A Randomized, Phase 3 Study of Poziotinib in Previously Treated Patients With Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Harboring HER2 Exon 20 Mutations (PINNACLE)

The primary purpose of this study is to compare the progression-free survival (PFS) in participants with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) exon 20 mutations when treated with poziotinib versus docetaxel.

开始日期2022-05-12

申办/合作机构

Spectrum Pharmaceuticals, Inc.

NCT05045404

/ Withdrawn临床2期IIT

A Phase II Study of Poziotinib and Ramucirumab in EGFR Exon 20 Mutant Advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)

This phase II trial tests whether poziotinib and ramucirumab work to shrink tumors in patients with EGFR Exon 20 gene mutant stage IV non-small cell lung cancer. Poziotinib may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth. Ramucirumab is a monoclonal antibody that may interfere with the ability of cancer cells to grow and spread. Giving poziotinib and ramucirumab may help to control the disease.

开始日期2021-06-16

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

100 项与波齐替尼相关的临床结果

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2025-04-15·CANCER RESEARCH

The Brain-Penetrant Pan-ErbB Inhibitor Poziotinib Effectively Targets HER2+ Breast Cancer Brain Metastases

Article

作者: Lin, Yi-Han ; Henderson, Mark J. ; Beiko, Jason ; Klonisch, Thomas ; Ippolitov, Danyyl ; Kapoor, Abhijeet ; Del Bigio, Marc R. ; Williams, Darian ; Marugan, Juan J. ; Hombach-Klonisch, Sabine ; Wang, Amy Q. ; Xu, Xin ; Glogowska, Aleksandra ; Calvo, Raul ; Spence, Jeremy ; Thanasupawat, Thatchawan

Abstract:

Brain metastasis occurs in about 50% of all women with metastatic HER2+ breast cancer and confers poor prognosis for patients. Despite effective HER2-targeted treatments of peripheral HER2+ breast cancer with trastuzumab and HER2 inhibitors, limited brain permeability renders these treatments inefficient for HER2+ breast cancer brain metastasis. The scarcity of suitable patient-derived in vivo models for HER2+ breast cancer brain metastasis has curtailed the study of molecular mechanisms that promote growth and therapeutic resistance in brain metastasis. In this study, we generated and characterized a luminal B HER2+ breast cancer brain metastasis cell model (BCBM94) isolated from a patient with HER2+ brain metastasis. Repeated hematogenic xenografting of BCBM94 consistently generated breast cancer brain metastasis in mice. The clinical receptor tyrosine kinase inhibitor (RTKi) lapatinib blocked phosphorylation of all ERBB receptors (ERBB1–4) and induced the intrinsic apoptosis pathway in BCBM94. Neuregulin 1 (Nrg1), an ERBB3/ERBB4 ligand that is abundantly expressed in the brain, abrogated lapatinib-induced apoptosis in HER2+ BCBM94 and BT474 models. ErbB3 signaling pathways that involved PI3K–AKT and the phosphorylation of BAD at serine 136 to prevent apoptosis were essential for Nrg1-induced survival. High-throughput RTKi screening identified the brain-penetrant pan-ErbB inhibitor poziotinib as a highly potent compound that reduced cell viability in HER2+ breast cancer brain metastasis in the presence of NRG1. Two weeks of poziotinib treatment successfully ablated BCBM94 and BT474 HER2+ brain tumors in vivo. In conclusion, this study established a patient-derived HER2+ breast cancer brain metastasis model and identified poziotinib as a highly efficacious RTKi with excellent brain penetrability that eliminated HER2+ breast cancer brain metastasis.Significance: Development of a preclinical patient-derived model to study HER2+ breast cancer brain metastasis enabled the identification of the irreversible pan-ERBB inhibitor poziotinib as highly efficacious in treating brain metastatic tumors.

2024-12-01·Computational and structural biotechnology journal

Uncovering the potential of APOD as a biomarker in gastric cancer: A retrospective and multi-center study

Article

作者: Wang, Zisong ; Sun, Le ; Wang, Xuanyu ; Xu, Yihang ; Tian, Sufang ; Liu, Xiaoping ; Chen, Hongshan

Gastric cancer (GC) poses a significant health challenge worldwide, necessitating the identification of predictive biomarkers to improve prognosis. Dysregulated lipid metabolism is a well-recognized hallmark of tumorigenesis, prompting investigation into apolipoproteins (APOs). In this study, we focused on apolipoprotein D (APOD) following comprehensive analyses of APOs in pan-cancer. Utilizing data from the TCGA-STAD and GSE62254 cohorts, we elucidated associations between APOD expression and multiple facets of GC, including prognosis, tumor microenvironment (TME), cancer biomarkers, mutations, and immunotherapy response, and identified potential anti-GC drugs. Single-cell analyses and immunohistochemical staining confirmed APOD expression in fibroblasts within the GC microenvironment. Additionally, we independently validated the prognostic significance of APOD in the ZN-GC cohort. Our comprehensive analyses revealed that high APOD expression in GC patients was notably associated with unfavorable clinical outcomes, reduced microsatellite instability and tumor mutation burden, alterations in the TME, and diminished response to immunotherapy. These findings provide valuable insights into the potential prognostic and therapeutic implications of APOD in GC.

2024-11-05·PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA

Biochemical analysis of EGFR exon20 insertion variants insASV and insSVD and their inhibitor sensitivity

Article

作者: Eck, Michael J. ; Beyett, Tyler S. ; Rana, Jaimin K. ; Schaeffner, Ilse K. ; Zhao, Hanchen ; Jiang, Jie ; Santana, Jhasmer ; Jänne, Pasi A.

Somatic mutations in the epidermal growth factor receptor (EGFR) are a major cause of non–small cell lung cancer. Among these structurally diverse alterations, exon 20 insertions represent a unique subset that rarely respond to EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs). Therefore, there is a significant need to develop inhibitors that are active against this class of activating mutations. Here, we conducted biochemical analysis of the two most frequent exon 20 insertion variants, V769_D770insASV (insASV) and D770_N771insSVD (insSVD) to better understand their drug sensitivity and resistance. From kinetic studies, we found that EGFR insASV and insSVD are similarly active, but have lower K m, ATP values compared to the L858R variant, which contributes to their lack of sensitivity to 1st-3rd generation EGFR TKIs. Biochemical, structural, and cellular studies of a diverse panel of EGFR inhibitors revealed that the more recently developed compounds BAY-568, TAS6417, and TAK-788 inhibit EGFR insASV and insSVD in a mutant-selective manner, with BAY-568 being the most potent and selective versus wild-type (WT) EGFR. Cocrystal structures with WT EGFR reveal the binding modes of each of these inhibitors and of poziotinib, a potent but not mutantselective inhibitor, and together they define interactions shared by the mutant-selective agents. Collectively, our results show that these exon20 insertion variants are not inherently inhibitor resistant, rather they differ in their drug sensitivity from WT EGFR. However, they are similar to each other, indicating that a single inhibitor should be effective for several of the diverse exon 20 insertion variants.

项与波齐替尼相关的新闻（医药）

2025-04-02

·ioncology

ELCC现场直击丨张伟教授：免疫治疗最佳时长及PD-(L)1抑制剂以外的新型免疫疗法

点上方蓝字“ioncology”关注我们，然后点右上角“…”菜单，选择“设为星标”ELCC 2025 微专辑扫描二维码可查看更多内容刚刚落幕的2025欧洲肺癌大会（ELCC）讨论了一系列临床焦点问题，并公布了多项具有临床转化价值的研究数据。本刊特邀上海交通大学附属胸科医院张伟教授围绕2025 ELCC的重点议题展开精彩访谈，深度解读大会核心学术动态。张伟教授（上下滑动可查看）上海交通大学附属胸科医院呼吸内科，主任医师，博士，博士生导师CSCO抗血管靶向治疗委员会常委CACA个案管理专业委员会常委CACA小细胞肺癌专委会委员上海市医学会呼吸病学专科分会肺癌学组委员中国初级卫生保健基金会肿瘤精准诊疗专业委员会委员中国研究型医院学会呼吸病学专业委员会委员上海市医学会呼吸病学专科分会青年委员上海市女医师协会肺癌专委会委员中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会委员上海市科委技术评审专家库成员FLAURA-2和MARIPOSA研究都促使FDA于2024年批准了新的EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）一线联合治疗方案。对于奥希替尼单药、奥希替尼+化疗、埃万妥单抗+拉泽替尼这三种一线选择，应如何为EGFR突变晚期NSCLC患者选择最适合的方案？张伟教授：目前对于携带EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者，三代药物单药、三代EGFR-TKI联合化疗以及埃万妥联合拉泽替尼这三种治疗方案均已在国际上临床获批，但每种治疗方案均各有优劣。奥希替尼单药应用的无进展生存期（PFS）相对较短，但安全性更好；与化疗联合虽然改善了PFS，既往认为，联合治疗最终总生存（OS）能否获益仍然存在疑问，本届ELCC公布了MARIPOSA研究最终OS数据。MARIPOSA研究结果[1]显示，埃万妥单抗联合兰泽替尼显示了有统计学和临床意义的OS改善（HR=0.75，P＜0.005），中位OS分别为不可估计和36.7个月。基于模型估计，埃万妥单抗联合兰泽替尼相较于奥希替尼单药可提高OS的绝对值为12个月，36个月的OS率分别为60%和51%。埃万妥单抗联合兰泽替尼这一组合在目前国内并不可及；此外，在联合治疗过程中所带来的安全性问题同样不容忽视，下肢水肿、栓塞事件等不良反应需要引起临床重视。法国学者在2025 ELCC报告了I/II期SOHO-01研究2个扩展队列的研究数据。请您点评BAY 2927088在经治HER2突变非小细胞肺癌患者中的安全性和有效性。张伟教授：HER-2突变定义了一类特殊类型的非小细胞肺癌患者，大概2~4%的晚期非小细胞肺癌患者携带这一突变，目前该领域存在两个重要的研究方向：以DS-8201为代表的ADC类药物以及以BAY-2927088为代表的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向治疗药物。既往波齐替尼曾探索在HER-2突变肺癌患者中的疗效及安全性，但由于较低的客观响应以及较大的毒性，最终未能获批。SOHO-01研究中，BAY 2927088治疗HER-2突变非小细胞肺癌患者展示了持久的抗肿瘤活性和较好的安全性，有望为这部分患者的治疗带来新的选择。本届ELCC更新的数据[2]中，初治患者的客观缓解率（ORR）为70.5%，疾病控制率（DCR）为81.8%。中位缓解持续时间为8.7个月。2025 ELCC发布了哪些ADC治疗肺癌的研究新数据？张伟教授：抗体偶联药物（ADC）研发是目前肺癌领域的另一个热点，由于存在单克隆抗体可以特异性锚定于肿瘤细胞表面的相应蛋白，因此，理论上讲药物具有更好的特异性。从目前药物研发数据来看，毒性问题是ADC类药物所面临的普遍问题，尤其是骨髓抑制的问题，另外部分ADC类药物可导致间质性肺炎，从而为临床用药及药物研发带来挑战。此外，目前的多个热门靶点，包括Trop-2、B7H3、DLL3等，并未发现标志物表达水平与患者疗效之间存在明确的相关性，这为患者富集带来新的挑战。未来进行ADC类药物的研发时，首先需要优化药物设计，降低药物毒性，同时需要探索更优的给药剂量，从而为后续的联合治疗留下空间。当然，本届ELCC会议上，部分以ADC为基础的联合治疗策略有望为未来的临床诊疗提供新的选择。如奥希替尼联合Dato-Dxd治疗靶向耐药的患者（II期ORCHARD研究），给予6mg/kg的Dato-Dxd联合奥希替尼治疗，ORR为 36%。中位PFS为11.7个月，12个月的PFS率为39%。3度以上不良反应发生率为56%，显示了一定的抗肿瘤活性[3]。2025 ELCC讨论的一个重要话题是“对于伴有致癌驱动基因的晚期非小细胞肺癌，是否应该排除使用免疫疗法”，请分享您的见解。张伟教授：既往观点认为，携带驱动基因突变的患者不应当接受免疫治疗，因为可能会导致超进展。但是，后续随着用药经验的丰富以及研究的逐渐深入，发现这一观点并不绝对。目前普遍的共识是，对于伴有驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌患者，一线应当优先接受靶向治疗(KRAS突变例外)。但对于靶向治疗耐药的患者，目前免疫治疗已经有了一席之地，包括ORIENT-31研究、HARMONi-A研究都发现，对于靶向耐药的患者，在化疗的基础上联合免疫治疗可以给患者带来相应的生存获益，并改变了我们的临床诊疗实践。“免疫治疗的最佳持续时间”仍存在争议。对于晚期非小细胞肺癌患者的免疫治疗，何时可以或应该停止抗PD(L)-1治疗？张伟教授：对于驱动基因突变阴性的晚期非小细胞肺癌患者，目前免疫治疗的持续时间为两年，但两年并没有循证医学证据的支持，一年是否非劣效于两年并不清楚，两年后继续用药是否能给患者带来额外获益仍然并不明确。因此，何时停止治疗，应当结合患者的疗效、安全性、药物经济学等进行综合判断。PD-(L)1抑制剂以外的新型免疫疗法是本次ELCC会议教育专场的重要讨论主题，您如何看待“双免疫靶点联合、双靶点免疫治疗药物”的临床前景，这种药物是否存在过度激活免疫系统的风险？张伟教授：目前除了PD-1/PD-L1等已经获批临床应用外，还发现了很多新型的免疫检查点抑制剂靶点，如CTLA-4、LAG-3、TIM-3等靶点，但目前只有PD-1/PD-L1的靶点独立成药，其他相应免疫检查点抑制剂疗法均没有获得单药应用的适应症。其他新型免疫检查点抑制剂的联合效果，可能更多取决于患者人群选择以及是否存在标志物指导的人群富集。双靶点免疫药物是目前药物研发的热点，常用的靶点包括PD-1/PD-L1与CTLA-4、VEGF、TGF-β等的联合。目前部分药物如PD-1/VEGF双抗已在国内获批应用，至于是否存在过度激活免疫系统的风险，需要在临床实验中用客观证据来回答。参考文献：1. Yang JC, et al. Amivantamab Plus Lazertinib vs Osimertinib in First-line (1L) EGFR-mutant (EGFRm) Advanced NSCLC: Final Overall Survival (OS) from the Phase 3 MARIPOSA Study. European Lung Cancer Congress 2025, Abstract 4O.2. Girard N, et al. Phase I/II SOHO-01 study of BAY 2927088 in patients with previously treated HER2-mutant NSCLC: Safety and efficacy results from 2 expansion cohorts. European Lung Cancer Congress 2025, Abstract 3O.3. Le X, et al. Osimertinib (osi) + datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients (pts) with EGFR-mutated (EGFRm) advanced NSCLC (aNSCLC) whose disease progressed on first-line (1L) osi: ORCHARD. European Lung Cancer Congress 2025, Abstract 1O.《肿瘤瞭望》在ELCC现场报道（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

免疫疗法CSCO会议临床结果

2025-03-23

·ioncology

文献速递 | HER-2突变NSCLC的未来：ADC vs. TKI

点击蓝字关注我们前言 2-4%的非小细胞肺癌患者携带HER-2基因突变。虽然包括泛HER抑制剂、针对性靶向治疗、单克隆抗体、ADC等不同类型的药物在一这领域都有过相关研究，但受限于有限的疗效及药物安全性问题，相关药物未在临床获批应用。目前，HER-2这条通路的药物研发出现两个方向：抗体偶联药物(ADC)和特异性TKI类药物。近期，相关代表性研究分别发表于Lancet Oncology和JCO杂志。《肿瘤瞭望》对相关的内容进行摘要编译，总结该领域的相关研究进展，为临床医生诊疗提供依据。近期，Lancet Oncology发表了SHRA-1811治疗HER-2突变的NSCLC患者的疗效及安全性数据1。该药是一款针对HER-2的ADC药物，其抗体-药物比为6。基于I期临床研究，该药的后续推荐给药剂量为4.8mg/kg，每3周一次。II期关键研究是一项多中心、单臂临床试验，纳入年龄18~75周岁、HER-2突变(基于中心实验室二代测序确认)非小细胞肺癌患者。患者既往接受过含铂双药化疗及免疫检查点抑制剂治疗，符合入组标准的患者接受标准剂量的研究药物治疗，未经治疗的或活动性脑转移患者不允许入组。主要研究终点为ORR。最终，研究共纳入94例患者进行疗效评估。98%的患者有远处转移，包括26%的患者有脑转移，23%的患者既往接受过HER-2-TKI治疗，97%的突变位于酪氨酸激酶域，免疫组化0+、1+、2+患者占比分别为49%、30%和21%，99%的患者不携带HER-2扩增。全组患者ORR和DCR分别为73.0%和98.9%，中位响应持续时间未达到，6个月应答持续率为83.9%，中位PFS为11.5个月(成熟度：27%)，6个月PFS为率86.8%。基线有脑转移和无脑转移患者，中位PFS分别为9.9个月和11.5个月，OS并不成熟(成熟度：3%)。所有患者均出现任何级别治疗相关不良反应，其中，3度以上不良反应发生率为62%，包括中性粒细胞计数下降40%，白细胞计数下降27%，贫血23%，血小板计数下降11%，淋巴细胞计数下降7%。7%的患者出现间质性肺疾病，中位出现时间84天。分别有30%、17%和1%的患者因不良反应而导致治疗中断、剂量降低或永久性治疗终止。严重治疗相关不良反应发生率为23%。2例患者因不良反应而导致死亡，但研究者判断与治疗药物无关。亚组分析显示，有脑转移和无脑转移的患者，ORR分别为87.5%和68.6%；既往接受过HER-2-TKI治疗和未接受HER-2-TKI治疗的患者，ORR分别为77.3%和72.2%。 SHRA-1811治疗HER-2突变肺癌患者的疗效数据另外一款靶向治疗药物是Zongertinib，其后线治疗HER-2突变NSCLC患者的I期临床研究数据近期发表于JCO杂志2。该药是一款新型TKI类药物，可选择性且不可逆的阻断HER-2且不阻断EGFR通路，因此毒性较低。该研究纳入年龄大于等于18周岁、组织病理学确认的HER-2突变的晚期实体瘤患者。HER-2突变类型包括蛋白过表达(2+或3+)、基因扩增、基因突变以及融合。符合入组标准的患者纳入剂量爬坡，爬坡剂量包括15mg、30mg、60mg、100mg和150mg，口服，每日两次；以及60mg、120mg、180mg、240mg和300mg，口服，每日一次治疗。主要研究终点为评估该药物的最大耐受剂。研究共纳入105例患者，51%的患者为非小细胞肺癌，55%的患者携带HER-2突突变，17%携带HER-2重排，中位治疗线数为4线。2例患者出现剂量限制性毒性，分别是在240mg，口服，每日一次剂量组出现一例3度腹泻和360mg，口服，每日一次剂量组出现一例3度血小板数量下降。3度以上治疗相关不良反应发生率为10%，包括谷丙转氨酶升高4%，谷草转氨酶升高2%，皮疹2%。严重不良反应发生率为37%。ORR和DCR分别为30%和83%。中位DOR为12.7个月，中位PFS为8.0个月。在非小细胞肺癌患者中，ORR和DCR分别为35%和93%，中位DOR未达到，中位PFS为8.7个月。 Zongertinib的疗效数据 HER-2突变NSCLC的治疗进展上述两款药物是ADC和靶向治疗的代表性药物，有望为患者的治疗带来新的治疗选择。除此之外，其他HER-2-TKI，针对性靶向治疗、单克隆抗体、ADC等不同类型的药物在这领域都有过相关研究。一、特异性HER-2抑制剂 1、Zongertinib：除了JCO公布的数据外，2024年世界肺癌大会上，该药公布了队列拓展研究的数据。该研究中，符合入组标准的患者按1:1的比例随机分为120mg，口服，每日一次或240mg，口服，每日一次的研究药物治疗。基于中期无效性分析，推荐的给药剂量为120mg，口服，每日一次，并公布了携带HER-2酪氨酸激酶域突变、经治非小细胞肺癌患者的疗效及安全性。120mg组和240mg组分别入组75例和57例患者，分别有37%和46%的患者基线有脑转移，28%和23%的患者接受过超过3种以上治疗。两组3度以上不良反应发生率分别为17%和19%，较常见的为肝功能损伤(谷丙转氨酶升高8%和11%，谷草转氨酶升高5%和7%)，严重不良反应发生率分别为4%和9%。ORR分别为72.4%和78.2%，颅内ORR分别为33%和40%。目前，该药一线与当前标准治疗(含铂双药联合帕博利珠单抗)的III期随机对照临床研究正在进行(NCT06151574)。 Zongertinib的抗肿瘤活性 2、BAY2927088：同样于2024年世界大会公布了该药针对HER-2突变的1/2期临床研究数据(SOHO-01研究)。基于前期给药数据，该药物的II期推荐给药剂量为20mg，口服，每日两次。本次世界肺癌大会公布了携带HER-2插入突变且未接受靶向药物治疗的患者数据。该队列共入组44例患者，18.2%的患者有脑转移，全组患者ORR为72.1%，中位PFS为7.5个月，3度以上不良反应发生率43.2%。 BAY2927088的抗肿瘤活性二、泛HER-2抑制剂 1、吡咯替尼：这是一款不可逆的口服泛HER抑制剂，可阻断除HER-3以外的其他HER家族突变。既往一项单臂临床研究纳入60例携带HER-2突变的NSCLC患者3，后线接受吡咯替尼单药治疗，41.7%的患者既往接受过至少2种治疗方案。全组患者ORR为30%，DCR为85%，中位反应持续时间为6.9个月；中位PFS为6.9个月，12个月PFS率为22.5%，中位OS为14.4个月，12个月OS率为69.1%。3度和4度不良反应发生率分别为26.7%和1.7%，因不良反应导致治疗中止、治疗中断患者占比分别为1.7%和21.7%，严重不良反应发生率为3.3%。吡咯替尼单药的PFS 另一项单臂、II期临床研究则评估了吡咯替尼联合阿帕替尼是在HER-2突变的晚期NSCLC患者中的疗效及安全性4。这项单臂、II期临床研究纳入33例HER-2突变的晚期非小细胞肺癌患者，既往接受过化疗或针对HER-2的TKI类药物治疗后疾病出现进展，插入突变、酪氨酸激酶域点突变及扩增突变等不同类型的患者均允许入组，研究者评估的ORR和DCR分别为51.5%和93.9%，中位PFS和中位OS分为6.9个月和14.8个月，1年OS率为58.9%，3度以上治疗相关不良反应为腹泻(3.0%)和高血压(9.1%)，30.3%的患者因不良反应导致吡咯替尼剂量降低，15.2%的患者永久性终止阿帕替尼治疗。吡咯替尼联合阿帕替尼的疗效数据 2、阿法替尼：作为首款泛HER抑制剂，阿法替尼率先在EGFR突变的晚期肺癌患者中获批适应症。虽然该药物也该函HER-2靶点，但效果不佳。在一项单臂、前瞻性临床研究中，研究者纳入经过1-2线治疗失败的晚期NSCLC患者，给予标准剂量的阿法替尼治疗。18例患者中，无患者出现客观响应，DCR为61.1%，中位PFS和中位OS分别为2.76个月和10.02个月5。阿法替尼的疗效 3、达可替尼：作为另外一款泛HER抑制剂，达可替尼治疗这部分患者的疗效同样不佳。一项纳入26例HER-2突变晚期NSCLC患者的单臂临床研究中，患者ORR为12%，中位OS为9.0个月。 4、波奇替尼：该药治疗HER-2突变的NSCLC患者的疗效及安全性数据发表于《European Journal of Cancer》杂志6。符合入组标准的患者给予波奇替尼16mg、14mg、12mg、10mg口服的治疗，最低剂量为8mg，口服，每日一次。33例患者中，分别有16.6%、36.6%和46.6%的患者一线、二线及三线接受波奇替尼治疗ORR和DCR分别为30%和81%，中位PFS和中位OS分为5.6个月和9.5个月。研究中，66%的患者出现3度及以上不良反应，包括50%的患者出现3度及以上皮疹，胃肠道反应31%，分别有89%和76%的患者因不良反应导致治疗中断及剂量降低。在后续更大样本含量的ZENITH20-4研究中7，研究者纳入80例患者，分别有47例和33例患者接受16mg，口服，每日一次和8mg，口服，每日两次治疗。两组ORR分别为45%和30%，DCR分别为75%和70%。中位PFS均为5.6个月，3度及以上治疗相关不良反应发生率为71%，每日一次和每日两次组，皮疹发生率分别为45%和39%，分别有75%和88%的患者因不良反应需要降低剂量或治疗中断。最终，基于疗效和安全性综合考虑，该药未能获批治疗HER-2突变的肺癌患者。波奇替尼的疗效三、单克隆抗体曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗及多西他赛：在一项名为IFCT-1703 R2D2的单臂、前瞻性临床研究中8，研究者纳入45例HER-2突变的NSCLC患者，所有患者均至少接受过一种铂类药物治疗后出现疾病进展。给药剂量如下：多西他赛为75mg/m2；曲妥珠单抗给药剂量为第一周8mg/kg的负荷剂量，随后6mg/kg；帕妥珠单抗给药剂量为第一周负荷剂量840mg，随后420mg，均为每三周给药一次。全组患者ORR为29%，中位DOR为11个月，DCR为58%，中位PFS为6.8个月，1年PFS率29%，中位OS为17.6个月。3度及以上不良反应发生率为64%，较为常见的3度以上不良反应包括：中性粒细胞下降33%、腹泻13%、贫血9%。曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗及化疗治疗HER-2突变肺癌患者四、抗体偶联药物(ADC) 1、Ado-trastuzumab emtansine：为较早探索ADC药物在肺癌中应用的临床试验。该研究中，初治和经治的患者均可以入组，共计18例患者入组，接受3.6mg/kg的研究药物治疗，ORR为44%，无论是插入突变、酪氨酸激酶域的突变亦或是跨膜区、胞外段的突变均发现客观缓解，中位PFS为5.0个月9。基于该研究结果，NCCN指南在一段时间内曾有低级别推荐，但由于样本含量较少，未获得相关适应症。 Ado-trastuzumab emtansine在HER-2突变患者中的疗效 2、DS-8201：这是一款针对HER-2突变的抗体偶联药物，也是第一款获批在肺癌领域治疗HER-2突变的患者，其细胞毒类药物为I型DNA拓扑异构酶抑制剂。发表于《新英格兰医学杂》的一项单臂、双队列、II期临床研究中10，研究者纳入HER-2突变的晚期肺癌患者，突变类型包括点突变、插入、扩增及蛋白过表达。给药剂量为6.4mg/kg。共计91例患者入组，中位治疗线数为2线。全组患者ORR为55%，中位PFS为8.2个月，33例基线存在中枢神经系统转移的患者，中位PFS为7.1个月；中位OS为17.8个月。基线有脑转移的患者，中位OS为13.8个月。46%的患者出现3度及以上不良反应，较常见的包括粒缺19%、贫血10% ，13例患者出现5级不良反应，SAE发生率为20%。因不良反应导致治疗终止和剂量降低的患者，比例分别为25%和34%。26%的患者出现间质性肺疾病，其中1度、2度、3度和5度间质性肺疾病的发生率分别有3例、15例、4例和2例。 DS-8201的疗效数据为了进一步评估不同剂量的ADC类药物的疗效及安全性，DESTINY-Lung02研究应运而生11。这项多中心、II期临床研究，纳入携带HER-2突变且既往接受至少一种含铂治疗后进展的患者，按2:1的比例随机分为5.4mg/kg或6.4mg/kg治疗。最终，两组分别入组102例和50例患者，ORR分别为49.0%和56.0%，中位PFS分别为9.9个月和15.4个月，中位OS分别为19.5个月和未达到。3度及以上药物相关不良反应发生率分别为38.6%和58.0%，不良反应分别导致了26.7%和48.0%的患者治疗中断。不同剂量DS-8201的抗肿瘤活性此外，DS-8201还聚焦于HER-2过表达的晚期NSCLC患者12。这项研究中，HER-2蛋白表达为2+或3+且不携带HER-2基因突变。治疗剂量为6.4mg/kg或5.4mg/kg，主要研究终点为ORR。两组ORR分别为26.5%和34.1%，DCR分别为69.4%和78.0%，中位PFS分别为5.7个月和6.7个月，中位OS分别为12.4个月和11.2个月。药物相关的3度以上不良反应发生率分别为53%和22%。不同剂量DS-8201治疗HER-2蛋白过表达患者的疗效五、免疫检查点抑制剂目前这一领域的治疗数据有限，缺乏前瞻性临床研究数据。既往在JTO杂志发表的一项回顾性研究13，根据患者接受的治疗模式分为化疗联合免疫或单药免疫治疗，结果发现：后线免疫单药的ORR为16%，中位PFS为4.0个月，中位OS为10.0个月；一线联合化疗的ORR、中位PFS及1年OS率分别为52%、6个月和 88%。小结 HER-2的发展有些类似于RET融合通路，早期的多靶点药物虽然带来了轻微的抗肿瘤活性，但由于安全性问题，并未获得临床批准，临床诊疗往往按照突变阴性的患者进行对待。随着Zongertinib等高效、低毒的药物出现，HER-2通路有望真正迈入靶向治疗时代。参考文献（上下滑动可查看） 1、Li Z, Wang Y, Sun YP, Si W, Lu S. Trastuzumab rezetecan, a HER2-directed antibody–drug conjugate, in patients with advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer (HORIZON-Lung): phase 2 results from a multicentre, single-arm study. The Lancet Oncology 2025. 2、John V, Heymach,Frans, Opdam,Minal, Barve et al. HER2-Selective Tyrosine Kinase Inhibitor, Zongertinib (BI 1810631), in Patients With Advanced/Metastatic Solid Tumors With HER2 Alterations: A Phase Ia Dose-Escalation Study.[J] .J Clin Oncol, 2025, 0: 0. 3、Shira, Yun,Kathryn, Hurren,Rob, Holleman et al. Optimizing SGLT2 inhibitor and GLP-1 RA prescribing in high-risk patients with diabetes: a Department of Veterans Affairs quality improvement intervention.[J] .BMC Prim Care, 2025, 26: 0. 4、Guangjian, Yang,Haiyan, Xu,Yaning, Yang et al. Pyrotinib combined with apatinib for targeting metastatic non-small cell lung cancer with HER2 alterations: a prospective, open-label, single-arm phase 2 study (PATHER2).[J] .BMC Med, 2022, 20: 0. 5、Yun, Fan,Jianhua, Chen,Chengzhi, Zhou et al. Afatinib in patients with advanced non-small cell lung cancer harboring HER2 mutations, previously treated with chemotherapy: A phase II trial.[J] .Lung Cancer, 2020, 147: 0. 6、Arsela, Prelaj,Achille, Bottiglieri,Claudia, Proto et al. Poziotinib for EGFR and HER2 exon 20 insertion mutation in advanced NSCLC: Results from the expanded access program.[J] .Eur J Cancer, 2021, 149: 0. 7、Robin, Cornelissen,Arsela, Prelaj,Sophie, Sun et al. Poziotinib in Treatment-Naive NSCLC Harboring HER2 Exon 20 Mutations: ZENITH20-4, A Multicenter, Multicohort, Open-Label, Phase 2 Trial (Cohort 4).[J] .J Thorac Oncol, 2023, 18: 0. 8、Julien, Mazieres,Claire, Lafitte,Charles, Ricordel et al. Combination of Trastuzumab, Pertuzumab, and Docetaxel in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring HER2 Mutations: Results From the IFCT-1703 R2D2 Trial.[J] .J Clin Oncol, 2022, 40: 0. 9、Bob T, Li,Ronglai, Shen,Darren, Buonocore et al. Ado-Trastuzumab Emtansine for Patients With HER2-Mutant Lung Cancers: Results From a Phase II Basket Trial.[J] .J Clin Oncol, 2018, 36: 0. 10、Bob T, Li,Egbert F, Smit,Yasushi, Goto et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer.[J] .N Engl J Med, 2021, 386: 0. 11、Koichi, Goto,Yasushi, Goto,Toshio, Kubo et al. Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Mutant Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: Primary Results From the Randomized, Phase II DESTINY-Lung02 Trial.[J] .J Clin Oncol, 2023, 41: 0. 12、Smit EF, Felip E, Uprety D, Nagasaka M, Nakagawa K, Paz-Ares Rodríguez L, Pacheco JM, Li BT, Planchard D, Baik C, Goto Y, Murakami H, Saltos A, Pereira K, Taguchi A, Cheng Y, Yan Q, Feng W, Tsuchihashi Z, J?nne PA. Trastuzumab deruxtecan in patients with metastatic non-small-cell lung cancer (DESTINY-Lung01): primary results of the HER2-overexpressing cohorts from a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024 Apr;25(4):439-454. 13、Felix C, Saalfeld,Carina, Wenzel,Petros, Christopoulos et al. Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors Alone or in Combination With Chemotherapy in NSCLC Harboring ERBB2 Mutations.[J] .J Thorac Oncol, 2021, 16: 0. （来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床结果抗体药物偶联物ASCO会议

2025-02-28

·今日头条

中国年轻人肺癌“提前”来袭？中国医科大学/东北大学研究揭示关键因素

点击蓝字关注我们【导读】青壮年早发肺癌是一种研究较少的临床实体，其发病率不断上升，但仍影响着大量癌症患者。 2025年2月26日，中国医科大学附属第四医院和东北大学的研究团队在期刊《Nature Communications》上合作发表了题为“Comprehensive characterization of early-onset lung cancer, in Chinese young adults”的研究论文。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-025-57309-4 在这项研究中，团队建立了一个队列，纳入了来自中国10家医疗中心的421名非小细胞肺癌（NSCLC）患者，对早发肺癌的临床病理特征、基因组改变、基因表达和免疫格局进行了全面分析。这项研究为东亚年轻患者的早发性肺癌提供了全面的特征描述，揭示了其独特的临床和分子特征，并提出了潜在的治疗策略，强调了早期筛查和靶向治疗的重要性。 01 研究背景由于环境和生活方式的改变，以及定期体检项目中CT扫描的普及，早发肺癌（通常小于40-50岁）的发病率正在大幅上升。与晚期肺癌相比，对年轻患者肺癌的研究较少。这类患者的存活率和预后仍存在争议。一些研究报告显示，年轻患者和老年患者的生存率相似，而另一些研究则显示，年轻患者的预后较差。流行病学调查显示，非吸烟者、女性和腺癌在早发肺癌中占多数。在少数几项基因图谱数据有限的研究中，不同队列的年轻NSCLC基因突变谱各不相同。例如，在不同种族群体的多项研究中，ALK和ROS1重排肺癌与年轻显著相关。相反，表皮生长因子受体（EGFR）突变与年轻患者的癌症并不一致。此外，其他分子特征，如转录组、信号通路和免疫特征等，以前也未对年轻患者的NSCLC进行过系统描述。 02 肺癌对抗HER2靶向治疗的临床反应 ERBB2突变在早发性肺癌中的高发率，意味着抗HER2靶向治疗可作为相当一部分年轻NSCLC患者的主要治疗选择。然而，鉴于ERBB2在肺癌中的突变频率较低（在NSCLC患者中为2-3%），HER2靶向药物的临床应用非常罕见。为了公平评估这些药物在肺癌中的潜在临床反应，研究人员收集了18项已发表的包含抗HER2法（吡咯替尼和波齐替尼）的临床试验数据，进行了系统性荟萃分析。所有这些临床试验都是针对NSCLC进行的。在这些试验中，有5项提供了ERBB2突变亚型数据，其中4项是针对中国患者的，1项是针对美国患者的。由于未能获得年龄信息，研究人员只比较了两种药物对ERBB2突变患者的客观反应率（ORR）。不同的研究结果显示，两种药物的客观反应率从16%到54.4%不等。在细分ERBB2突变亚型时，研究人员观察到HER2靶向药物对G778_P780dup突变的疗效更优，尤其是波齐替尼。 ERBB2突变体患者对靶向治疗的临床反应。 03 总结 1. 基因突变差异：年轻NSCLC患者中ERBB2和ALK基因突变较为常见，且突变模式与老年患者不同，表明早发性和晚发性肺癌的病因不同。ERBB2突变可能在东亚年轻患者中取代EGFR成为主要致癌驱动因素。 2. 免疫微环境缺陷：年轻患者的肿瘤微环境中T淋巴细胞显著减少，表明存在免疫抑制环境，这可能限制免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的效果。 3. 治疗策略：针对ERBB2或ALK的靶向治疗可能是年轻NSCLC患者的有效策略。多项临床试验数据支持靶向HER2的治疗潜力，未来需要进一步评估这些疗法的效果。参考资料： 1.Bray, F. et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 74, 229–263 (2024). 2.Sagerup, C. M., Smastuen, M., Johannesen, T. B., Helland, A. & Brustugun, O. T. Increasing age and carcinoma not otherwise specified: a 20-year population study of 40,118 lung cancer patients. J. Thorac. Oncol. 7, 57–63 (2012). 【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！微信号：zhuanhuayixue 热门推荐活动点击免费报名 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2025年02月28日-03月01日 ▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛点击对应文字查看详情

临床研究临床结果

100 项与波齐替尼相关的药物交易

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-	波齐替尼	-	DB12114

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
非小细胞肺癌	申请上市	美国	Spectrum Pharmaceuticals, Inc.	-
胶质瘤	临床2期	美国	Spectrum Pharmaceuticals, Inc.	2019-12-23
HER2 阴性乳腺癌	临床2期	美国	Spectrum Pharmaceuticals, Inc.	2019-12-23
错配修复缺陷或微卫星高度不稳定性结直肠癌	临床2期	美国	Spectrum Pharmaceuticals, Inc.	2019-12-23
三阴性乳腺癌	临床2期	美国	Spectrum Pharmaceuticals, Inc.	2019-12-23
HER2 20号外显子插入突变非小细胞肺癌	临床2期	韩国	Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd.	2019-08-13
EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	临床2期	美国	Spectrum Pharmaceuticals, Inc.	2017-10-13
EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	临床2期	比利时	Spectrum Pharmaceuticals, Inc.	2017-10-13
EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	临床2期	加拿大	Spectrum Pharmaceuticals, Inc.	2017-10-13
EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	临床2期	法国	Spectrum Pharmaceuticals, Inc.	2017-10-13

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04402008 (CTgov)	临床1/2期	非小细胞肺癌	42	Poziotinib (Phase 1: Poziotinib 8 mg QD)	網鑰築構壓壓鑰顧衊獵 = 壓選繭膚餘顧積窪襯選遞願觸壓夢範範遞糧積 (繭艱襯窪醖壓膚壓鑰鏇, 衊膚鹽夢艱顧憲壓憲餘 ~ 齋遞齋繭蓋衊廠積鏇壓) 更多	-	2024-06-25
				Poziotinib (Phase 1: Poziotinib 12 mg QD)	網鑰築構壓壓鑰顧衊獵 = 願願繭獵壓壓簾鬱齋鑰遞願觸壓夢範範遞糧積 (繭艱襯窪醖壓膚壓鑰鏇, 淵鬱鬱獵觸鏇繭鑰醖鬱 ~ 膚糧積簾窪憲淵選鹽襯) 更多
NCT04172597 (CTgov)	临床2期	错配修复缺陷或微卫星高度不稳定性结直肠癌 \| 乳腺癌 \| 三阴性乳腺癌 ... 更多	1	Poziotinib Hydrochloride+Loperamide (Cohort 1)	顧襯願構憲網膚選夢鬱(鏇製構蓋獵鹽壓遞繭艱) = 夢選獵蓋蓋糧構鹽願窪顧構齋鹹鑰醖製齋願糧 (醖鹽顧淵襯遞製鑰鑰鹽, 簾衊衊鏇範獵餘艱觸膚 ~ 獵鏇構衊艱願顧鹽膚積) 更多	-	2024-03-13
				Poziotinib Hydrochloride+Loperamide (Cohort 2)	顧襯願構憲網膚選夢鬱(鏇製構蓋獵鹽壓遞繭艱) = 廠齋淵淵窪壓齋衊觸鏇顧構齋鹹鑰醖製齋願糧 (醖鹽顧淵襯遞製鑰鑰鹽, 夢選鏇夢襯網簾遞鬱餘 ~ 鏇夢衊獵鏇遞網醖夢醖) 更多
NCT03292250 (KCSG HN 15-16 TRIUMPH, Pubmed) 人工标引	临床2期	头颈部鳞状细胞癌 PIK3CA \| epidermal growth factor receptor/HER2 \| fibroblast growth factor receptor ... 更多	203	Alpelisib	鏇夢積鏇鑰積鑰齋鏇齋(夢夢顧膚顧淵鹹構繭製) = 蓋餘網膚餘繭衊積夢齋憲觸餘範選廠蓋齋鑰構 (壓蓋膚蓋觸衊艱蓋願鏇 ) 更多	积极	2024-02-10
				Poziotinib	齋鹽窪憲範憲觸顧製遞(鬱鬱構夢壓壓齋獵糧衊) = 範範膚壓鑰遞鑰願觸餘簾選構繭鹹窪範觸遞獵 (繭衊鑰願艱醖觸觸遞願 ) 更多
NCT03318939 (ZENITH20, ESMO2023)	临床2期	非小细胞肺癌 HER2	91	Poziotinib 16 mg QD	鬱憲獵繭艱餘餘遞構衊(鹽簾鹽鑰衊夢鑰衊鹽製) = 顧築積觸範構築獵齋淵網窪製艱網遞簾淵齋觸 (選憲製夢簾簾製繭鏇獵, [22 ~ 41]) 更多	积极	2023-10-23
				Poziotinib 8 mg BID	鬱憲獵繭艱餘餘遞構衊(鹽簾鹽鑰衊夢鑰衊鹽製) = 餘築膚窪繭網遞鹽願襯網窪製艱網遞簾淵齋觸 (選憲製夢簾簾製繭鏇獵 )
NCT03318939 (ZENITH20, WCLC2023) 人工标引	临床2期	非小细胞肺癌三线 HER2 exon 20 insertion	69	Poziotinib 16 mg	願廠憲願糧構壓憲繭壓(願膚艱鑰鑰積壓襯範艱) = 範淵憲鑰觸觸鏇製積網糧鬱獵糧網選選觸窪獵 (壓鏇顧築遞鬱製蓋構醖, 19.9 ~ 42.7) 更多	积极	2023-09-11
NCT03318939 (ZENITH20, ESMO2022)	临床2期	HER2 20号外显子插入突变非小细胞肺癌	170	Poziotinib 16 mg QD	襯鬱壓夢構鹽繭選鏇鹽(鹹築鬱積築糧窪鑰廠餘) = 餘構範淵壓憲鬱衊簾簾製夢積淵糧糧窪膚衊構 (窪膚鬱壓壓鬱鏇範鑰鑰 ) 更多	-	2022-09-10
				Poziotinib 8 mg BID	襯鬱壓夢構鹽繭選鏇鹽(鹹築鬱積築糧窪鑰廠餘) = 蓋鑰淵網衊壓鹹膚獵壓製夢積淵糧糧窪膚衊構 (窪膚鬱壓壓鬱鏇範鑰鑰 ) 更多
NCT03066206 (Pubmed)	临床2期	非小细胞肺癌	50	Poziotinib	壓觸淵齋鑰積餘繭獵製(遞襯鹽築夢襯獵獵鏇夢) = 憲願壓製鹹獵窪醖鹹繭餘遞鑰襯繭醖壓顧獵遞 (選觸選醖鏇窪製鬱範鑰 ) 更多	积极	2022-07-11
NCT02418689 (NOV120101-203, ESMO_BC2022) 人工标引	临床2期	HER2阳性转移性乳腺癌 HER2-positive	102	poziotinib	齋繭網築觸淵鬱襯遞艱(繭壓夢鏇窪網鏇網鏇選) = 遞製淵壓選膚獵鹽鹽廠糧衊夢衊廠鹽範蓋鹹鬱 (壓鹹遞淵製範廠鑰醖廠, 3.0 ~ 4.4) 更多	积极	2022-05-04
NCT03318939 (ZENITH20-4, ESMO_TAT2022)	临床2期	HER2 20号外显子插入突变非小细胞肺癌	70	Poziotinib 16 mg QD	選蓋簾簾顧繭鹹艱憲鹹(築鹽窪遞窪醖獵築鑰艱) = 蓋醖膚醖積齋範醖襯網艱淵網淵淵構壓夢窪襯 (製築願艱夢鏇壓積製構, 30% ~ 54%) 更多	-	2022-03-07
				Poziotinib 8 mg BID	選蓋簾簾顧繭鹹艱憲鹹(築鹽窪遞窪醖獵築鑰艱) = 鏇鬱衊夢憲網顧淵選窪艱淵網淵淵構壓夢窪襯 (製築願艱夢鏇壓積製構, 30% ~ 54%) 更多
NCT02659514 (CTgov)	临床2期	HER2阳性转移性乳腺癌	67	Poziotinib (Cohort 1: Poziotinib 24 mg)	艱願繭齋壓淵齋顧製願 = 淵顧蓋製築鏇淵範鹽鏇淵觸艱簾顧網願簾範壓 (膚窪膚憲鏇顧衊窪艱遞, 鑰餘鹹糧鑰糧鬱繭艱鏇 ~ 齋鑰夢廠遞夢醖積餘糧) 更多	-	2022-02-10
				Poziotinib (Cohort 2: Poziotinib 16 mg)	艱願繭齋壓淵齋顧製願 = 膚觸壓選觸糧鏇糧鬱衊淵觸艱簾顧網願簾範壓 (膚窪膚憲鏇顧衊窪艱遞, 壓觸廠築鹹衊願鹹願衊 ~ 餘艱蓋選艱餘構蓋獵淵) 更多