Crizanlizumab-TMCA

iStock/ YuLi4ka In the wake of Pfizer’s voluntary market withdrawal of the popular sickle cell disease therapy, BioSpace looks at five investigational drugs currently making their way through the pipeline. A recent fumble has left the sickle cell disease community reeling . Last month, Pfizer abruptly pulled Oxbryta from all global markets after new data showed a higher risk of deaths and complications in treated patients. “[Oxbryta] was one of four medications which we would describe as disease-modifying,” Clifford Takemoto, director of clinical hematology at St. Jude Children’s Research Hospital, told BioSpace . Since the approval of Bristol Myers Squibb’s hydroxyurea for sickle cell disease (SCD) in 1998, only three disease-modifying medications have entered the market, he said. Oxbryta, which won FDA accelerated approval in November 2019, was one of these. Another, Novartis’ Adakveo, has also been called into question after failing to reduce vaso-occlusive crises (VOC) in people with SCD in a Phase III trial last year. EU regulators formally revoked Adakveo’s approval in August 2023, but it remains available in the U.S. “We were optimistic that things were changing,” Takemoto said. “People had hoped that these medications would make a difference.” SCD affects more than 100,000 people in the U.S. and 8 million worldwide. With so few treatment options, it remains a seriously underserved population . Takemoto said the Oxbryta withdrawal has left some patients a “bit angry” and distrustful of new medications, and the question for the community remains: “What’s next?” For Takemoto, the ultimate hope for SCD treatment lies in next-gen transplantation and gene therapy. With the approval of bluebird bio’s Lyfgenia and Vertex and CRISPR Therapeutics’ Casgevy, the potential for gene therapies in SCD is there, even if the rollout is slow and for most, not very accessible, he said. St. Jude is developing its own gene therapy, which the research hospital hopes to move into clinical trials sometime next year. Takemoto also pointed to work being done in bone marrow transplantation intended to reduce toxicity and improve success rates. St. Jude is working on a process that will utilize a “half match,” where a parent’s bone marrow can be used instead of a sibling. These treatments could be transformative, Takemoto said. Here, BioSpace looks at five investigational therapies making their way through the SCD pipeline. Pfizer’s Inclacumab and Osivelotor Oxbryta is not the only SCD asset Pfizer brought onboard with its 2022 acquisition of Global Blood Therapeutics . Two other investigational therapies, inclacumab and osivelotor, were also part of the deal. Inclacumab, a P-selectin inhibitor, is currently being assessed in a Phase III trial to determine its safety and efficacy in reducing VOC. The drug works by binding to P-selectin, a cell adhesion molecule found on platelets. According to Pfizer, this prevents platelets from aggregating, which in turn, is expected to help maintain normal blood flow. Like Oxbryta, osivelotor is a sickle hemoglobin polymerization inhibitor, but with a next-generation design. The asset is currently being studied in a Phase II/III study slated for completion in 2028. While Pfizer has not stated whether the recent findings related to Oxbryta will impact the development of osivelotor, Leerink Partners noted that a Phase II study raised safety concerns, with treatment-emergent adverse events seen in 8 out of 35 patients. Agios Pharmaceuticals’ Mitapivat Agios Pharmaceuticals is developing mitapivat, a pyruvate kinase (PK) activator that is already approved for the treatment of hemolytic anemia in adults with PK deficiency, for SCD. Red blood cells require the PK enzyme for energy, Takemoto explained. In December 2023, the company presented positive data from the Phase II portion of its pivotal RISE UP study. The annualized rate of sickle cell pain crises for patients in the higher dose treatment arm was 0.51 compared to 1.71 for participants in the placebo arm. Takemoto said the oral medication seems to benefit red blood cell health in general and noted that the data look favorable for patients with SCD and other hemolytic anemias. But not everyone is as convinced. Leerink Partners analysts wrote last month of concerns that similar physiological effects could be seen with both Oxbryta and mitapivat. A Phase III readout is expected next year, and the company is targeting a label expansion in 2026. Novo Nordisk’s Etavopivat In 2022, Novo Nordisk paid $1.1 billion to acquire Forma Therapeutics, gaining a lead SCD asset, etavopivat, in the deal. Like mitapivat, etavopivat is also a PK activator, but Novo’s candidate comes with a potential advantage —once daily dosing, versus mitapivat’s twice daily regimen. Etavopivat is currently being studied in a Phase III trial slated for completion in 2026. Phase I data presented by Forma at the American Society of Hematology’s annual meeting in 2021 showed a “sustained increase in hemoglobin and improvement in biomarkers of hemolysis and red blood cell health.” The results, from 15 patients dosed for up to 12 weeks, also showed a trend toward decreasing VOC compared to the 12 months prior to their entering the trial. Takemoto said the candidate “looks very promising” so far but acknowledged that “there are things we don’t know about it. We may learn new side effects as it’s used.” St. Jude will serve as a site for the Phase III trial. Fulcrum Therapeutics’ Pociredir Fulcrum Therapeutics ’ pociredir, a polycomb repressive complex 2 (PRC2) inhibitor, is designed to induce expression of fetal hemoglobin to compensate for the mutated hemoglobin that occurs in SCD. The development path for pociredir has not been without bumps. In February 2023, the FDA slapped Fulcrum with a clinical hold based on previously submitted preclinical data and non-clinical and clinical evidence of hematological malignancies observed with other PRC2 inhibitors. The hold was released six months later. The small molecule, which is currently being studied in a Phase Ib trial, has been well-tolerated in people with SCD with no treatment-related adverse events reported after up to three months exposure, according to a press release announcing the lifted clinical hold.

关注并星标CPHI制药在线 想象你正追着一部引人入胜的电视剧，情节逐渐推进，关键人物的命运正悬而未决。突然，剧集没有任何预告便停止更新，让观众陷入迷茫与不安。这种失落感，恰如镰状细胞病患者和医生在辉瑞公司仓促撤回Oxbryta时的困惑与恐惧。然而，这并不仅仅是情节的中断，更是患者生命线的突然切断。由于药物的突然下架，许多依赖治疗的患者面临贫血恶化甚至住院输血的风险。这种撤市方式不仅撕裂了患者的治疗过程，更带来了直接的生命安全威胁。药物撤市需要透明度，尤其在关乎患者生死的情况下，任何仓促的决定都可能对他们的健康构成巨大危害。 辉瑞镰状细胞病药物撤市事发全过程 Oxbryta于2019年得到FDA的加速批准，并于2022年被辉瑞收购。辉瑞如今将Oxbryta下架的决定虽然不是无迹可寻，但也令众多医生与患者措手不及。 今年7月， EMA开始审查Oxbryta，原因是两项正在进行的临床试验中出现了问题。根据EMA的说法，辉瑞在5月因潜在的安全问题停止了这两项研究中的药物给药。在其中一项研究中（GBT 440-032），研究人员报告说Oxbryta组与安慰剂组之间的死亡人数存在“不平衡”。另一项研究（GBT 440-042）中的总死亡人数也引发了警告。 第一项研究针对2至14岁的儿童进行，绝大多数参与者来自撒哈拉以南非洲地区（该地区镰状细胞病尤其普遍）。研究者报告称治疗组中有8人死亡，而安慰剂组仅有2人死亡，所有死亡均发生在撒哈拉以南非洲的研究点。欧洲官员表示，治疗组中的大多数死亡似乎与感染有关，其中3人死于疟疾，2人死于败血症。第二项研究针对12岁及以上的镰状细胞患者进行，研究点设在肯尼亚、尼日利亚和巴西。截至7月，研究仍处于盲法阶段，但报告的9例死亡中，有8例来自开放标签部分，即所有患者都在服用药物的阶段。4例死亡与疟疾有关，疟疾被认定为死亡的原因或促成因素之一。 EMA在7月表示，没有明确证据表明Oxbryta导致了这些死亡事件。但EMA也指出，在Oxbryta的监管审查期间曾有人担忧它可能会抑制患者的免疫系统，因此这些新出现的数据需要进一步审查。EMA随后安排了一个药物监督委员会的紧急会议来讨论Oxbryta的新数据。而在会议开始前不到12小时，辉瑞便宣布将对Oxbryta进行全球撤市并停止正在进行的所有临床试验。辉瑞称，药物的益处不再超过风险，原因是“需要进一步评估的血管闭塞性危机和致命事件的不平衡”。血管闭塞性危机是镰状细胞患者经历的极端疼痛的紧急状况。 EMA委员会在9月26日表示，在审查的过程中建议暂停该药物的使用，但鉴于辉瑞的行动，这一建议已不再适用。EMA还在声明中指出，服用该药物的患者在服药后出现的血管闭塞性危机的发生率高于服药前。 为什么说Oxbryta的批准“充满争议” 正如上文提及，EMA在批准Oxbryta的过程中就有人质疑其安全性。FDA的监管审批同样发现了类似的隐患。 镰状细胞病主要影响的是血红蛋白，血红蛋白是将氧气通过红细胞输送到全身的分子。镰状细胞病是一种遗传性突变，导致血红蛋白粘在一起，形成难以处理的缠结，将携带它的细胞从圆形的船状变成狭长的狭窄结构，因此得名“镰状细胞病”。Oxbryta被认为能中断这种粘连，提高健康血红蛋白的水平，使其携带更多的氧气。 Oxbryta最终获在2019年11月25日获得了FDA的批准，并于2021年12月17日获得了FDA针对4岁以上患者的镰状细胞病的适应症扩展sNDA批准。然而，Oxbryta的批准引发了很大的争议。它似乎并未显著减少患者疼痛，而这通常是作为FDA批准镰状细胞药物的终点。同时，Oxbryta也未在其最初开发商Global Blood Therapeutics（GBT）创建的患者自我报告结果工具上显示出益处。 尽管存在这些问题，GBT却说服FDA给予其加速批准，并以生物标志物血红蛋白的提升作为替代终点。然而许多专家并不同意这种解释，他们认为Oxbryta的临床数据“并不令人信服”。一些临床医生报告说看到了一些好处，但不一定是直接的益处。他们反映，有些患者的血红蛋白增加了一克，他们说感觉好多了。但也有一些患者的血红蛋白增加了三到四克，进入了正常范围，但他们却什么改善的感觉也没有。关键的是，Oxbryta并不总是能够有效地减少疼痛，而疼痛是导致镰状细胞患者前往急诊室的最大原因。其局限性使得Oxbryta从未成为镰状细胞治疗的主流。约翰霍普金斯大学镰状细胞中心的年轻成人诊所主任Lydia Pecker估计，她的中心每6到7个患者中只有约有1个被开处方使用Oxbryta。 作为加速批准批准的一部分，GBT（以及随后将其收购的辉瑞）被要求完成上市后验证性临床试验，但这些研究尚未完成。 突然撤回对于患者意味着什么 辉瑞将Oxbryta的突然下架对于一直以来使用这些药物的患者来说意味着进退维谷的窘境：继续服用Oxbryta可能会让患者面临风险，但突然停止药物也可能让患者面临风险。目前最直接的问题是患者不得不被动地戛然停止服用Oxbryta，而镰状细胞专家强调，药物似乎应该逐渐停用。突然结束治疗可能导致贫血严重，以及急性溶血事件。血红蛋白水平可能会急剧下降，导致突然的贫血，而贫血又可能引发严重的心血管问题。 尽管医生建议Oxbryta的服用者逐渐停药，而不是突然停药，但辉瑞并没有做出这样的建议。实际上，辉瑞对此没有提出任何建议。医生几乎是在没有指导的情况下开展了Oxbryta下架的危机管理。一些医生建议患者每周减少一片药片，意味着他们将从通常的每日三片逐渐减为每日两片，再到一片，直到完全停药。其他医生则对逐步停药并不确定。 尽管属于个例，但是的确发生过患者停药导致严重后果的案例。2022年有一份病例报告显示，患者出门时忘了带Oxbryta，结果出现了多脏器功能障碍，还有其他类似的个案。当然也存在很多忘记服用药物却安然无恙的情况。目前很难说谁在突然停止药物后病情是否会迅速恶化，毕竟这款药物对于某些患者来说是有作用的，停药的影响目前无法预测，而且是否选择逐渐停药也取决于患者手中是否还有这款药物，因为药店已经停止销售了。 更糟糕的是，这是近年来第二个引起负面关注的镰状细胞药物。诺华的镰状细胞病单抗药物Adakveo（crizanlizumab）的有条件批准去年8月3日被EMA撤回，理由是临床数据未能证明它能减少疼痛危象（称为血管闭塞危象）。输血可能对镰状细胞病有效，但有时会引发强烈的免疫反应。羟基脲对一些患者可能会产生过多的副作用，例如腿部溃疡，使他们无法继续服用。基因疗法（例如Vertex的exa-cel）原则上可以是治愈，但并不是所有人都可以获得或接受。 辉瑞在一封电子邮件声明中强调了其对镰状细胞病的持续承诺，并表示更多信息将会发布。辉瑞在电子邮件中称，“我们将保持与患者、监管机构、研究者和临床医生的沟通，告知Oxbryta的行动和适当的后续步骤。目前，我们专注于分析数据，并将在未来分享更新的发布或公开时间。”但问题是，医生和他们的患者现在就应该得到这些信息。镰状细胞专家需要尽可能详细的信息，了解发生的死亡情况，例如患者疾病的严重程度和他们的护理水平，以便理解问题出在哪里。但这些信息目前却无从获得。 突然撤回对于FDA意味着什么 FDA在过去经历了太多的药品安全危机，从止痛药 Vioxx （默沙东，2004年撤回）和减肥药 Acomplia （2008年，赛诺菲）的撤回开始，FDA 一直处于药物安全性撤回所导致的危机中心。值得注意的是，导致Oxbryta撤回的关键因素是EMA的数据审查。 在过去几年，FDA 一直面临着政治压力，要求其尽快批准药物。Oxbryta 的上市就是FDA通过加速批准的途径得以实现的。在辉瑞做出自愿撤回Oxbryta的决定之后，FDA表示正在对 Oxbryta 进行安全审查，包括获批后进行的临床试验数据，以及来自真实世界注册研究和其自身不良事件数据库的信息。FDA称：“在这次安全审查结束时，FDA 将在必要时通报任何其他发现。” 对于FDA来说，问题没有通过自己来暴露，而是EMA的发现与辉瑞的自愿撤回，这凸显了强大的上市后监督系统的重要性。FDA 需要依靠持续的数据收集和分析来识别在批准前的临床试验期间可能未发现的潜在安全问题。 此外，此次撤回引发了人们对加速审批途径的质疑。这可能会促使 FDA 重新评估收紧加速审批的要求，以确保药物符合必要的安全性和有效性标准。撤回 Oxbryta 的决定反映了一个动态的风险-效益评估过程。FDA 必须不断评估药物的治疗效益与其潜在风险，尤其是在出现新数据时。此案例说明了平衡这些因素的复杂性以及 FDA 在保护患者安全方面的关键角色。 在撤药期间，与医疗保健提供者、患者和公众的有效沟通至关重要。FDA 在传播撤药原因信息和提供替代治疗指导方面的作用对于最大限度地减少对患者护理的干扰和维护公众信心至关重要，人们还需要进一步观察FDA在这方面的表现。 总之，Oxbryta 的撤药对 FDA 具有重大影响，凸显了上市后监测的重要性、持续风险收益评估的必要性以及对未来监管实践的潜在影响。它强调了 FDA 致力于确保整个产品生命周期内药物的安全性和有效性。 启示 正如在一部引人入胜的电视剧中，观众期待着角色的命运如何发展，却在关键时刻遭遇了意外的停更，Oxbryta的突然撤回同样让患者和医生感到困惑与恐惧。对于镰状细胞病患者来说，这不仅是治疗选择的中断，更是对生命安全的威胁。特别是考虑到镰状细胞病患者的病理生理特征以及Oxbryta的安全性数据，无论它是否撤回，患者都可能陷入恐慌。 在这一过程中，人们看到了药物监管的复杂性，以及患者和医疗机构对透明度的迫切需求。Oxbryta的撤回可能与临床试验中的不良反应监测、长期疗效评估等问题有关，表明在药物上市后持续监测的重要性。希望未来的药物审批和撤回能够更加谨慎、透明，以免重蹈覆辙，让患者在医疗旅程中不再感到无助与迷茫。 正如每部剧集都应有一个圆满的结局，患者们也理应获得安全和有效的治疗，而不是在无尽的等待中失去希望。人们期待看到更加完善的药物管理机制，以及在面对突发情况时，如何平衡患者的需求与药品安全，以确保每一位患者都能在获得治疗的同时，享有应有的保障。 Ref. Jarvis, L. Pfizer Owes Sickle Cell Patients a Better Explanation. Bloomberg. 28. 09. 2024. European Commission (EC) adopts decision endorsing CHMP recommendation to revoke the conditional marketing authorization for Adakveo® (crizanlizumab). Novartis Press Release. 04. 08. 2023. Boodman, E. Sickle cell community scrambles to find safe plan after a drug is pulled from the market. STAT. 27. 09. 2024. Herper, M. et al. What the withdrawal of its sickle cell drug means for Pfizer, patients, and the FDA. STAT. 26. 09. 2024. END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~