的销售体量远远高于礼来，但是替尔泊肽已获批两项适应症且疗效更优，加上销售放量迅猛，或许有望实现后来居上。结果如何尚待时间验证，但可以预见的是，礼来、诺和诺德的斗争并会不止步于此。鹬蚌相争，「渔翁」能否得利？商战不可怕，怕的是缺乏「伟大的对手」。如今，诺和诺德正在积极开启 GLP-1 用于更多适应症的历史大幕，司美格鲁肽在慢性肾病、心衰、阿尔茨海默病、心血管疾病、NASH 等多项适应症中都展现出了不错的疗效。为了打破市场天花板，礼来势必也会在这些疾病领域与诺和诺德展开更激烈的角逐。那么，在礼来、诺和诺德「鹬蚌相争」之际，国内药企这个「渔翁」能否得利呢？在 GLP-1 糖尿病领域，国内药企主要以研发生物类似药为主，包括利拉鲁肽、司美格鲁肽和度拉糖肽。其中，利拉鲁肽生物类似药竞争相当激烈，华东医药已率先于 2023 年 3 月获批上市，通化东宝、翰宇药业、联邦制药和圣诺生物均已提交上市申请，还有不少后来者。司美格鲁肽生物类似药的竞争也较为激烈，已有包括华东医药、四环医药、丽珠医药和石药集团等近 10 家药企在开展 Ⅲ 期临床研究；度拉糖肽生物类似药方面，博安生物、双鹭药业、乐普医疗均在进行 Ⅲ 期临床。GLP-1 减肥药方面，目前国内已有华东医药的利拉鲁肽生物类似药和仁会生物的贝那鲁肽获批上市。尽管国产药物获批较少，但研发程度极为火热。根据天风国际相关研报中显示，截至 2023 年 8 月份，共有 106 个 GLP-1 类减肥新药的临床试验项目，其中中国企业占比约 40%，而且多以双靶点为主。 国内 GLP-1 降糖减重药物研发管线来源：银河证券从研发进度看，信达生物从礼来引进的 GLP-1R/GCGR 双靶点激动剂玛仕度肽（IBI362）的 2 型糖尿病和肥胖适应症均已处于 Ⅲ 期临床，并计划于 2023 年底至 2024 年初提交治疗肥胖的首个 NDA。根据 II 期临床显示，玛仕度肽 9 mg 用药 24 周后，体重降幅可达 15.4%，成为全球首个在 24 周内，体重较安慰剂降幅突破 15% 的 GLP-1RA 双靶点注射剂。另外，石药集团/天境生物/天士力的 GX-G6、先为达生物/凯因科技的 ecnoglutide 均已处于Ⅲ期临床，博瑞医药的 BGM0504、东阳光药的 HEC88473、恒瑞医药的 HRS9531 和豪森药业（翰森制药）的 HS-20094 也紧随其后。结语尽管目前获批的国产 GLP-1 减肥药不多，但国内药企也在积极布局 GLP-1 药物。可以预见，在不久的将来，GLP-1 减肥药领域势必也有「渔翁」的一席之地。参考资料：1. 各公司财报、公告、官微2.《医药生物行业周报：GLP-1 海外研发趋势，向多靶点、多适应症、多给药方式进军》，方正证券3. 民生证券、浙商证券、银河证券研报封面来源：企业 Logo免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：加一PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！