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活性维生素D已有近50年的使用历史，在全球各个国家已被广泛应用于骨科疾病、内分泌疾病、皮肤类疾病等治疗领域，并在国内外多项临床研究中展现出积极可靠的疗效以及安全性。近年来，活性维生素D所靶向的维生素D受体（VDR）相关研发热度不断，多项分子研究和动物实验已证实活性维生素D在肿瘤、罕见病、心血管疾病治疗等方面具有巨大的发展潜力。弗若斯特沙利文（Frost & Sullivan，简称“沙利文”）于2024年1月29日正式发布《活性维生素D（骨化醇）产业现状与未来发展报告》（以下简称“《报告》”），对活性维生素D领域进行深入分析，从技术发展、应用领域、市场现状、临床进展、行业挑战、企业竞争格局和未来趋势等多维度进行系统阐述，追踪行业和技术发展脉络，挖掘行业增长潜力，揭示市场发展背后的驱动因素，展望活性维生素D的广阔市场前景。1活性维生素D概览 维生素D概览维生素D是一种脂溶性的开环固醇类物质，主要由维生素D3以及维生素D2构成。其中，维生素D3为人体能够经日照自然合成的自源性物质；而维生素D2通常只能从食物或补充剂中获取。维生素D在人体中经代谢后不仅参与骨骼神经肌肉系统正常功能的维持；近年来的大量研究证实维生素D还具有骨骼外健康效应，参与组织细胞的分化、增殖和活性调节，对机体免疫功能具有调节作用，对人体各项机能的正常运转都起着至关重要的作用。 来源：文献检索，沙利文分析由于维生素D合成及获取的渠道有限，许多因素都可能导致人体维生素D含量不足。其中，最为重要的便是饮食和日照。《报告》详细梳理了维生素D对人体的重要性、维生素D不足的风险因素和流行病学分析，更多详细内容可参见完整版报告。活性维生素D概览维生素D3本身不具备生理活性，需要在人体先后经过肝脏由25-羟化酶羟化生成25(OH)D，即骨化二醇, 再由肾脏中的1α-羟化酶羟化生成1,25-(OH)2D3，即骨化三醇，才能发挥生理调节功能。因此，骨化二醇以及骨化三醇被称为维生素D的活性形式，即：活性维生素D。维生素D2的代谢原理与此相同。相比起口服普通维生素D，活性维生素可到达肠壁细胞或其他组织的细胞直接起作用。来源：文献检索，沙利文分析目前全球共有约十款活性维生素D产品在不同国家或地区获批上市，主要被分为天然活性维生素D以及新型活性维生素D两类。其区别在于，天然活性维生素D为维生素D经人体代谢转化后能够天然生成的化学物质；而新型活性维生素D则为药物化学家通过对天然活性维生素D的化学结构进行修饰后所得的活性物质。《报告》详细梳理了活性维生素D发展历史、代谢机制、天然和新型活性维生素D产品以及其应用领域，更多详细内容可参见完整版报告。2活性维生素D市场发展现状与未来以销售量的口径来看，虽然全球活性维生素D制剂的销量在近五年间受到COVID-19的影响略有波动，整体表现较为稳定。2022年全球活性维生素D的销售仍集中在日本、中国以及美国市场，合计占据超过56%的市场份额。在全球其他国家中，活性维生素D制剂的销量分布较为分散。来源：IMS医药数据库，沙利文分析目前中国处于销售状态的活性维生素D产品有骨化三醇、阿法骨化醇、卡泊三醇、他卡西醇、帕立骨化醇以及艾地骨化醇共6个品种。虽然2020年和2022年受到COVID-19的影响，活性维生素D的市场在这两年略有波动，整体中国活性维生素D的市场在2018至2022年间总体呈现增长的趋势，2022年中国活性维生素D市场规模超过60亿元。来源：沙利文分析《报告》对全球、日本和中国活性维生素D市场概况、中国的上市产品和市场规模、维生素D受体临床在研管线、未来发展趋势进行了分析，更多详细内容可参考完整版报告。3活性维生素D临床使用场景分析应用场景一——佝偻病维生素D缺乏性佝偻病，又称营养性佝偻病，主要由于患儿体内维生素D不足因而引起全身性钙、磷代谢失常以致钙盐不能正常沉着在骨骼的生长部分，最终发生骨骼畸形。维生素D缺乏性佝偻病的病因主要有日照不足，维生素D或钙摄入不足，生长过速，疾病和药物带来的影响。来源：文献检索，沙利文分析根据《营养性佝偻病预防和管理的全球共识建议》，维生素D缺乏性佝偻病的主要治疗方案包括以下口服维生素D或活性维生素D、增加钙的摄入和改善生活方式三种，其中口服活性维生素D是目前最常用的治疗手段及治疗基础。来源：文献检索，沙利文分析应用场景二——骨质疏松症骨质疏松症是一种随着患者骨骼中含有的钙和无机物的流失，致使骨组织显微结构破坏或骨强度下降所导致骨脆性增加的慢性代谢性疾病。患病人数较多，最新数据表明，全球骨质疏松症患病人数已达2亿人，患病率高达18.3%。来源：文献检索，沙利文分析目前全球共有三种能够用于治疗骨质疏松症的活性维生素D产品上市，包括：骨化三醇、阿法骨化醇以及艾地骨化醇。这三种产品的原研药目前皆已进入中国，且已有对应仿制药上市并销售。在这三类活性维生素D中，骨化三醇以及阿法骨化醇已在中国有了悠长的使用历史；尽管艾地骨化醇于10余年前就在日本上市，但并没有在全球（尤其是欧美）广泛上市，中国是第二个上市应用的国家。 注：终端价格指的是该药物在2023年的最小制剂单位于中国中标或挂网价格来源：文献检索，沙利文分析应用场景三——继发性甲状旁腺功能亢进继发性甲状旁腺功能亢进症 (SHPT) 是指慢性肾脏病患者在各种因素引起的高血磷或低血钙长期刺激下，甲状旁腺细胞分泌过多的甲状旁腺激素（PTH）所引起的疾病，超过85%的终末期慢性肾脏病患者患有该疾病，并发症较多，营养状况较差，一旦发生心脑血管意外、脓毒症等不良事件时，预后较差。来源：文献检索，沙利文分析目前全球共有七款适应症获批用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进的活性维生素D及其衍生物的药物，其中仅有骨化三醇、阿法骨化醇以及帕立骨化醇这三种药物在中国上市，其余在中国皆处于临床试验阶段或临床前阶段。骨化三醇是最经典的用于治疗SHPT的药物。此外，由于新型活性维生素D药物的安全性更高，在国内外都有着广泛的患者使用群体。应用场景四——银屑病银屑病，俗称“牛皮癣”，是一种慢性炎症性皮肤病，会导致皮肤出现片状斑块并形成鳞屑，最常见于膝盖、肘部、躯干和头皮，多在冬季加重。目前全球已有超过1.25亿人正受扰于银屑病。我国银屑病患病率稳定在0.86%~3.29%之间。来源：文献检索，沙利文分析局部应用活性维生素D及其衍生物制剂后能够促进表皮的增殖或分化，是目前银屑病患者的一线治疗方式。现在全球主要获批用于治疗银屑病的活性维生素D衍生物包括他卡西醇、卡泊三醇以及马沙骨化醇三款。注：终端价格指的是该药物在2023年的最小制剂单位于中国中标或挂网价格来源：文献检索，沙利文分析《报告》详细梳理了活性维生素D的四个应用场景，并对每个应采用场景的致病因素、疾病分类、疾病分期、流行病学、疾病负担、治疗方式和活性维生素D药物应用对比进行了分析，更多详细内容可参考完整版报告。4活性维生素D行业壁垒分析虽然活性维生素D已在中国使用多年，但是由于其原料药合成难度大、使用剂量低以及化学结构不稳定，给原料药的生产、制剂以及质量控制方面皆带来诸多挑战，因此国内少有公司能够同时自主生产活性维生素D的原料药及制剂，且口服制剂以软胶囊和胶丸这类较为容易实现大规模生产的剂型为主。目前活性维生素D行业中，能够实现自研、自产活性维生素D原料药及其相关制剂的厂商主要包括：海融制药、正大制药青岛（中国生物制药）以及国为医药等。行业壁垒一——原料药合成由于活性维生素D及其衍生物的甾醇骨架中含有共轭双烯结构，该结构在光、热、氧条件下结构不稳定，容易发生化学变化生成杂质，给提纯带来难度，因此在工业生产活性维生素D的上游合成以及下游纯化分离环节皆有较大的难度。《报告》详细梳理了活性维生素D上游合成壁垒、下游纯化分离难点与SFC超临界流体色谱优势，更多详细内容可参考完整版报告。行业壁垒二——制剂生产目前活性维生素D已上市的剂型包括口服固体制剂、注射剂和半固体外用制剂等剂型均有相应产品上市。然而，这些制剂在生产工艺上都有相应的难点。其中，低剂量的口服固体制剂制备尤为值得关注，由于活性维生素D容易引发高钙血症等副反应，因此单剂量产品中活性维生素D的含量通常不超过1mg或载药量＜0.01% (w/w)，相对于常规口服剂型而言，低剂量制剂往往会由于原料药与药用辅料混合不均匀导致低效力以及稳定性不佳等问题。《报告》详细梳理了低剂量口服固体制剂制备难点、工艺、专利和双螺杆湿法制粒工艺优势，更多详细内容可参考完整版报告。行业壁垒三——质量控制对于活性维生素D制剂而言，鉴于其低剂量药物制剂属性，因此除了其处方研究、工艺开发及放大生产以外，其制剂的质量控制与分析方法的建立也较常规制剂相比难度更高，也更具有挑战性。对于活性维生素D制剂而言，最主要的质量控制检查项目包括反映其均匀性的含量均匀度、表征其稳定性的有关物质（杂质）和含量、反映其晶型等可能变化的溶出度试验等，这些关键质量属性皆会直接影响药物的安全性、有效性和质量可控性。《报告》详细梳理了活性维生素D制剂质量控制的三大难点，更多详细内容可参考完整版报告。5活性维生素D公司介绍海融医药海融医药（NQ：870070），是一家坚持创新驱动和研发产品差异化竞争的制药企业，最早于2013年成立。公司拥有全球领先的活性维生素D衍生物类药物研发技术，并基于该技术已开发多条活性维生素D制剂产品管线，覆盖艾地骨化醇、度骨化醇等新型及天然活性维生素D，是目前我国覆盖活性维生素D最广的生产厂商。截至最新，海融医药在活性维生素D领域已申请专利24项；授权14件，其中发明专利10件，实用新型专利2件，外观设计专利2件。海融医药在活性维生素D产业做到上、下游全链条覆盖，是目前国内唯一一家开展全系列活性维生素D衍生物类原料药及制剂的医药企业。帝人制药帝人制药株式会社（简称：帝人制药，英文名：Teijin Pharma）于1970年代由帝人集团（TSE: 3401）的高分子化学业务发展而来，是帝人集团的核心子公司之一。此后经过半个世纪持续培育研究开发能力，融合了集团的材料、IT业务的不同的技术能力，不断深化预防/增进健康、治疗、康复/护理，为整个医疗服务周期做出贡献的综合性健康医疗解决方案，其拥有2款原研活性维生素D产品，分别是阿法骨化醇片剂和他卡西醇软膏。利奥制药利奥制药（英文名：LEO Pharma）是一家成立于1908年，总部坐落于丹麦的全球首屈一指的制药公司，产品销售覆盖全球100多个国家。利奥中国在中国专攻与皮肤领域疾病，目前已拥有银屑病、特异性皮炎和痤疮等治疗领域的共7个外用药物产品组。其开发的三款活性维生素D制剂分别为针对银屑病的单方及复方制剂。罗氏制药罗氏集团（英文名：Roche）成立于1896年，总部位于瑞士巴塞尔，拥有125年的历史, 是全球领先的生物技术、体外诊断公司和工业化生产原研药的企业之一。目前，罗氏制药在华共计25款产品，覆盖抗感染、抗肿瘤、血友病、风湿免疫、移植、骨质疏松、神经科学和贫血8大治疗领域。罗氏集团及其联盟企业分别推出了骨化三醇软胶囊、艾地骨化醇软胶囊以及艾地骨化醇片剂。四川国为成都国为生物医药有限公司（简称：国为医药）成立于2005年，总部位于成都高新区，是一家集研发、生产、销售于一体的综合性医药企业。公司产品主要集中在心脑血管、消化系统、抗感染、泌尿系统等领域，已获得28个药品生产批件，3个保健品生产批件，拥有授权专利41项，注册商标176项。国为医药目前拥有包括艾地骨化醇软胶囊、骨化三醇软胶囊以及帕立骨化醇注射液三款上市产品。正大天晴正大天晴药业集团股份有限公司（简称：正大天晴）是一家从事医药创新和高品质药品的研发、生产与销售的创新型医药集团，为中国生物制药（01177.HK）的核心子公司之一，致力于为患者提供更佳的健康解决方案和优质可负担的医药资源，是国内知名的抗肿瘤、肝病药物研发和生产基地。公司共有三款产品处临床阶段，分别为艾地骨化醇软胶囊、度骨化醇注射液以及度骨化醇软胶囊。正大青岛正大制药（青岛）有限公司（简称：正大青岛）是由正大制药集团投资设立的外商独资新型高新技术制药企业，公司产品分为海洋药物、中药、化学药和保健食品四大门类。公司自主研发上市的国家级新药——盖三醇（骨化三醇软胶囊）填补了国内空白，获山东省轻工业科技进步一等奖。公司目前拥有四款活性维生素D领域的上市产品，包括骨化三醇软胶囊和口服液、阿法骨化醇胶囊以及帕立骨化醇注射液。更多详细内容请扫描以下二维码获取完整报告↓↓长按扫描下方二维码获取↓↓撰写团队李诗嘉沙利文大中华区生命科学事业部项目经理、scarlett.li@frostchina.com程叶馨沙利文大中华区生命科学事业部咨询顾问vanni.cheng@frostchina.com沙利文生命科学事业部联系方式：李谦 咨询总监 18917935734（同微信）李诗嘉 项目经理 15821373719（同微信）联系邮箱：hcknowledgecenter@frostchina.com“关于沙利文生命科学事业部沙利文生命科学事业部在生命科学领域拥有专业的分析能力和丰富的项目经验。依托沙利文全球智库资源和大中华区跨行业业务发展平台，沙利文生命科学事业部在生命科学产业投融资服务有着独特核心优势。沙利文生命科学事业部在中国拥有广泛的企业客户，并在过去20年里建立了庞大的客户网络，积累大量生命科学各细分领域的项目经验。项目类型包括知识中心项目（深度内容、宣传活动），Pre-IPO项目（DCF估值、商业计划书服务），IPO上市项目（行业顾问、临床稽查、募投撰写），市场调研，市值管理及战略咨询等，并与国内外知名的资讯平台及投融资机构合作，为企业提供医药及医疗器械等专业细分领域行业一站式解决方案，受到投资者的广泛关注。”点击获取完整报告！

导 读作为国家医药卫生体制改革的重要举措之一，医疗器械带量采购的规则制度逐渐成熟，各地区以省及省联盟的形式加速带量采购覆盖，不断扩大纳入品种。 作为医改下的新常态，带量采购加速将对医疗器械行业产生更为广泛与深远的影响。通过分析各地医保局多年的实践和探索，艾昆纬总结了耗材带量采购的四类规则：入围规则、分组规则、竞标规则和落地规则。本文将结合过往集采经验，深度剖析集采四大规则下企业的挑战和机会，以及后集采时代的发展趋势和新机遇。分组规则分析根据过往的案例分析，在技术特性更突出、分组更精准的集采中，价格平均降幅相对温和。如在2020年7月由陕西牵头的10省联盟人工晶体集采中，根据单焦、双焦、三焦、连续视程，以及是否散光、是否为预装、是否为球面等分18个组，分组规则精准，技术特性突出，最终中标价格平均降幅相对较低。图1：分组规则典型案例分析集采分组规则核心应对策略: 寻求最平衡的分组精细度，明确自身产品技术优势匹配度，占领入围A组先机：洞察医保局分组与降价偏好争取最平衡的分组精细度沟通和影响分组规则，突出技术特性管理临床和经销商报量，确保入围先机图2：不同集采分组规则下的不同竞争态势通过研究过往两年内集中带量采购案例，企业应当结合自身所处态势及产品的技术特性，提前做好布局和准备，通过沟通和影响分组规则，获取价格与销量的双向优势。通过事先与临床紧密沟通，提升品牌在行业内影响力、提升院端用量，为形成带量采购分组规则做好准备形成医保局分组标准，扩大带量采购意向采购量涵盖面，为多个品牌同时赢得A组入围门票对分组规则的准确解读和把控、事先做好布局和准备，可在带量采购中成功突围，助力企业提升市场份额，助力业绩增长竞标规则分析随着降幅要求公示、复活机制、按报量大小A/B/C分组在集采竞价规则中频繁出现，预计未来集采中标难度将有所调整，精准报价赢标、标内外量的把握对业务的重要性迅速提升。通过对价格组成、报价模式、竞价方式、淘汰机制进行理解，企业可进一步明晰现有竞标规则。图3：竞标规则分析艾昆纬总结了以下4种竞标情形，企业需要精准洞察并适应不断变化的竞价规则，选择更适合自身产品特点以及企业战略方向的竞标策略，提升中标几率。竞标情形一：规则明确，精准把握降价幅度企业要精准理解竞标规则，洞察管理医保局的价格预期。图4：竞标情形一案例分析竞标情形二：组套配合组套和单件报价相配合，实现产品全线中标且价格合理。图5：竞标情形二案例分析竞标情形三：品牌和产品协同企业要做好多产品和多品牌的配合和协同，最大程度提升中标率和采购量，避免相互竞争。图6：竞标情形三案例分析竞标情形四：利用复活机制复活中标由于只能保证较低比例的基础量，不建议企业依靠复活机制中标。图7：竞标情形四案例分析企业应当把握好精准定价的四个管理核心点，避免盲目降价总部统筹的产品线和价格管理清晰的产品线定义、价格管理部门设置及审批制度完整、准确、及时的产品线定义、终端价格汇总机制不同层级带量采购采用不同价格决策机制和团队，以提高效率全国统一管理的价格体系带量规则分析规则决定中选策略和未来目标解读分组规则，明确竞争态势根据评审规则和采购量落地分配规则决定降价策略和参标战略目标医保局价格预期与医保局高效沟通和洞察价格预期建立以带量采购总部团队为中心，各地销售和经销商支持的医保局沟通单元竞争对手价格成本和带量策略洞察探索最优中选价格分析竞争对手的历史投标和中标价格分析竞争对手的生产成本和出厂价、渠道利润空间预估竞争对手的带量采购战略目标和价格策略集采之后，标外自由市场成为企业创新器械的必争之地；企业应当准确把握各市场用量、精准评估未来机会点、及时调整产品线以抓住新的增长机遇随着国家集采的不断推进和持续深入，集采下的医疗器械行业正经历着变革和重塑。集采对行业的影响可分为三个阶段：第一阶段-集采落地执行的第一年：由于价格下行在一定程度上减轻了疾病的负担，患者的支付意愿提升，手术量将在短期内迅速上升。另一方面，集采执行后，临床医生的理念、操作习惯、使用偏好也在发生改变， 同一手术操作下的创新器械的使用率显著提高。第二阶段-落地执行后2-4年内：未中标产品难以进一步提升市场份额，行业经历洗牌。另一方面，DRG/DIP支付限额内新增、升级，患者自付/商保产品、服务新增是业务持续发展核心机遇。第三阶段-集采后长期行业发展趋势：集采加速推动了产品与术式的创新，创新术式和传统术式下创新产品临床应用为企业利润增长新引擎。图8：医疗耗材带量采购后的术式及耗材市场结构变化未集采/集采降幅低产品限额内新增及升级，创新产品、创新术式的引入驱动术式耗材的使用价值持续增长部分临床用量大、临床使用较成熟、市场竞争较充分的产品，在集采之后的1年内都获得了明显的增长。同时，集采后市场的变革下也涌现出新的机会和挑战。如冠脉支架集采后，冠脉介入治疗术总价并未显著下降，其原因是1）相对创新及高价值的器械的临床接受度显著提高（如药物涂层球囊、药物洗脱支架、可降解支架等等)；2）PCI手术服务费、附加手术服务费上涨；IVUS、OCT、FFR等项目检查频次提升，带动平均服务费上升。艾昆纬根据过往集采案例，总结了集采后的7大机遇。图9：集采后市场与机遇案例分析总结 | 企业可通过分组规则形成，洞察竞价规则，以及把控精确用量进一步提升市场份额医疗器械和高值耗材的特殊性、复杂性使得竞标和谈判时不能简单的以低价作为中选的关键依据。集采的规则设定更加多元化和精细化，医疗器械企业应当深刻理解和洞察集采的四大规则，积极探索最适合自身的竞标策略，赢得集采一战。同时，企业应当精准把握市场的发展趋势，瞄准目标市场合理分配资源，助力整体业务增长。带量采购常态化后，未来企业如何高质量应对集采, 提升集采赢标率和价格水平？集采后高潜力市场机遇，如何赢得长期业务增长？艾昆纬医疗器械团队以专业的技能，深厚的行业及数据积累为企业提供全方位的带量采购应对服务。此外艾昆纬一体化市场准入和定价商业服务解决方案也将助力创新医疗器械企业全面提升市场准入战略管理水平和落地执行能力。更多详情，敬请垂询：Peter YangIQVIA艾昆纬医疗器械服务和产品解决方案负责人peter.yang@iqvia.comZhu ZhuIQVIA艾昆纬医疗器械服务和产品解决方案顾问zhu.zhu@iqvia.comEvelyn LiIQVIA艾昆纬医疗器械服务和产品解决方案顾问evelyn.li@iqvia.comYi SunIQVIA艾昆纬医疗器械服务和产品解决方案研究员yi.sun@iqvia.com