A Phase 2 Study of Mutant-selective PI3Kα Inhibitor, RLY-2608, in Adults and Children with PIK3CA Related Overgrowth Spectrum and Malformations Driven by PIK3CA Mutation

This is a global, multicenter, 3-part Phase 2, randomized, double-blind study comparing the efficacy and safety of RLY-2608 versus placebo in adult, adolescent and pediatric participants with PROS and malformations driven by PIK3CA mutations.

开始日期2025-03-01

申办/合作机构

Relay Therapeutics, Inc.

NCT05216432

/ Recruiting临床1期

A First-in-Human Study of Mutant-selective PI3Kα Inhibitor, RLY-2608, As a Single Agent in Advanced Solid Tumor Patients and in Combination with Fulvestrant in Patients with Advanced Breast Cancer

This is an open-label, FIH study designed to evaluate the maximum tolerated dose, recommended Phase 2 dose, safety, tolerability, PK, pharmacodynamics, and preliminary antineoplastic activity of RLY-2608, in advanced solid tumor patients with a Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate-3 kinase, catalytic subunit alpha (PIK3CA) mutation in blood and/or tumor per local assessment. The study will evaluate RLY-2608 as a single agent for patients with unresectable or metastatic solid tumors. It will also evaluate RLY-2608 in combination RLY-2608 + fulvestrant and in triple combination RLY-2608 + fulvestrant + CDK4/6 inhibitor (palbociclib or ribociclib) or CDK4 inhibitor (PF-07220060) for patients with HR+ HER2- locally advanced or metastatic breast cancer or endometrial cancer (palbociclib or ribociclib Part 1). The RLY-2608 single agent arm, RLY-2608 + fulvestrant combination arm, and triple combination arms will have 2 parts: a dose escalation (Part 1) and a dose expansion (Part 2).

开始日期2021-12-08

申办/合作机构

Relay Therapeutics, Inc.

100 项与 RLY-2608 相关的临床结果

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100 项与 RLY-2608 相关的转化医学

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100 项与 RLY-2608 相关的专利（医药）

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项与 RLY-2608 相关的文献（医药）

2025-01-27·Journal of Chemical Information and Modeling

mTOR Variants Activation Discovers PI3K-like Cryptic Pocket, Expanding Allosteric, Mutant-Selective Inhibitor Designs

Article

作者: Jang, Hyunbum ; Liu, Yonglan ; Nussinov, Ruth ; Zhang, Wengang

mTOR plays a crucial role in PI3K/AKT/mTOR signaling. We hypothesized that mTOR activation mechanisms driving oncogenesis can advise effective therapeutic designs. To test this, we combined cancer genomic analysis with extensive molecular dynamics simulations of mTOR oncogenic variants. We observed that conformational changes within mTOR kinase domain are associated with multiple mutational activation events. The mutations disturb the α-packing formed by the kαAL, kα3, kα9, kα9b, and kα10 helices in the kinase domain, creating cryptic pocket. Its opening correlates with opening of the catalytic cleft, including active site residues realignment, favoring catalysis. The cryptic pocket created by disrupted α-packing coincides with the allosteric pocket in PI3Kα can be harmoniously fitted by the PI3Kα allosteric inhibitor RLY-2608, suggesting that analogous drugs designed based on RLY-2608 can restore the packed α-structure, resulting in mTOR inactive conformation. Our results exemplify that knowledge of detailed kinase activation mechanisms can inform innovative allosteric inhibitor development.

2024-12-01·Computational and Structural Biotechnology Journal

Free energy landscape of the PI3Kα C-terminal activation

Article

作者: Burke, John E ; Papadourakis, Michail ; Cournia, Zoe ; Kotzampasi, Danai Maria ; Burke, John E.

The gene PIK3CA, encoding the catalytic subunit p110α of PI3Kα, is the second most frequently mutated gene in cancer, with the highest frequency oncogenic mutants occurring in the C-terminus of the kinase domain. The C-terminus has a dual function in regulating the kinase, playing a putative auto-inhibitory role for kinase activity and being absolutely essential for binding to the cell membrane. However, the molecular mechanisms by which these C-terminal oncogenic mutations cause PI3Kα overactivation remain unclear. To understand how a spectrum of C-terminal mutations of PI3Kα alter kinase activity compared to the WT, we perform unbiased and biased Molecular Dynamics simulations of several C-terminal mutants and report the free energy landscapes for the C-terminal "closed-to-open" transition in the WT, H1047R, G1049R, M1043L and N1068KLKR mutants. Results are consistent with HDX-MS experimental data and provide a molecular explanation why H1047R and G1049R reorient the C-terminus with a different mechanism compared to the WT and M1043L and N1068KLKR mutants. Moreover, we show that in the H1047R mutant, the cavity, where the allosteric ligands STX-478 and RLY-2608 bind, is more accessible contrary to the WT. This study provides insights into the molecular mechanisms underlying activation of oncogenic PI3Kα by C-terminal mutations and represents a valuable resource for continued efforts in the development of mutant selective inhibitors as therapeutics.

2024-02-08·Cancer discovery

Allosteric PI3Kα Inhibition Overcomes On-target Resistance to Orthosteric Inhibitors Mediated by Secondary PIK3CA Mutations

Article

作者: Ehnstrom, Sara ; Martin, Elizabeth E. ; Getz, Gad ; Corcoran, Ryan B. ; Pazolli, Ermira ; Varkaris, Andreas ; Norden, Bryanna L. ; Chevalier, Nicholas ; Bardia, Aditya ; Lau, Kayao ; Fece de la Cruz, Ferran ; Lennerz, Jochen K. ; Yuan, Xin ; Stavridi, Anastasia-Maria ; Ellis, Haley ; Isakoff, Steven J. ; Del Vecchio, Kathryn ; Barnes, Haley ; Kim, Janice S. ; Ji, Yongli ; Juric, Dejan ; Papatheodoridi, Alkistis ; Leshchiner, Ignaty ; Sanidas, Ioannis ; Danysh, Brian P. ; Kehlmann, Allison M. ; Spring, Laura M. ; Gunaydin, Hakan ; Wulf, Gerburg M. ; Parida, Laxmi ; Pierce, Levi

Abstract:

PIK3CA mutations occur in ∼8% of cancers, including ∼40% of HR-positive breast cancers, where the PI3K-alpha (PI3Kα)-selective inhibitor alpelisib is FDA approved in combination with fulvestrant. Although prior studies have identified resistance mechanisms, such as PTEN loss, clinically acquired resistance to PI3Kα inhibitors remains poorly understood. Through serial liquid biopsies and rapid autopsies in 39 patients with advanced breast cancer developing acquired resistance to PI3Kα inhibitors, we observe that 50% of patients acquire genomic alterations within the PI3K pathway, including PTEN loss and activating AKT1 mutations. Notably, although secondary PIK3CA mutations were previously reported to increase sensitivity to PI3Kα inhibitors, we identified emergent secondary resistance mutations in PIK3CA that alter the inhibitor binding pocket. Some mutations had differential effects on PI3Kα-selective versus pan-PI3K inhibitors, but resistance induced by all mutations could be overcome by the novel allosteric pan-mutant-selective PI3Kα-inhibitor RLY-2608. Together, these findings provide insights to guide strategies to overcome resistance in PIK3CA-mutated cancers.

Significance::

In one of the largest patient cohorts analyzed to date, this study defines the clinical landscape of acquired resistance to PI3Kα inhibitors. Genomic alterations within the PI3K pathway represent a major mode of resistance and identify a novel class of secondary PIK3CA resistance mutations that can be overcome by an allosteric PI3Kα inhibitor.See related commentary by Gong and Vanhaesebroeck, p. 204 .See related article by Varkaris et al., p. 240 .This article is featured in Selected Articles from This Issue, p. 201

项与 RLY-2608 相关的新闻（医药）

2025-03-25

·frederick.cancer.gov

Simulations implicate structural changes as a culprit in mutant protein’s cancer role and point to possible treatments

As Ruth Nussinov, Ph.D., and her team watched a mutated, cancer-causing protein twist and bend across their computer screen in a simulation, two things quickly became evident. First, it was clear how the mutation paved the way for cancers to form. Second, the twisting and bending created a pocket—a gap in the protein’s proverbial armor—no one had seen before. This discovery of the heretofore-unknown pocket and the computer simulations illuminating how mutated versions of that protein, mTOR, contribute to cancer at a molecular level offer an opportunity to target mutant mTOR for enhanced cancer treatment. “Exploring these structural details could lead to more targeted and effective therapeutic strategies for cancer treatment,” Nussinov said. Nussinov leads the Frederick National Laboratory for Cancer Research’s Computational Structural Biology Section, which is embedded in the National Cancer Institute’s Center for Cancer Research. Nussinov’s team published their findings in the Journal of Chemical Information and Modeling. mTOR helps regulate essential survival functions in our cells. But some mutations allow it to become overactive. In those scenarios, cells multiply too fast, live too long, and are harder to kill—hallmarks of cancer. Mutant mTOR is implicated in the biology of melanoma and in malignant tumors in no fewer than six different organs in the human body. The protein is a high-profile candidate for cancer treatment, yet few drugs exist that specifically target its mutant forms. mTOR’s structure—the configuration of its molecules, including folds, bends, and pockets—tells scientists how it functions and interacts with other proteins, both in cancer and in normal cells and tissues. This information can guide efforts to develop new drugs, yet there’s still much unknown. “This gap in understanding motivated us to investigate mTOR’s molecular architecture," Nussinov said. Nussinov’s team selected several cancer-causing mTOR mutants and put them through molecular dynamics simulations, computer models that use existing chemical and biological data to predict how proteins behave under given conditions. The method let them render versions of mTOR with individual mutations and see how the mutations changed the protein’s structure, if at all. “This approach also allows us to probe the effects of mutations or changes in environmental conditions on mTOR’s function, which would be difficult to observe directly with experimental methods,” Nussinov said. “Computational molecular dynamics gives us a powerful tool to gain a deeper understanding of mTOR’s behavior in a way that complements experimental work and helps guide further investigation.” The simulations revealed that most of the mutations shift mTOR’s structure in a way that favors cancer-causing conditions. With these mutants, a portion of mTOR unfolds such that other proteins can more frequently interact with it to trigger cells to multiply, extend their normal life spans, and form tumors. Two other mutations stopped short of doing so but created conditions that make the shift likely. “That was both exciting and surprising, as it suggested that small, previously overlooked changes in mTOR’s structure could have significant functional consequences,” Nussinov said, adding that some of the shifts aligned with known cancer-causing mutations. The finding underscores the relationship between mTOR’s structure and its role in cancer. Potential treatments could aim to re-fold mTOR mutants or block their interactions while unfolded. The new pocket the team discovered has potential for that. The same mutations that contort mTOR protein into its cancer-driving shape also create the pocket in its structure, and the simulations suggest at least two existing drugs can hit it. The compounds, RLY-2608 and STX-478, were designed to disable a protein that commonly interacts with PI3Ka (a critical drug target for cancer), but they cleanly fit into the mutant mTOR’s pocket, the team found. Equally valuable, the drugs fit better with mutant mTOR than normal mTOR, suggesting that future treatments targeting the pocket may be better at zeroing in on the cancer cells with the mutants and less harmful to cancer patients’ healthy cells. “Our discovery opens up new avenues for designing therapeutic strategies targeting mTOR,” Nussinov said. While Nussinov and her team are encouraged by the outcome of the study, they’re balancing it with a healthy dose of realism. The work was done on the computer, and like any experimental method, molecular dynamics has limitations. The findings are cause for optimism and testify molecular dynamics’ power and utility, Nussinov said. However, she added they need to be validated in laboratory and microscopy studies so scientists can be certain the simulations align with reality. “By integrating both, we expect to gain a deeper understanding of mTOR’s druggable potential,” she said. “Looking ahead, we are excited about collaborating to integrate our molecular dynamics simulations with experimental data.” Mary Ellen Hackett Manager, Communications Office 301-401-8670

2025-02-28

·精准药物

卤素在药物研发中的“魔力”：2024年FDA批准药物的启示

国际顶级药物化学期刊《European Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一篇题为“2024年美国食品药品监督管理局批准的含卤素药物的亮点”的研究论文。对2024年美国食品药品监督管理局（FDA）批准的含卤素药物进行了全面综述和分析。研究揭示了卤素（尤其是氟和氯）在药物发现和开发中的重要作用，并探讨了这些含卤素药物的化学特性、作用机制以及临床应用前景，为未来药物研发提供了重要的参考和启示。图片来源：EJMC 01 BACKGROUND 背景简介卤素在药物发现和开发中具有重要地位，估计约25%的获批药物和40%的先导化合物中含有卤素，凸显了卤素在药物研发中的关键作用。从2010年到2016年，卤素含量药物占全球畅销药物的35%。作者分析了2018年至2024年FDA批准的药物，发现共有352种药物获批，其中108种为含卤素的小分子药物，表明卤素在药物研发中具有不可忽视的作用。2024年，FDA共批准了50种新药，其中16种为含卤素的小分子药物，用于治疗多种人类疾病。这一数据进一步证实了卤素在药物发现和开发中的持续重要性。图片来源：EJMC 02 drug addiction 2024年FDA批准的含卤药物举例 ①氟和氯的化学性质及其对药物分子的影响作者详细讨论了氟和氯这两种卤素在药物分子中的化学性质及其对药物特性的影响。氟和氯在FDA批准的含卤素药物中最为常见，而溴和碘则相对较少出现在药物中。氟因其高电负性、能够调节药物分子的pKa值、增强代谢稳定性、增加脂溶性以及通过多种相互作用锁定分子构象而被广泛应用于药物设计。例如，氟原子可以通过替代分子中的氢原子来提高药物的代谢稳定性，同时还能通过影响药物分子的电子密度和构象来增强其与靶点的结合能力。氯则因其较大的原子尺寸和较强的卤素键接受能力而被用于增强药物与靶点的相互作用，尤其是在芳香环和杂环化合物中。此外，氯还可以作为甲基的生物电子等排体，用于改善药物的代谢稳定性和选择性。尽管溴和碘在药物中的应用相对较少，但溴的某些同位素在正电子发射断层扫描（PET）成像中具有潜力，而碘同位素则在放射性标记和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）中被广泛应用。总体而言，氟和氯的这些化学特性使其成为药物设计中不可或缺的元素，能够显著影响药物的效力、选择性、药代动力学和毒性等关键属性。图片来源：EJMC ②Rezdiffra™（Resmetirom） Rezdiffra™（Resmetirom）是一种高选择性的甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂，由Madrigal Pharmaceuticals开发，于2024年3月获得FDA批准，用于治疗非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎（NASH）伴中度至重度肝纤维化的成人患者。Resmetirom通过CYP2C8代谢，其主要代谢产物MGL-3623的活性比母药低28倍。该药物的半衰期为4.5小时，清除率为17.5 L/h，给药后67%的放射性物质通过粪便排出，24%通过尿液排出。在结构-活性关系（SAR）研究中，将化合物1A中的两个甲基替换为氯原子后，得到的化合物1B在THR-β的活性和效力上显著提高，尽管对THR-β的选择性略有改善。进一步的结构优化最终得到了Resmetirom，其通过与THR-β受体的Phe272残基形成极性相互作用来发挥作用，类似于T3分子与THR-β的相互作用。图片来源：EJMC ③Tryvio™（Aprocitentan） Tryvio™（Aprocitentan）是一种双重内皮素A（ETA）和内皮素B（ETB）受体拮抗剂，由Idorsia Pharmaceuticals开发，于2024年3月获得FDA批准，用于治疗难治性高血压（Resistant Hypertension）。它是Macitentan的活性代谢产物，通过UGT1A1和UGT2B7催化的N-葡萄糖苷化以及非酶促水解进行生物转化。Aprocitentan的半衰期约为41小时，清除率为0.3 L/h，给药后52%的放射性物质通过尿液排出，其中0.2%为母药，25%通过粪便排出，其中6.8%为未代谢的药物。在结构-活性关系（SAR）研究中，将化合物2A中的吡啶环上的氢原子替换为溴原子后，得到的化合物2B在ETA和ETB受体上的拮抗活性显著提高。进一步优化后，将化合物2C中的苯环氢原子替换为溴原子，得到的化合物2D在ETA和ETB受体上的活性进一步增强。最终，将化合物2D中的苄基替换为正丙基后，得到了Macitentan（化合物2E），其在ETA和ETB受体上的活性最高。Aprocitentan作为Macitentan的主要代谢产物，其血浆暴露水平是Macitentan的4-5倍。图片来源：EJMC ④Vafseo™（Vadadustat） Vafseo™（Vadadustat）是一种低氧诱导因子脯氨酸羟化酶（HIF-PH）抑制剂，由Akebia Therapeutics开发，于2024年3月获得FDA批准，用于治疗慢性肾脏病（CKD）引起的贫血。Vadadustat通过UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）酶介导的直接葡萄糖醛酸化代谢，主要代谢产物为Vadadustat-O-葡萄糖醛酸苷，占血浆总放射性暴露的15%，且无药理活性。该药物的半衰期为9.2小时，清除率为0.8 L/h。在单剂量给药后，58.9%的放射性物质通过尿液排出，26.9%通过粪便排出，其中尿液中母药含量低于1%，粪便中为9%。Vadadustat的氯苯基环在与PHD2异构体（PDB ID: 7UMP）的共晶结构中显示出与HIF结合位点附近的残基存在非特异性疏水相互作用，这可能有助于其生物活性。图片来源：EJMC ⑤Voydeya™（Danicopan） Voydeya™（Danicopan）是一种补体因子D抑制剂，由Alexion Pharmaceuticals开发，于2024年3月获得FDA批准，用于治疗阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH）患者的血管外溶血。Danicopan是一种口服因子D抑制剂，对人类因子D具有高亲和力，其Kd值为0.54 nM，能够有效抑制溶血，IC50值在4 nM到27 nM之间。PNH是一种罕见且致命的血液疾病，以溶血、血栓形成和骨髓功能障碍为特征。Danicopan作为辅助疗法与C5抑制剂（如Eculizumab或Ravulizumab）联合使用，以管理PNH患者的血管外溶血。Danicopan的代谢主要通过水解、氧化和还原三种途径进行，其中酰胺水解是主要途径。体外研究表明，Danicopan对CYP酶的代谢参与度极低，因此其潜在的药物相互作用风险较低。该药物的平均半衰期为7.9小时，清除率为63 L/h。单剂量给药后，69%的放射性物质通过粪便排出，其中3.57%为母药；25%通过尿液排出，其中0.48%为未代谢的药物。尽管Danicopan与补体因子D的共晶结构尚未公开，但通过与结构相似的补体因子D抑制剂的计算研究推测，Danicopan中的溴原子可能与Trp 141的羰基氧形成卤素键，而氟原子可能与取代的甲基形成疏水相互作用，从而增强其生物活性。 ⑥Ojemda™（Tovorafenib） Ojemda™（Tovorafenib）是一种高选择性和脑渗透性的II型RAF激酶抑制剂，由Day One Biopharmaceuticals开发，于2024年4月获得FDA批准，用于治疗携带BRAF融合或重排以及BRAF V600突变的儿童低级别胶质瘤（pLGG）和实体瘤。Tovorafenib主要通过醛氧化酶和CYP2C8代谢，其他CYP酶（如CYP3A、CYP2C9和CYP2C19）的参与程度较低。该药物的终末半衰期为56小时，表观清除率为0.7 L/h。口服给药后，65%的放射性物质通过粪便排出，其中8.6%为母药；27%通过尿液排出，其中0.2%为未代谢的药物。Tovorafenib与BRAF的共晶结构显示，其二取代嘧啶环与ATP结合位点的C532的酰胺和羰基形成两个氢键，而氯原子虽然未直接与任何残基形成特定相互作用，但可能通过协助嘧啶环形成合适的取向来增强氢键的形成。 ⑦Voranigo™（Vorasidenib） Voranigo™（Vorasidenib）是一种口服、脑渗透性的双重抑制剂，针对突变的异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）和异柠檬酸脱氢酶-2（IDH2），由Agios Pharmaceuticals开发，于2024年8月获得FDA批准，用于治疗携带易感IDH1或IDH2突变的2级星形胶质瘤或少突胶质瘤。Vorasidenib对D-2-羟基戊二酸（2-HG）的抑制活性达到纳摩尔级别，对IDH1-R132H/IDH1-WT、神经球TS603 IDH1-R132H和U87 IDH2-R140Q突变细胞系的IC50值分别为0.6 nM、0.25 nM和7 nM。该药物主要通过CYP1A2代谢，其他CYP酶的参与程度较低，非CYP途径的代谢贡献可达30%。Vorasidenib的稳态终末半衰期为10天，口服清除率为14 L/h。单剂量口服后，85%的放射性物质通过粪便排出，其中50%为母药，4.5%通过尿液排出。Vorasidenib的结构优化过程中，氯原子和三氟甲基（CF3）的存在对其活性至关重要。通过SAR研究发现，将吡啶环上的CF3替换为其他基团会导致活性显著下降，而将CF3替换为氯原子时，活性仍能维持。最终，Vorasidenib的结构中包含一个氯原子和两个CF3基团。其与IDH1-R132H二聚体的共晶结构（PDB: 6VEI）显示，氯原子与D273的羰基形成卤素键，CF3基团则与Q277和V255的羰基氧发生相互作用，这些关键的相互作用有助于增强Vorasidenib的高活性。图片来源：EJMC ⑧Livdelzi™（Seladelpar） Livdelzi™（Seladelpar）是一种口服的过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPARδ）激动剂，由CymaBay Therapeutics开发，于2024年8月获得FDA批准，用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）。Seladelpar是一种高选择性和强效的PPARδ激动剂，其对PPARδ的激动活性比PPARα和PPARγ分别高750倍和2500倍。该药物主要通过CYP2C9代谢，同时CYP3A4和CYP2C8也有少量贡献，生成三种主要的代谢产物，包括Seladelpar亚砜（M1）、去乙基Seladelpar（M2）和去乙基Seladelpar亚砜（M3），这些代谢产物均无药理活性。在健康志愿者中，单剂量给药后的平均消除半衰期为6小时，而在PBC患者中半衰期范围为3.8至6.7小时，表观口服清除率为12 L/h。单剂量口服后，73.4%的药物通过尿液排出，其中小于0.01%为母药；19.5%通过粪便排出，其中2.02%为母药。在结构-活性关系（SAR）研究中，Seladelpar的发现始于对Y形烷基硫代苯氧基乙酸类PPARδ激动剂的研究。通过优化，研究人员发现（R）-异构体的活性最高，最终确定了Seladelpar的结构。Seladelpar与PPARδ-LBD的共晶结构（PDB: 8HUO）显示，其羧基与受体的H287、H437和H413形成三个氢键，而CF3基团则占据了与PPARδ选择性全激动剂GW50516相同的结合位点，这表明CF3基团对Seladelpar的高生物活性至关重要。图片来源：EJMC 展望作者指出卤素（尤其是氟和氯）在FDA批准的药物中广泛应用于诊断、缓解和治疗各种人类疾病。从2018年至今，FDA共批准了352种药物，其中108种为含卤素的小分子药物，显示出卤素在药物发现和开发中的重要性。2024年，FDA批准的50种新药中有16种为含卤素的小分子药物，进一步证明了卤素在药物研发中的关键作用。近年来，含卤素药物的高批准率和持续的应用潜力吸引了药物发现研究人员的关注，促使他们探索卤素在新型诊断和治疗药物中的潜在应用。作者通过文献调研发现，目前有大量含卤素的临床试验药物正在不同阶段的人体临床试验中进行研究，这些药物涵盖了多种疾病领域，如肿瘤、心血管疾病、神经系统疾病等。例如，IAG933是一种针对YAP/TAZ与TEAD蛋白-蛋白相互作用的抑制剂，正在开展Ⅰ期临床试验；BBO-8520是一种KRAS G12C抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌和结直肠癌；VVD-130037是一种KEAP1激活剂/NRF2降解剂，正在评估其在晚期实体瘤患者中的初步疗效和安全性。此外，还有其他多种含卤素的药物正在进行不同阶段的临床试验，如BMS-986408、Aleniglipron/GSBR-12690、MK-3543/IMG-7289、BI1015550、AZD0780、RLY-2608、AZD4144、HC-7366、HRO761和PF-07220060等。这些药物的临床试验结果将为未来药物研发提供重要参考，预计其中一些药物有望获得FDA批准并进入临床应用，为治疗多种人类疾病提供新的选择。作者强调，卤素在药物发现和开发中的应用前景广阔，尤其是在提高药物的生物活性、代谢稳定性和选择性方面具有巨大潜力。未来的研究将进一步探索卤素在新型药物中的应用，以推动更多创新诊断和治疗药物的发现，为应对人类疾病提供更有力的支持。参考来源： https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.ejmech.2025.117380 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

2025-02-18

·抗体圈

AI医疗冠上明珠，爆发最强

AI＋医疗概念在前几天横扫市场。细心的投资人整理归纳后不难发现，领涨的医疗公司基本上是基于过去业务有大量数据积累及有宽阔落地场景的，而AI+精准医疗或者医疗IT显然是被资金首先选中。那么AI+制药呢？由于反射弧过长，其获益因需要一个个阶段落地或者长维度的时间进行验证而被冷落。不容忽视的是，我们在昨天的《最具想象力的低估AI医疗龙头》对Tempus AI的分析中显然能够感知，制药公司无疑是在“C端、B端和G端”中支付能力最强，可行的商业模式也最为成熟的，所以AI+制药长期潜力不容忽视，大概率是厚积薄发。今天，我们通过盘点三大“正宗”美股AI制药公司，一起来发掘和探索这条长逻辑线中的宝藏，希望有所收获。 01 Absci Corp（ABSI）大分子代表性的药企为absci，这家做大分子aidd的企业成立于2011年，上市于2021年，算是深耕了十余年时间的老牌抗体药企。它是真正的从头——抗原表位筛选开始做的平台型AIDD企业。数据方面，absci有自身的专有数据集，SoluPro作为合成生物学技术，可生成数十亿个表达目标蛋白质的细胞，其具体抗体设计步骤如图所示。 AI对抗原表位的优化起到了至关重要的作用，可提高亲和力、效力和表位特异性药理学。此外，还有湿实验方面的验证。absci建造了一个超过77000平方英尺的湿实验室，利用专有数据生成技术生成高质量的生物训练数据。通过湿实验室的大规模通量功能验证，其每周能够评估数百万个独特的AI生成的设计的结合亲和力和目标特异性。平台方面大致如此，管线方面，ABS-101为其首发管线。靶点TL1A，治疗适应症为炎症性肠病。 TL1A是TNF受体超家族中的促炎细胞因子，可与死亡受体3 (DR3)结合，启动信号级联，导致促炎和促纤维化反应。TL1A与IBD以外的多种炎症和纤维化疾病有关，包括：类风湿性关节炎、特应性皮炎、红斑狼疮、牛皮癣、肠纤维化、肺纤维化和肝纤维化。 absci对该药的研发周期而言，从AI设计到IND仅花费14个月，进度非常之快。该药的差异化在于其较长的半衰期以及亲和力。与同适应症的药物例如罗氏的RVT-3101相比，该药既可以与TLA1靶点的单体亲和，也可以和三聚体亲和，对两者的亲和力在官网上体现的信息来看，要比默沙东的MK-7240更强。 02 Recursion Pharmaceuticals（RXRX） RXRX是一家AI药物发现的企业，该公司成立于2013年并于2021年上市。该公司的名气相比absci要大很多，一方面是因为它被英伟达战略投资过5000万美元，另一方面是它近年内完成了对竞争对手Exscientia的收购。一方面，该公司的数据和算力非常惊艳，2024年，该公司的超级计算机BioHive-2首次亮相，它被称为制药行业最大的超算系统，在最新一期的全球超级计算机TOP500榜单中，BioHive-2位列35，其搭载了504个H100，是上一代BioHive-1的四倍，并通过NVIDIA Quantum-2 InfiniBand网络互联，可提供2 exaflops的AI性能。在算力的基础上，该公司推出了模型系列——Phenomics，其包含了2.5亿次以上的试验，50种以上的人类细胞类型，1万亿个以上的神经元，从DL-2迭代到phenom-1花了六个月，而从phenom-1跌到到phenom-2仅仅用了两周。目前，该公司的数据和算力在行业中是非常宝贵的存在，根据测算，重建可比数据集需至少5亿美元投入。管线方面，该公司较为出色的是几次与MNC的合作，2020年，2020年9月，Recursion与拜耳达成了价值高达10亿美元的交易，利用Recursion的AI药物发现平台和拜耳的小分子化合物库来发现和开发针对肺、肾、心脏等多种纤维化疾病的新疗法。此外，拜耳公司旗下的Leaps by Bayer还领投了Recursion的2.39亿美元D轮融资。2021年，Recursion与罗氏在2021年达成的深度战略合作：该次BD的首付款为1.5亿美元，总交易金额高达121.5亿美元。目前，管线情况如下图所示，可以看到，跑得比较快的管线适应症为罕见病类型。 REC-994作为其首发管线，目前临床II期数据已经公布。该管线适应症为脑海绵状畸形，主要靶点为超氧化物。脑海绵状畸形是一种罕见的中枢神经系统疾病，特征是毛细血管腔异常增大，其可以表现为“临床无症状”，也可以表现为从头痛到局灶性神经功能障碍、癫痫发作和脑出血等临床症状。目前针对该病的疗法主要是手术治疗，药物方面还在研发，但覆盖非常之少。此前较为被看好的药物为NRL-1049，一种ROCK激酶抑制剂，它在2021年进入临床阶段，但目前还在临床I期，没有看到很有效的进展。 REC-994则于数月前披露了II期临床数据： 1）治疗 12 个月后，接受 REC-994 400 毫克治疗的患者 (N=20) 中50%的患者总病变体积 (LV) 减少，而接受安慰剂治疗的患者 (N=18) 中这一比例为28%。接受REC-994 200毫克治疗的患者(N=17) 的病变体积变化与接受安慰剂治疗的患者相似。 2）400 毫克组的总病变体积绝对平均减少457立方毫米，而200毫克组和安慰剂组的总病变体积绝对平均增加61立方毫米和53立方毫米。安全性方面，400mg组的TEAR为71.4%，而三级以上的TEAE仅为14.3%，三级以上的TRAE为0，总体来说安全性是非常不错的。 03 Relay Therapeutics（RLAY） Rlay成立于2016年并于2020年上市，是一家以分子动力学模拟见长的AI药物发现公司。其核心平台Dynamo将蛋白质动力学置于药物研发过程的核心，主要分为三个关键阶段去部署平台。首先是了解如何给蛋白质用药：利用蛋白质工程专业知识合成全长蛋白质。然后使用一系列蛋白质可视化方法，如低温电子显微镜和常温X射线晶体学，对目标蛋白质的动态构象进行实验理解。再将这些实验数据集部署到我们的计算平台中，以生成全长蛋白质在较长的生物学相关时间尺度上的分子动力学数据。通过这种方式确定潜在的新型变构结合位点。然后是确定化学起点，在之后就是对先导化合物进行优化了。两个过程都是计算与湿实验的结合，并不完全依赖于湿实验，能够显著提高速率和降低成本。管线方面，其BD交易也非常有看点。2024年12月，Relay宣布将一款FGFR2抑制剂lirafugratinib(RLY-4008)的全球权益授权给Elevar Therapeutics。Relay将在这笔交易中获得7500万美元的预付款+ 4.25亿美元的潜在商业里程碑+10%的分层特许权使用费。 FGFR2应该是成名已久的靶点，在肝癌，胃癌，胆道癌等领域比较常见。典型药物是pemigatinib，2020年上市，用于治疗胆道癌，2022年其销售额已经超过0.8亿美元。而RLY-4008也将要进入后期临床阶段。另一个临床分子RLY-2608也在数月前更新了数据，RLY-2608被设计为第一个变构、泛突变（H1047X、E542X和E545X）和异构体选择性PI3Kα抑制剂。在临床I/II期试验中，64名患者均在晚期情况下接受过大量先前治疗，包括至少接受过一次内分泌治疗和至少接受过一次CDK4/6抑制剂治疗。在接受RP2D治疗且没有 PTEN 或 AKT 共突变的 52 名 RLY-2608 + 氟维司群患者中：所有患者的中位 PFS为9.2个月，2L患者的中位 PFS为11.4个月。所有患者的临床受益率 (CBR)为67%。在31名具有可测量的患者中，有12名获得PR（确认的ORR为39%）；近四分之三的患者肿瘤缩小（74%；n=23）在15名具有可测量疾病且发生激酶突变的患者中，三分之二的患者实现了PR（67%c ORR；n=10）。结语：尽管目前尚未有AI分子进入临床三期，但从行业发生的BD盛况看其受到制药公司买方的欢迎。截至2023年底的数据，AI发现药物一期临床成功率为80~90%，远远超出40%~65%的行业历史平均水平，这让市场无比期待第一个AI分子的成药，以及更多数量的BD出现。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

并购临床申请专利到期

100 项与 RLY-2608 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
淋巴管畸形	临床2期	-	Relay Therapeutics, Inc.	2025-03-01
血管畸形	临床2期	-	Relay Therapeutics, Inc.	2025-03-01
晚期乳腺癌	临床1期	美国	Relay Therapeutics, Inc.	2021-12-08
晚期乳腺癌	临床1期	澳大利亚	Relay Therapeutics, Inc.	2021-12-08
晚期乳腺癌	临床1期	法国	Relay Therapeutics, Inc.	2021-12-08
晚期乳腺癌	临床1期	意大利	Relay Therapeutics, Inc.	2021-12-08
晚期乳腺癌	临床1期	西班牙	Relay Therapeutics, Inc.	2021-12-08
子宫内膜癌	临床1期	美国	Relay Therapeutics, Inc.	2021-12-08
子宫内膜癌	临床1期	澳大利亚	Relay Therapeutics, Inc.	2021-12-08
子宫内膜癌	临床1期	法国	Relay Therapeutics, Inc.	2021-12-08

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05216432 (ReDiscover, Company_Website) 人工标引	临床1期	HR阳性/HER2阴性乳腺癌二线 Hormone Receptor Positive \| HER2 Negative	118	RLY-2608 600mg BID + fulvestrant	襯衊醖淵獵繭鏇遞鏇廠(繭範鏇鏇網顧蓋獵鹹遞) = 600mg BID 鹹遞選艱觸繭壓襯窪鑰 (製糧淵齋製廠簾選顧鬱 )	积极	2024-09-09
				RLY-2608 600mg BID + fulvestrant (kinase mutations)
NCT05216432 (Corporate Publications) 人工标引	临床1期	PIK3CA突变/HR阳性/HER2阴性乳腺癌 \| 实体瘤 PIK3CA Mutation \| HR Positive \| HER2 Negative	42	RLY-2608 (unresectable or metastatic solid tumors with a PI3Kα mutation)	衊衊憲廠艱糧積淵選餘(繭蓋齋淵夢窪餘淵繭鹽) = Among patients receiving doses at target exposures (mono: 400mg BID; combo: 600mg BID & 800mg BID; n=17), AEs were mostly low-grade events that were manageable and reversible:No Grade 3 hyperglycemia, diarrhea, or rash, which are the AEs most commonly associated with treatment discontinuation for existing investigational and approved therapies. 觸齋顧淵壓觸艱遞顧鹹 (繭壓糧範壓積衊鬱觸淵 ) 更多	积极	2023-04-18
				RLY-2608+Fulvestrant (PI3Kα-mutant, HR+, HER2– locally advanced or metastatic breast cancer)