A Phase 1/2 Study to Assess the Safety and Efficacy of Lorvotuzumab Mertansine in Combination With Carboplatin/Etoposide in Patients With Advanced Solid Tumors Including Extensive Stage Small Cell Lung Cancer

The purpose of this study is to test safety and efficacy of this combination treatment (IMGN901, carboplatin and etoposide) in patients with solid tumors and extensive stage small cell lung cancer.

开始日期2010-11-01

申办/合作机构

ImmunoGen, Inc.

NCT00991562 / Completed临床1期

An Open-Label Phase I Study of Bb-10901 (IMGN901, huN901-DM10 in Combination With Lenalidomide and Dexamethasone in Patients With CD56-positive Relapsed or Relapsed/Refractory Multiple Myeloma

The purpose of this study is to test IMGN901 in combination with lenalidomide and dexamethasone every 28 days.

开始日期2009-12-01

申办/合作机构

ImmunoGen, Inc.

NCT00346255 / Completed临床1期

A Phase I Study to Assess The Safety and Pharmacokinetics of BB-10901 (huN901-DM1) Given as an Intravenous Infusion Weekly for Two Consecutive Weeks Every Three Weeks to Subjects With Relapsed and Relapsed Refractory CD56-Positive Multiple Myeloma

RATIONALE: Monoclonal antibodies, such as BB-10901, can block cancer growth in different ways. Some block the ability of cancer cells to grow and spread. Others find cancer cells and help kill them or carry cancer-killing substances to them.
PURPOSE: This phase I trial is studying the side effects and best dose of BB-10901 in treating patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma.

开始日期2005-04-01

申办/合作机构

ImmunoGen, Inc.

100 项与 Lorvotuzumab mertansine 相关的临床结果

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2022-01-01·Lung Cancer2区 · 医学

Antibody-drug conjugates: A promising novel therapeutic approach in lung cancer

2区 · 医学

Review

作者: Adjei, Alex A ; Planchard, David ; Abdayem, Pamela ; Desai, Aakash

Antibody-drug conjugates (ADCs) are rapidly establishing their place and have shown promising preliminary data in lung cancer with impressive response rates and survival outcomes in previously treated patients.There are several ADCs currently in clinical trials for NSCLC and small cell lung cancer (SCLC). These ADCs often have different targets which include HER2, HER3, TROP2, CEACAM5, and MET in NSCLC and DLL3 in SCLC.Here we review the safety, and efficacy of newer ADCs in lung cancer including ado-trastuzumab emtansine, trastuzumab deruxetecan, patritomab deruxetecan, datopotamab deruxetecan, sacituzumab govitecan, SAR408701, Telisotuzumab vedotin, rovalpituzumab tesirine, lorvotuzumab mertansine, and sacituzumab govitecan. Several novel methods are underway to improve the safety and efficacy of ADCs which include increasing the drug to antibody ratio (DAR), the potency of the payload, using more innovative payloads and replacing the antibody.

2020-12-15·Cancer1区 · 医学

ADVL1522: A phase 2 study of lorvotuzumab mertansine (IMGN901) in children with relapsed or refractory wilms tumor, rhabdomyosarcoma, neuroblastoma, pleuropulmonary blastoma, malignant peripheral nerve sheath tumor, or synovial sarcoma—A Children's Oncology Group study

1区 · 医学

Article

作者: Reid, Joel M. ; Barkauskas, Donald A. ; Kudgus, Rachel A. ; Dome, Jeffrey S. ; Geller, James I. ; Smith, Malcolm A. ; Pressey, Joseph G. ; Voss, Stephen D. ; Fox, Elizabeth ; Cajaiba, Mariana ; Berg, Stacey L. ; Weigel, Brenda J. ; Hall, David ; Cho, Steve Y.

Background:

Lorvotuzumab mertansine (IMGN901) is an antibody‐drug conjugate linking an antimitotic agent (DM1) to an anti‐CD56 antibody (lorvotuzumab). Preclinical efficacy has been noted in Wilms tumor, rhabdomyosarcoma, and neuroblastoma. Synovial sarcoma, malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST), and pleuropulmonary blastoma also express CD56. A phase 2 trial of lorvotuzumab mertansine was conducted to assess its efficacy, recommended phase 2 dose, and toxicities.

Methods:

Eligible patients had relapsed after or progressed on standard therapy for their tumor type. Lorvotuzumab mertansine (110 mg/m2 per dose) was administered at the adult recommended phase 2 dose intravenously on days 1 and 8 of 21‐day cycles. Dexamethasone premedication was used. Pharmacokinetic samples, peripheral blood CD56‐positive cell counts, and tumor CD56 expression were assessed.

Results:

Sixty‐two patients enrolled. The median age was 14.3 years (range, 2.8‐29.9 years); 35 were male. Diagnoses included Wilms tumor (n = 17), rhabdomyosarcoma (n = 17), neuroblastoma (n = 12), synovial sarcoma (n = 10), MPNST (n = 5), and pleuropulmonary blastoma (n = 1). Five patients experienced 9 dose‐limiting toxicities: hyperglycemia (n = 1), colonic fistula (n = 1) with perforation (n = 1), nausea (n = 1) with vomiting (n = 1), increased alanine aminotransferase in cycle 1 (n = 2), and increased alanine aminotransferase in cycle 2 (n = 1) with increased aspartate aminotransferase (n = 1). Non–dose‐limiting toxicities (grade 3 or higher) attributed to lorvotuzumab mertansine were rare. The median values of the maximum concentration, half‐life, and area under the curve from zero to infinity for DM1 were 0.87 µg/mL, 35 hours, and 27.9 µg/mL h, respectively. Peripheral blood CD56+ leukocytes decreased by 71.9% on day 8. One patient with rhabdomyosarcoma had a partial response, and 1 patient with synovial sarcoma achieved a delayed complete response.

Conclusions:

Lorvotuzumab mertansine (110 mg/m2) is tolerated in children at the adult recommended phase 2 dose; clinical activity is limited.

2019-01-01·Clinical lymphoma, myeloma & leukemia4区 · 医学

A Phase I Study to Assess the Safety and Pharmacokinetics of Single-agent Lorvotuzumab Mertansine (IMGN901) in Patients with Relapsed and/or Refractory CD–56-positive Multiple Myeloma

4区 · 医学

Article

作者: Ailawadhi, Sikander ; Kelly, Kevin R ; Sher, Taimur ; Wolf, Jeffrey ; Kirby, Maurice ; Bojanini, Leyla ; Gharibo, Mecide ; Chanan-Khan, Asher ; Vescio, Robert A ; Jagannath, Sundar

BACKGROUND:

Despite therapeutic advancements that have significantly improved outcomes in multiple myeloma (MM), it remains an incurable disease. Patients with relapsed and/or refractory MM have an aggressive disease course, with inferior outcomes, necessitating the need for agents with novel therapeutic mechanisms. We present the results of a completed phase I trial of single-agent lorvotuzumab mertansine, a unique antibody-drug conjugate targeting CD56, which is frequently expressed in MM.

PATIENTS AND METHODS:

Thirty-seven patients with relapsed MM were enrolled in a dose-escalation phase I clinical trial to determine the maximum tolerated dose of lorvotuzumab mertansine (112 mg/m²), followed by an expansion phase at the maximum tolerated dose.

RESULTS:

Despite a high proportion of patients with relapsed and/or refractory MM (56.8%), stable disease or better was noted in 42.9% of patients, and these patients had a long duration of response (median, 15.5 months). The adverse event profile was favorable, with a low incidence of grade 3/4 adverse events and no infusion-related reactions. No humoral responses were detected against the study drug.

CONCLUSION:

This completed phase I trial of single-agent lorvotuzumab mertansine provides ample evidence of safety and signals of clinical activity for this agent, warranting its further clinical development as part of combination regimens for the management of MM.

项与 Lorvotuzumab mertansine 相关的新闻（医药）

2024-03-12

·Insight数据库

恒瑞、信达…国内药企全力出击 ADC！超 50 款新药闪耀 AACR

2024 年美国癌症研究协会（AACR）年会将于 4 月 5 日～10 日在美国圣地亚哥召开，目前，官网已经公布了部分摘要信息，Insight 数据库也已收录了 800+ 数据。鉴于临床结果相关的摘要正文将在会议开始当天公布，本文从已公布摘要中选取了部分国内企业的 ADC 项目进行分享。这其中不少是首次披露的新项目，或是首次公布已有项目的靶点、载荷信息等。开篇之前，先通过 Insight 数据库窥视一下当前全球 ADC 药物热门靶点 Top20，以辅助了解本文所述国内企业 ADC 靶点竞争程度。ADC 药物热门靶点 Top20来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，为统一来源）以下，笔者主要从靶点的角度，选取竞争不是非常激烈的项目做简要介绍。恒瑞医药：5 款 ADC 亮相，4 个新项目首次公开恒瑞医药亮相 2024AACR 项目 DP03923-000-9106；靶点：LIV-1LIV-1 是锌转运蛋白家族的成员，因为其在肿瘤中表达广泛，而正常组织表达有限，使 LIV-1 成为 ADC 研发的有希望靶点。目前，该靶点全球在研 ADC 药物只有 7 款，进展最快的是 Seagen/默沙东的 Ladiratuzumab vedotin，已进入 II 期临床。初步临床结果显示，Ladiratuzumab vedotin 在 TNBC 中有很好的疗效（ORR = 32%），但 HR+/HER2-乳腺癌没有反应（ORR = 0%），且观察到典型的 MMAE 相关不良事件。SDP03923-000-9106 则是恒瑞研发的一款靶向 LIV-1 ADC，采用了可裂解的 linker 加上恒瑞自主研发的强效拓扑异构酶 I 抑制剂依沙替康衍生物（推测为 DXh），DAR 为 6。在 LIV-1 高表达乳腺癌细胞系中，SDP03923-000-9106 表现出较强的抑制作用，IC50 为 5.36 nM。在 LIV-1 高表达患者来源的乳腺癌模型中，3 mg/kg 和 10 mg/kg 剂量下均显示出明显的肿瘤消退，并且 3 mg/kg 剂量下，SDP03923-000-9106 显示出比 BMK-MMAE（恒瑞根据公开的 Ladiratuzumab vedotin 结构合成）更强的抗肿瘤活性 (TGI: 109%)。这些临床前的研究结果支持该药物进入临床研究，恒瑞在 AACR 摘要中表示已经向 NMPA 提交 IND 申请。 HRA00130-C004；靶点：DLL3DLL3 在 SCLC 和其他高级别神经内分泌肿瘤细胞表面上调和异常表达，而在正常组织中的表达有限，因此，DLL3 被认为是治疗 SCLC 等肿瘤的潜力靶点。其实，在很早的时候艾伯维就布局了靶向 DLL3 的 ADC 药物 Rovalpituzumab tesirine（Rova-T，引进自 Stemcentrx，载荷：DNA 交联剂），但在 2019 年宣布停止开发，原因是 Rova-T 作为晚期 SCLC 一线维持治疗的一项 3 期试验显示，与安慰剂相比，Rova-T 并没有显示出生存获益。业内认为 Rova-T 失败的原因之一可能是毒素，而不是靶点问题，因此纷纷进行了改毒素、用新的偶联技术继续探索向 DLL3 的 ADC 药物。全球同靶点在研 ADC 项目共 8 个，除艾伯维的项目外，进展最快的是宜联生物，已进入 I 期临床。HRA00130-C004 是一款具有旁观者效应、高 DAR 值的 DLL3 ADC 药物，将恒瑞自研的拓扑异构酶 I 抑制剂 DXh 通过一个可裂解的 Linker 与人源化 IgG1 抗体连接。在旁观者杀伤体内实验中，HRA00130-C004 在 DLL3 高表达和 DLL3 低表达异种移植模型中产生了显著和持续的肿瘤生长抑制。HRA00130-C004 在给药剂量为 3 mg/kg 和 10 mg /kg 的动物试验中表现出良好的 PK 谱和分子完整性。此外，HRA00130-C004 在大鼠和食蟹猴中耐受性良好，无相关不良反应，具有良好的安全性。综上所述，利用恒瑞 DXh 平台，HRA00130-C004 表现出了强大的疗效潜力和良好的安全性。这些数据支持 HRA00130-C004 的未来临床研究。除上述两款 ADC 新药外，恒瑞此次还公布了靶向 PSMA、tissue factor (TF) 的 ADC 新药，据 Insight 数据库显示，目前恒瑞布局的 ADC 药物超过 20 款。信达生物：3 款 ADC 亮相，2 个新项目首次公开信达生物亮相 2024AACR 项目靶向 Trop2 的免疫刺激抗体偶联物（ISAC）本次 AACR 大会摘要中，信达公布了一款靶向 Trop2 抗体偶联 TLR7/8 激动剂。在体内，该分子有效地抑制了不同 TROP2+ 异种移植肿瘤的生长，并增强了 ADC 的杀伤能力，在动物模型中表现出可接受的安全性。布局 Trop2 靶向的 ISAC 药物并不多，除了信达生物，第一三共也发表过相关专利；此外，启德医药和博瑞医药在本次 AACR 摘要中也披露布局了该靶点的 ISAC，不过药物形式是偶联双药的 ADC，其中一个是细胞毒药物，另一个是免疫激动剂。这些新药目前都处于早期阶段，具体临床疗效，值得持续追踪。据 Insight 数据库显示，目前信达生物共有 9 款 ADC 药物，ISAC 类药物除了 Trop2 这个靶点外，还有一款 CLDN-18.2 抗体偶联 TLR7/8 激动剂，用于治疗胃癌，目前也处在临床前阶段。 IBI3001；靶点：B7-H3/EGFRIBI3001 是一款 B7-H3/EGFR 双抗 ADC 药物，采用了定点偶联的方法，该研究入选了 2024AACR「突破性研究」。信达是最早布局 B7-H3/EGFR 双抗的企业（代号：IBI334），目前正在开展一项实体瘤的 I/II 期临床，进度最快；本次的 ADC 也是在双抗基础上做的进一步延伸，是一款潜在的 FIC 药物，具体摘要内容会在 4 月 5 日公布。多禧生物：6 个 ADC 新药披露靶点/载荷信息多禧生物亮相 2024AACR 项目 DXC006；靶点：NCAM1CD56，也称神经细胞黏附分子 1（NCAM1），几乎在所有的神经母细胞瘤、95% 的小细胞肺癌和 78% 的多发性骨髓瘤患者中都过度表达，而在正常组织表达量低，使其成为肿瘤治疗的潜在靶点。DXC006 是人源化抗 CD56 抗体通过可裂解的多肽连接子与拓扑异构酶 I 抑制剂 CPT113 相连。体外对多个类型癌细胞表现出强效抗肿瘤活性，IC50 为 0.0046～0.061 nmol/L。在大鼠和猕猴表现出中良好的药代动力学和安全性，有望在临床应用中进行探索。目前，全球共有 4 款靶向 CD56 的 ADC 药物在研，进展最快的是 ImmunoGen/Vernalis Researchy 研发的 Lorvotuzumab mertansine，目前正在开展用于多种实体瘤的 II 期临床。多禧生物的 DXC006 正在开展血液瘤和实体瘤的 I 期临床，进度全球第二。 DXC008；靶点：STEAP1STEAP1 属于前列腺六跨膜上皮抗原（STEAP）家族，是一种在前列腺癌中经常表达的细胞表面蛋白，在非前列腺组织表达有限。第一个布局该靶点 ADC 药物的是罗氏旗下基因泰克 Vandortuzumab Vedotin，已经完成 I 期临床，用于治疗表达 STEAP1 的去势抵抗性前列腺癌，显示出可接受的安全性。然而，由于靶标表达水平低和常见的与 MMAE 相关的不良反应，许多患者对 Vandortuzumab Vedotin 不响应。在此背景下，多禧生物开发了 DXC008，它是通过可裂解的多肽连接子将抗 STEAP1 抗体与 Tubulysin B 类似物链接而成。DXC008 不仅对 STEAP1 具有良好的亲和力，还对 PSMA 具有适度的亲和力。DXC008 对多种前列腺肿瘤细胞具有几十～ 100 皮摩尔浓度 (pM) 的抑癌活性，体外 90 分钟内化率超过 60%。在体内，在 STEAP1 和 PSMA 高表达和中等表达的异种移植物模型中，低剂量 1 mg/kg 单次注射显示出持久抗肿瘤反应。在小鼠体内单次注射最大耐受剂量 (MTD) 在 120 mg/kg 以上。DXC008 已被推进到 NHP 毒性研究阶段，有望成为对前列腺癌具有更宽治疗窗口的 STEAP1/ PSMA 靶向 ADC。普方生物：两个 ADC 披露靶点信息普方生物亮相 2024AACR 项目 PRO1106；靶点：SLITRK6SLITRK6 在某些上皮性肿瘤中高表达，包括尿路上皮、肺部、乳腺癌和胶质母细胞瘤，而在正常组织中表达微弱。目前布局该靶点的只有安斯泰来/Seagen 的 ADC 药物 Sirtratumab vedotin，已经在膀胱癌和尿路上皮癌中进行了概念验证，其中尿路上皮癌 I 期临床已完成，结果发表在 2016 年 ASCO 上，整体 ORR 为 30%。PRO1106 是由靶向 SLITRK6 的人源化 IgG1 和基于拓扑异构酶 1 抑制剂的连接子-载荷 sesutecan 组成，该链接子-载荷已经在之前多个新药的临床研究中经过验证。体外试验显示，PRO1106 的靶标结合能力优于 Sirtratumab；在膀胱癌和食管鳞癌细胞来源异种移植模型中，PRO1106 显示出强大的肿瘤生长抑制作用。在动物模型中，表现出比 Sirtratumab vedotin 更稳定的 PK，循环中毒素释放极小，且未观察到明显毒性。总之，PRO1106 是建立在经临床验证的连接子-载荷基础上、针对经临床验证的靶点的 ADC，且在临床前药理学研究中显示出有希望的数据。由于皮肤中 SLITRK6 的表达几乎可以忽略不计，与当前膀胱癌标准 ADC 疗法（enfortumab vedotin）在患者中导致显著的皮肤相关毒副作用相比，PRO1106 可能为该类患者提供一种新的选择。另一款 PRO1286，靶点为 EGFR/MET，目前同靶点 ADC 药物共有 9 款，进展最快的是阿斯利康/BSP Pharmaceuticals 的 AZD9592，已进入临床 I 期，其余 8 款均为国内企业研发，且均处于临床前阶段。除上述企业外，另有不少国内企业公布了 ADC 新项目、靶点信息、载荷信息等，鉴于篇幅有限，统一汇总到如下表格中。2024 AACR 国内企业 ADC 项目来自：Insight 人工整理（如有纰漏请指正）综上可以看出，中国企业在 ADC 领域的新药研发如火如荼，很多靶点组合的布局处于全球前列；除了传统的 ADC 药物很多企业也在积极布局下一代 ADC，比如双抗 ADC、免疫刺激抗体偶联物（ISAC）、双药 ADC 等，相信越来越多国内企业会乘着 ADC 的东风飞起。本次 AACR 大会上还会有多家企业公布 ADC 最新的临床结果，比如，科伦将公布 SKB264 用于晚期 NSCLC 的最新疗效和安全性数据；康宁杰瑞将公布 JSKN003 晚期实体瘤 1 期临床研究结果；映恩生物将公布 B7-H3 和 HER3 两项 ADC 的最新临床结果。相关信息将在 4 月 5 日公布，我们拭目以待。封面来源：站酷海洛 Plus免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn

AACR会议抗体药物偶联物临床3期临床结果临床申请

2023-12-26

·生物制品圈

靶标、终止、优化、II/III期临床，关于ADC，你想知道的都在这！

经过数十年的发展，ADC药物已步入成熟期，目前全球已有15款ADC获得批准，并有数款ADC跻身一线疗法，为肿瘤患者带来较大临床获益。但与此同时，也有接近100个ADC临床管线被终止，其中多数由on target/ off tumor毒性以及疗效不足所致。因此，未来新一代ADC的开发需从ADC的组成部分出发，综合考量与适应症及靶点特性相匹配的抗体、连接子和有效载荷，以构建更加安全有效的ADC药物。 01 267款ADC已进入临床试验其中HER2 ADC数量最多根据Aarvik Therapeutics的Maecker H等人的统计，自1997年第一个ADC药物Mylotarg进入临床试验以来，在过去的26年里已有267种ADC进行了超过1200项抗肿瘤临床试验。其中11种（除去仿制ADC和撤市的Blenrep）已获得FDA批准，92种ADC已停止开发，包括54个公告停止开发以及38个被公司从研发管线中剔除的项目。另外164种则仍处于临床开发中，有32款已进入到临床II及III期。图1. 进入临床试验的267种ADC概览FDA批准的11款ADC共涉及10种不同的肿瘤抗原，其中5种用于血液瘤（CD19、CD79B、CD142、FRα、Nectin-4），5种用于实体瘤（CD22、CD30、CD33、HER2、TROP-2）。而进入临床试验的ADC则共涉及106种不同的肿瘤抗原，其中HER2 ADC数量最多，达到了41个，其次是Trop-2 ADC，为18个，余下则包括CLDN18.2 ADC (11个) 和EGFR ADC (11个)。图2. 进入临床试验的267种ADC靶向抗原情况 02 超半数临床ADC使用可裂解连接子连接子主要分为可裂解连接子和不可裂解连接子两类。可裂解连接子在增强旁观者效应的同时也可能因毒素在循环系统提前释放而引起系统性的副作用；不可裂解的连接子则正好相反，在减少系统性毒副作用的同时，也削弱了ADC对肿瘤细胞的旁观者效应，使得疗效降低。在进入临床试验的ADC中，有54%使用的是可裂解连接子，使用不可裂解连接子的仅占16%，剩余30%则未披露其连接子情况。而在FDA批准的11款ADC中，有10个使用的是蛋白酶可裂解的连接子，只有Kadcyla使用的是不可裂解的连接子，减少了它的全身毒性以及对HER2低表达细胞的旁杀。而同样靶向HER2的Enhertu，使用的则是可裂解的连接子，在一项Enhertu与Kadcyla的头对头临床研究中，Enhertu展现出显著优于Kadcyla的疗效（mPFS 28.8个月 vs. 6.8个月），当然，这一结果也和二者选用不同毒素有关，Enhertu使用的是拓扑异构酶抑制剂Dxd，Kadcyla用的则是微管蛋白抑制剂DM1。进入过临床试验的这些ADC所用的毒素/有效载荷主要分为4种，即微管蛋白抑制剂、DNA损伤剂、拓扑异构酶抑制剂和靶向小分子。其中，有57%的临床ADC使用了微管蛋白抑制剂，包括已上市的Kadcyla、Elahere等6种；使用第二多的则是DNA损伤剂，占比17%，仅有7%的临床ADC使用了拓扑异构酶抑制剂，其中包括已上市的Enhertu和Trodelvy。此外，近年来也有一些ADC在尝试偶联靶向小分子药物，比如Bcl-xL抑制剂、TLR和STING激动剂等。ADC的有效性除了受payload种类影响外，还与药物抗体比（DAR值）、肿瘤细胞上的多药耐药性外排泵以及payload的代谢清除率有关，针对不同特点的肿瘤适应症，应当选择与之特性相匹配的连接子和有效载荷，以降低ADC的临床失败几率。图3. 进入临床试验的ADC使用的连接子及毒素情况 03 ADC终止开发的主要原因：疗效不足和毒副作用不耐受ADC临床开发终止的原因包括安全性不佳/疗效不足/商业因素等。根据Maecker H等人统计，进入临床试验的ADC约有29%因为毒副作用不耐受而终止临床，其中包括靶向ADC明星公司ImmunoGen开发的Bivatuzumab mertansine，靶向CD44v6，使用的有效载荷为微管抑制剂类DM1，近80%的患者出现皮肤毒性，包括斑丘疹、局灶性水疱形成和严重的皮肤剥脱，最终于2005年导致I期临床终止，副作用可能来源于Bivatuzumab mertansine的on target/off tumor毒性，因为CD44v6在正常增殖的表皮细胞上也表达；而辉瑞的TROP-2 ADC则是因为选用的有效载荷毒性较强，导致其还未达到治疗剂量便产生严重毒性，因此在2016年导致其I期临床终止，而同样是靶向TROP-2的Sacituzumab Govitecan，选用了毒性更弱的拓扑异构酶抑制剂，则在2020年获得FDA批准上市。图4. 终止临床开发的ADC payload使用情况除了难以忍受的毒性之外，疗效不足也是ADC终止开发的重要原因，因疗效不足而停止开发的ADC约占所有终止ADC的47%。而导致ADC疗效不足的因素则包括：1) 肿瘤靶抗原密度低或ADC内化特性差；2) 有效载荷毒性不够强；3) ADC的DAR值不理想；4)有效负载肿瘤外释放或肿瘤中药物释放不完全；5) PK 特性较差导致ADC快速清除；6) 未能证明疗效优于标准治疗；7)肿瘤中药物外排转运蛋白水平升高介导的多药耐药。诺华开发的免疫刺激抗体偶联物NJH395为靶向HER2的抗体与TLR7/8的小分子激动剂组成，在I期临床被终止，可能是因为TLR7/8的小分子激动剂活性不够强，在参与试验的18名患者中均未观察到客观缓解；辉瑞开发的CMB-401是一款靶向MUC1的ADC，因疗效不佳终止于针对NSCLC的II期临床，被认为是采用不稳定的amd连接子致刺孢霉素有效载荷提前释放，使得到达肿瘤的有效载荷较少导致。此外，rovalpituzumab tesirine(DLL3)、depatuxizumab mafodotin (EGFRvIII)、AMG 595 (EGFRvIII)、AGS16F (ENPP3)、glembatumumab vedotin (gpNMB)、lifastuzumab vedotin (NaPi-2b)、lorvotuzumab mertansine(CD56)等7款ADC则是因为在临床试验中未展现出优于现有标准治疗的疗效而被终止。总的来说，大多数ADC均失败于毒副作用过强和疗效不足。其中毒副作用主要来源于ADC与正常组织上的靶抗原结合而导致的on target毒性，而疗效不足则主要表现为尽管达到了有效载荷的最大耐受剂量 (MTD)，但在剂量下仍旧缺乏疗效。 04 ADC优化需广泛考虑靶点、抗体、连接子和有效载荷等多方需求虽然已有多款ADC药物获监管批准，但开发新一代具有更大治疗指数、更强治疗效果和更高安全性的ADC仍然迫在眉睫。对ADC进行优化需要对其每个组成部分进行综合设计和考量，包括靶点、抗体、连接子、连接方法和有效载荷等。关于靶点：需要关注目标蛋白的生物学特性和表达谱，这决定了选择何种结合能力的抗体，是高亲和力，还是弱亲和力；同样，也影响着有效载荷效力和作用机制的选择。肿瘤特异性抗原一般较少，很多临床上的ADC靶向的都是肿瘤相关抗原，在正常组织也有分布/或高表达，则可能需要选择较低毒性的有效载荷，与此同时，也不宜选择亲和力太高的抗体。此外，提高抗体的结合特异性并增强内化作用也有利于提高ADC开发的成功率，例如使用双特异性抗体，可增强对肿瘤的特异性识别以及提高有效载荷入胞的效率。连接子及连接方法：应与有效载荷的效力、溶解度、代谢和作用机制相匹配。超过一半的已批准ADC采用可裂解的肽连接子，有效载荷随机连接在抗体的半胱氨酸或赖氨酸残基上。虽然已有位点特异性连接方法被开发出来，但目前还未有相关的ADC获得批准。数据表明，在不考虑靶点或肿瘤生物学的情况下就将广泛使用的有效载荷例如auristatin和maytansinoid搬运到其他抗体上，较难开发出成功的ADC药物。大量模仿Adcetris（使用auristain作为payload）和 Kaydcyla（使用maytansinoid作为payload）的ADC开发管线便因此而失败。理想的ADC有效载荷应当对肿瘤细胞有足够的杀伤力、具有一定的水溶性、半衰期较短并具有旁观者效应，以提升疗效并降低系统毒性。ADC药物将毒素小分子与抗体连接，实现了化疗药物的靶向递送，尤其是DS-8201的横空出世，为诸多肿瘤患者带来了可观疗效。但由于靶标蛋白在正常组织表达、有效载荷毒性明显提升、连接子循环不稳定等多重原因，目前的ADC药物仍然有优化提升空间。通过选择合适的靶标和抗体，并筛选改造与靶标及适应症相匹配的有效载荷、连接子，将有利于提升ADC的效力和特异性，从而实现弱毒性下的强药效，以造福更多肿瘤患者。 05 全球共15款ADC获批7款已在中国上市截至2023年11月，全球共有15款ADC药物获批，FDA批准了其中的13款（包含1款仿制药），适应症包括实体瘤和血液瘤。国内则有7款ADC获批，分别是Seagen的Brentuximab vedotin、基因泰克的Ado-trastuzumab emtansine、辉瑞的Inotuzumab Ozogamicin、Immunomedics的Sacituzumab govitecan、第一三共的Enhertu、罗氏的Polivy以及荣昌生物的维迪西妥单抗。图5. 已获批的15款ADC参考资料：[1] 药渡数据库[2] Maecker H, Jonnalagadda V, Bhakta S, et. al. Exploration of the antibody-drug conjugate clinical landscape. MAbs. 2023 Jan-Dec;15(1):2229101.[3] Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP et. al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023 Jan 14;401(10371):105-117.[4] https://www.adcreview.com/[5]https://www.drugdiscoveryonline.com/doc/key-considerations-for-developing-next-generation-antibody-drug-conjugates-0001识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场

抗体药物偶联物临床结果临床2期临床3期申请上市

2023-09-03

·佰傲谷BioValley

ADC药物开发3大类挑战

无疑，过去几年，ADC药物获得了前所未有的突破，十多款药物造福患者。但是ADC药物的进一步发展，依然面临很多问题。挑战一、耐药问题耐药，可能是我们不想看到，但又不得不面对的问题。多个机制参与ADC耐药。1. 抗原相关耐药肿瘤细胞表面下调靶抗原表达，使ADC不能发挥其细胞毒性作用。比如对T-DM1耐药的肿瘤，HER2表达量下降。brentuximab vedotin/Adcetris治疗间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma , ALCL) 治疗的病人出现CD30下调（文献1）。双表位ADC被开发，以克服此类耐药，如ZW49（Zymeworks，biparatopic anti-HER2 ADC）,在1期临床HER2阳性肿瘤 (NCT03821233). M1231（ EMD Serono，a bispecific anti-EGFR/MUC1 ADC）实体瘤1期临床 (NCT04695847)。矛盾的是，高抗原表达也可能会降低ADC的有效性，这可能是由于药物暴露的减少。使用Gemtuzumab ozogamicin/ Mylotarg，外周血中的高CD33抗原负荷是一个不良的预后因素。血液中的高CD33负荷消耗了Gemtuzumab ozogamicin，从而限制了其在骨髓的渗透。HER2的抗原胞外结构域被截断或细胞外基质成分对其掩蔽，在trastuzumab单抗治疗中已经发生，尚未有ADC药物的报告。最后，抗原配体的存在可以调节对ADCs的敏感性。一些研究表明，neuregulin促进HER2、HER3和HER4异二聚，损害T-DM1的疗效。2. 内吞和迁移障碍ADC的最佳疗效需要抗体内吞摄取到细胞。内吞可以通过不同途径，如clathrin-mediated (CME),、caveolin (CAV1) -mediated、 clathrin–caveolin非依赖性内吞。在一组HER2+细胞系中，T-DM1与CAV1共定位与对药物的反应降低相关，提示CAV1介导的T-DM1内吞作用可能预测反应。在那些在CAV1囊泡中积累ADC的细胞中，溶酶体共定位显著降低，表明T-DM1向溶酶体的传递效率低下。对antimelanotransferrin ADC (L49-valine-citrulline-MMAF) 敏感的细胞系，ADC和溶酶体共定位，而在耐药的细胞系，ADC与CAV1共定位。3. 溶酶体功能障碍ADCs需要到达溶酶体，在那里细胞毒性药物通过化学或酶的裂解而释放。在长期暴露于T-DM1耐药的细胞中，观察到T-DM1在溶酶体聚集。在这些细胞中，药物到达了溶酶体腔室，但其蛋白水解活性低于敏感细胞。这种缺陷是由于溶酶体pH的增加，这反过来抑制了溶酶体蛋白水解酶。理论上，所有需要溶酶体酸性蛋白酶降解的ADC，都可能暴露于这种耐药机制中。溶酶体中未消化分子堆积为特征的溶酶体贮积症，支持了溶酶体功能紊乱可能影响患者ADC分解代谢的可能性。具有valine-citrulline连接子的ADC有多种途径来产生活性分解代谢物，而 cathepsinB对其加工是不可或缺的。另一种机制与细胞毒性物质从溶酶体向细胞质的运输有关。这与带有不可裂解连接子的ADC中具有特殊的相关性，其中分解代谢释放了氨基酸残基-连接子-细胞毒性剂。溶酶体膜对这些分解代谢物不渗透，需要运输机制将它们从溶酶体腔移动到细胞质，比如依赖溶酶体膜蛋白SLC46A3。4. 药物外排泵化疗耐药性的一个常见机制是通过ATP结合(ABC)转运体，从细胞质中消除该药物。这些药物外排泵也可能有助于对ADCs的耐药性，因为许多细胞毒性药物是ABC转运体的底物。临床数据表明，MDR1的活性与患者不良预后显著相关。已经观察到，与无反应者相比，通过PgP荧光底物的外排来评估，对Gemtuzumab ozogamicin有反应者的AML母细胞的MDR1活性显著较低。Inotuzumab ozogamicin (IO）也得到了类似的结果。基于auristatin类似物的ADC，如brentuximab vedotin，也可以在慢性治疗后选择MDR1表达的细胞群，这在HL细胞系和复发或耐药患者样本中观察到。MDR1是 valine-citrulline-MMAE ADC药物耐药的主要驱动因素。5. 靶点突变ADC耐药性的一个潜在机制可能是细胞毒性药物的细胞靶点突变。然而，目前还没有报道过带有微管蛋白、拓扑异构酶I或RNA聚合酶II突变的ADC耐药模型。6. 细胞周期最近提出的T-DM1耐药机制与药物对cyclinB的影响有关，cyclinB是一种参与G2-M过渡的细胞周期蛋白。在对T-DM1敏感的HER2+乳腺癌细胞中，该药物会导致cyclinB的增加，而在对T-DM1耐药的细胞中，没有观察到这种增加。在18例HER2+乳腺癌队列中，T-DM1的抗肿瘤作用与cyclinB的积累平行。因此cyclinB的诱导可用作T-DM1的敏感性的生物标志物。7. 信号通路激活的PI3K/AKT信号与原代AML细胞的体外Gemtuzumab ozogamicin耐药相关。AKT抑制剂MK-2206使耐药细胞对Gemtuzumab ozogamicin敏感性显著增加。目前有一项临床研究探索T-DM1与PI3K抑制剂 BYL719联合使用的安全性（NCT02038010）。8. 凋亡失调细胞凋亡调控的变化也可能调节对ADCs的敏感性。促凋亡蛋白BAX和BAK在AML调控Gemtuzumab ozogamicin敏感性。此外，抗凋亡蛋白BCL-2和BCL-X的过表达与Gemtuzumab ozogamicin耐药有关。BCL-2反义治疗药物（ Genasense® (G3139, oblimersen sodium)）已与Gemtuzumab ozogamici联合治疗老年AML。在NHL细胞系中发现BCL-XL的表达水平与对抗CD79b-缬氨酸-瓜氨酸-MMAE的敏感性降低相关。体内数据显示，BCL-2家族抑制剂ABT-263增强了ADC的活性。挑战二、如何证明自己更好如何证明比单纯的抗体药物或者化疗药物更好？许多ADCs临床评估过程中面临的一个意外的挑战，无法证明比对照组更好。如MM-302（Merrimack Pharmaceuticals开发）。MM-302是一种结合脂质体阿霉素的抗HER2单克隆抗体偶联药物。II期HERMIONE(NCT02213744)旨在确定联合曲妥珠单抗治疗，与吉西他滨、卡培他滨或长春瑞滨标准化疗相比，对于HER2阳性局部晚期转移性乳腺癌的益处。然而结果并未显示较对照组有明显益处，而终止。另一个类似报道是艾伯维的rovalpituzumab tesirine (Rova-T),靶向与癌症干细胞相关的DLL3。Rova-T由一个IgG1抗DLL3单抗通过缬氨酸二肽连接子偶联到两个PBD，治疗小细胞肺癌，DLL3在80%的在正常组织上没有表达，小细胞肺癌患者中过表达。1期结果令人鼓舞，18%ORR（所有评估患者）和38%ORR（高DLL3表达患者）(NCT01901653)，但由于II期TRINITY试验(NCT02674568)的结果，人们提出了对安全性和有效性的担忧，其中没有达到主要终点，并报告了高毒性，最常见是胸腔积液，这被认为是与PBD二聚体相关的毒性。最终，III期试验TAHOE(NCT03061812)和MERU(NCT03033511)对照组缺乏生存获益，导致艾伯维完全停止开发。挑战三、Payloads毒性ADCs临床开发，绕不开的话题就是Payloads的毒性。ADC药物毒性可参考阅读：最小化ADC药物毒性的临床策略ADC作为治疗药物开发的进一步挑战涉及可归因于ADC产品成分的毒性，主要集中在有效载荷的毒性。例如，使用calicheamicin的有效载荷与肝损伤和肝毒性的发生率的增加有关。具体来说，在临床试验和批准后使用gemtuzumab ozogamicin(Mylotarg) ，观察到静脉闭塞性疾病（窦性梗阻综合征）的发生和药物诱导的肝损伤的增加，尽管减少剂量的努力导致其在2017年再次批准。使用inotuzumab ozogamicin(besponsa)也观察到类似的情况.此外MMAE诱导的周围神经病变和中性粒细胞减少，这与那些经批准的携带MMAE有效载荷的ADC所列出的不良事件一致。MMAF与眼部毒性相关，这被列为使用belantamab mafodotin预防事项。在同一类别的有效载荷之间观察到的临床毒性的差异，例如，MMAE和MMAF，可能表明了连接子也有一定作用。一些携带DM1的ADCs，包括T-DM1和IMGN-901，已观察到中性粒细胞减少和胃肠道系统效应的发生率，一些使用T-DM1的患者出现肝酶水平增加。中性粒细胞减少可能是携带拓扑异构酶I抑制剂的ADCs中常见的事件，如trastuzumab deruxtecan, sacituzumab govitecan，以及一些开发中的ADCs，如U3-1402携带PBD二聚体的ADCs，如Lonca-T和之前的Rova-T，可以观察到骨髓抑制、积液和炎症。简评：ADCs商业化上取得了突破，但是临床上尤其是安全性和耐药性上，还存在很多挑战。参考文献Espelin CW, Leonard SC, Geretti E, Wickham TJ, Hendriks BS. Dual HER2 Targeting with Trastuzumab and Liposomal-Encapsulated Doxorubicin (MM-302) Demonstrates Synergistic Antitumor Activity in Breast and Gastric Cancer. Cancer Res. 2016;76(6):1517–27. doi:10.1158/0008-5472.CAN-15- 1518.Saunders LR, Bankovich AJ, Anderson WC, Aujay MA, Bheddah S, Black K, Desai R, Escarpe PA, Hampl J, Laysang A, et al. A DLL3-targeted antibody-drug conjugate eradicates high-grade pulmonary neuroendocrine tumor-initiating cells in vivo. Sci Transl Med. 2015;7(302):302ra136. doi:10.1126/scitranslmed.aac9459.McDonald GB, Freston JW, Boyer JL, DeLeve LD. Liver Complications Following Treatment of Hematologic Malignancy With Anti-CD22-Calicheamicin (Inotuzumab Ozogamicin). Hepatology. 2019;69(2):831–44. doi:10.1002/hep.30222Garcia-Alonso S, Ocana A, Pandiella A. Resistance to Antibody-Drug Conjugates. Cancer Res. 2018;78(9):2159–65.本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀ ···

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
复发性神经母细胞瘤	临床2期	美国	National Cancer Institute	2015-10-12
神经纤维肉瘤	临床2期	美国	National Cancer Institute	2015-10-12
胸膜肺母细胞瘤	临床2期	美国	National Cancer Institute	2015-10-12
横纹肌肉瘤	临床2期	美国	National Cancer Institute	2015-10-12
复发性滑膜肉瘤	临床2期	美国	National Cancer Institute	2015-10-12
肾母细胞瘤	临床2期	美国	National Cancer Institute	2015-10-12
白血病	临床2期	美国	ImmunoGen, Inc.	2015-05-12
晚期恶性实体瘤	临床2期	美国	ImmunoGen, Inc.	2010-11-01
晚期恶性实体瘤	临床2期	加拿大	ImmunoGen, Inc.	2010-11-01
晚期恶性实体瘤	临床2期	西班牙	ImmunoGen, Inc.	2010-11-01

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02452554 (ADVL1522, Pubmed \| Cancer) 人工标引	临床2期	肾母细胞瘤 \| 横纹肌肉瘤 \| 神经纤维肉瘤 ... 更多	62	lorvotuzumab mertansine	繭衊製壓構鬱膚衊夢膚(膚繭範製淵壓齋夢窪廠) = 築鑰製鹹構簾醖遞範鏇選築製糧網鏇夢艱襯壓 (繭艱蓋觸築構製鑰鬱鑰 ) 更多	不佳	2020-12-15
NCT00346255 (Pubmed \| Clin Lymphoma Myeloma Leuk) 人工标引	临床1期	多发性骨髓瘤 CD56 Positive	37	Lorvotuzumab mertansine	廠鏇構醖衊繭糧觸憲獵(鑰窪選簾積顧壓夢構願) = 鹹醖窪醖淵遞壓繭淵蓋鹽網憲觸夢製齋膚壓築 (餘壓淵簾網範齋淵夢艱 ) 更多	积极	2019-01-01
NCT01237678 (CTgov)	临床1/2期	广泛期小细胞肺癌 \| 晚期恶性实体瘤	181	Etoposide+Carboplatin+IMGN901 (IMGN901 60 mg/m2 + Carboplatin AUC 6 + Etoposide 100 mg/m2)	憲膚艱醖齋遞範夢壓襯(鹹構顧鏇顧糧膚選遞淵) = 醖構觸觸齋築製衊構鹽選網夢廠壓鏇壓鬱餘膚 (醖鬱範淵顧顧築構衊膚, 願鬱鹽鏇獵襯鹹鏇憲獵 ~ 網膚鬱窪蓋蓋鹹壓製繭) 更多	-	2018-01-18
NCT01237678 (CTgov)	临床1/2期	广泛期小细胞肺癌 \| 晚期恶性实体瘤	181	Etoposide+Carboplatin+IMGN901 (IMGN901 75 mg/m2 + Carboplatin AUC 6 + Etoposide 100 mg/m2)	憲膚艱醖齋遞範夢壓襯(鹹構顧鏇顧糧膚選遞淵) = 憲遞鹹繭願齋鏇壓齋鏇選網夢廠壓鏇壓鬱餘膚 (醖鬱範淵顧顧築構衊膚, 選網製構繭構鬱蓋網壓 ~ 齋簾淵遞鑰膚鬱構憲糧) 更多	-	2018-01-18
NCT01237678 (Pubmed \| Clin Lung Cancer) 人工标引	临床1/2期	小细胞肺癌一线	141	Carboplatin+Etoposide+Lorvotuzumab Mertansine	糧廠鬱夢夢蓋顧鹽衊鹽(鏇膚觸鏇廠製簾壓淵積) = 膚鏇獵網簾壓糧醖壓鹽願繭壓餘鏇築憲鏇齋簾 (願構艱積積鏇顧鑰襯壓 ) 更多	不佳	2017-01-01
NCT01237678 (Pubmed \| Clin Lung Cancer) 人工标引	临床1/2期	小细胞肺癌一线	141	Carboplatin+Etoposide	糧廠鬱夢夢蓋顧鹽衊鹽(鏇膚觸鏇廠製簾壓淵積) = 鹹積繭壓壓壓築膚積構願繭壓餘鏇築憲鏇齋簾 (願構艱積積鏇顧鑰襯壓 ) 更多	不佳	2017-01-01
NCT00346385 (Pubmed \| Invest New Drugs) 人工标引	临床1期	实体瘤 NCAM1 Positive	52	IMGN901	壓簾繭窪艱夢鬱醖觸齋(選淵鏇製蓋餘窪鹽糧獵) = 遞襯鑰遞齋選簾繭顧壓糧糧餘衊衊網憲製廠觸 (憲積憲網艱衊觸壓夢鑰 )	积极	2016-06-01
ASCO2011	临床1期	NKG2DL阳性实体瘤	-	Lorvotuzumab mertansine	製齋夢淵壓窪壓窪鑰鬱(築醖觸廠構淵餘窪鏇廠) = 選範積積膚蓋遞繭壓範衊遞膚選醖憲餘醖獵膚 (築窪衊餘衊鏇網鑰廠積 )	积极	2011-05-20
ASCO2005	临床2期	小细胞肺癌复发 \| 小细胞癌	10	BB-10901	築衊遞壓憲襯襯鹹艱選(網鏇壓鬱蓋憲醖窪齋鹹) = One patient had a serious adverse event consisting of aseptic meningitis. Symptoms resolved within one week 繭襯衊顧淵蓋齋艱醖鹹 (範艱遞鬱觸艱簾齋積艱 ) 更多	-	2005-06-01