Balixafortide

1CXCR4的分子结构与信号通路CXCR4的分子结构CXCR4作为G蛋白偶联受体(GPCR)，由352个氨基酸组成，具有典型的七跨膜α螺旋拓扑结构，属于CXC趋化因子受体家族成员，又称CD184。图1 CXCR4的结构示意图CXCR4的表达调控CXCR4的表达受表观遗传(如启动子低甲基化、组蛋白乙酰化)、非编码RNA(如miR-340-5p、miR-588)及转录因子(如NF-κB、HIF-1α)的调控。CXCR4的结合配体CXCR4主要结合天然配体CXCL12(又称SDF-1)，有α、β、γ等多种亚型，二者结合后调控细胞迁移、免疫应答和神经可塑性。其中，α亚型在骨髓干细胞归巢和神经系统发育中起关键作用；β亚型与血管生成相关；γ亚型与癌细胞的转移密切相关。图2 CXCR4/CXCL12生物轴中的信号通路CXCR4的信号传导CXCR4与CXCL12结合后，通过G蛋白亚基(如Gαi、Gα12/13、Gβ/Gγ)激活下游通路：● PI3K/Akt通路：调控细胞存活、增殖和代谢。● PLC通路：参与细胞内钙动员和蛋白激酶C(PKC)激活。● JAK/STAT通路：调节基因转录，影响细胞增殖和免疫应答。● MAPK/ERK通路：控制细胞生长、分化和凋亡。● β-抑制蛋白(β-arrestin)通路：参与受体脱敏和内吞作用，调控信号持续时间。2CXCR4的生物学功能与病理作用CXCR4的生理功能● 免疫系统调控①免疫细胞迁移：CXCR4表达于T/B细胞、树突状细胞等表面，介导免疫细胞向感染或炎症部位的趋化运动。②HIV共受体：作为人类免疫缺陷病毒(HIV)感染免疫细胞的共受体，与CD4协同促进病毒进入细胞。● 造血与组织修复①造血干细胞(HSC)归巢：在骨髓微环境中，CXCR4/CXCL12轴维持HSC的滞留和自我更新，调控血细胞生成。②组织再生：CXCR4参与心血管和消化系统的稳态维持、伤口愈合及血管生成(如内皮细胞迁移和新生血管形成)。● 神经系统作用①神经发育：CXCR4在神经元突触前/后膜均有分布，调控神经元和神经胶质细胞的迁移，参与血脑屏障形成。②神经保护：在神经炎症(如多发性硬化)中，CXCR4信号可减轻神经损伤，促进轴突修复和神经元干细胞分化。图3 CXCR4的生理功能CXCR4的病理功能● 肿瘤进展与转移①癌症干细胞(CSCs)标记：CXCR4+细胞具有干细胞特性(自我更新、肿瘤起始能力)，与肿瘤的侵袭性密切相关。②增殖：通过CXCR4PI3K/AKT、JAK/STAT、MAPK等通路促进肿瘤细胞增殖。③血管生成：诱导VEGF表达、招募内皮祖细胞，激活血管生成相关基因，并通过激活Rac1和MMP-2/MMP-14蛋白酶，增强肿瘤细胞侵袭和血管内渗能力。④转移：促进上皮-间质转化(EMT)、细胞黏附(如整合素表达)和基质金属蛋白酶(MMPs)分泌，介导肿瘤细胞向高表达CXCL12的器官(如肺、骨髓、淋巴结)迁移，形成转移灶。● 治疗抵抗与免疫逃逸①耐药性：激活PI3K/Akt和JAK/STAT通路，上调抗凋亡蛋白(如Bcl-2)，降低化疗和放疗敏感性。②免疫抑制微环境：肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)分泌CXCL12，与癌细胞表面CXCR4结合，通过招募调节性T细胞(Tregs)、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和髓源性抑制细胞(MDSCs)，抑制抗肿瘤免疫应答。● 预后价值CXCR4在超20种癌症(如非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、白血病等)中高表达，与肿瘤的恶性程度、转移和预后不良显著相关，包括更高的转移率、化疗抵抗和更短的生存期。图4 CXCR4的病理功能3CXCR4靶向药物类型及临床进展CXCR4靶向治疗的核心策略● 阻断CXCR4/CXCL12相互作用：通过拮抗剂阻止配体结合，抑制下游PI3K/Akt、MAPK等促癌通路，减少肿瘤细胞增殖、迁移和耐药性。● 诱导受体内吞与降解：部分抗体(如Ulocuplumab)通过促进CXCR4内吞，降低细胞表面受体水平，阻断信号传导。● 癌症干细胞(CSCs)靶向：选择性清除CSCs，减少肿瘤复发和转移。例如，肽类拮抗剂Motixafortide通过结合CXCR4，抑制CSCs的归巢和存活。图5 不同CXCR4抑制剂的作用机制小分子拮抗剂● Plerixafor(AMD3100)：首个FDA批准的CXCR4拮抗剂，双环胺衍生物，竞争性结合CXCR4，阻断CXCL12信号，用于干细胞动员。联合化疗或免疫疗法(如抗PD-1抗体)用于血液肿瘤和实体瘤。● Mavorixafor(X4P-001)：提高口服生物利用度高，可增强CD8+细胞浸润，调节肿瘤微环境免疫细胞浸润，减少心脏毒性。FDA批准用于治疗WHIM综合征，联合免疫检查点抑制剂用于肾细胞癌、黑色素瘤等。● 其他药物：Burixafor(亲和力高于Plerixafor，用于干细胞动员)、GMI-1359(双重抑制CXCR4和E-selectin，用于乳腺癌)。表1 靶向CXCR4/CXCL12轴的小分子肽类拮抗剂● T22及其衍生物：如T140、Motixafortide(BL-8040)，源自马蹄蟹蛋白，通过β-折叠结构结合CXCR4。其中，Motixafortide联合G-CSF已获批用于MM的干细胞动员，并联合免疫疗法用于胰腺癌。● POL系列：如Balixafortide(POL6326)，环肽类，用于乳腺癌、前列腺癌的临床研究，可增强化疗敏感性。单克隆抗体● Ulocuplumab(BMS-936564)：人源化IgG4抗体，通过活性氧(ROS)诱导凋亡，不依赖补体或ADCC效应。用于MM和AML，联合疗法显示响应率提升。● PF-06747143：IgG1抗体，兼具ADCC/CDC效应及细胞动员作用，用于AML、NHL。其他● 纳米抗体：如ALX-0651，双位点结合CXCR4，用于干细胞动员。● 天然产物：①海洋黄酮Penicillixanthone-A：双重抑制CXCR4/CCR5，抗HIV和肿瘤。②柴胡皂苷A：通过下调CXCR4表达，抑制乳腺癌转移。③清热活血方(QRHX)：通过抑制CXCL12/CXCR4/JAK2/STAT3通路，调控肿瘤相关巨噬细胞，用于肺癌模型。④Turmeric(姜黄)：通过下调CXCR4和STAT3，抑制多种肿瘤的增殖和转移。⑤Sinomenine(青藤碱)：通过抑制CXCR4/STAT3通路诱导骨肉瘤细胞周期阻滞和凋亡。● 适配体：NOX-A12(Spiegelmer适配体)，靶向CXCL12/CXCR4轴，用于血液肿瘤。● 抗体-药物偶联物(ADCs)：抗CXCR4抗体偶联Auristatin，选择性杀灭CXCR4+肿瘤细胞，减少对正常干细胞的毒性。● 放射性核素：如⁷⁷Lu/⁹⁰Y标记Pentixather，用于多发性骨髓瘤的内放射治疗，联合化疗显著降低肿瘤负荷。表2 CXCR4的特异性配体目录包括受体激动剂和拮抗剂联合治疗● 化疗增敏：CXCR4抑制剂与化疗药物联用，逆转肿瘤细胞对紫杉醇、阿糖胞苷等的耐药性(如Plerixafor联合化疗用于AML)。● 免疫治疗协同：通过重塑免疫微环境(如减少Tregs和MDSCs浸润)，增强PD-1抑制剂等免疫疗法的响应率(如Mavorixafor联合Nivolumab用于肾细胞癌)。靶向药物递送系统利用CXCR4介导的内吞作用，设计靶向载体，实现化疗药物或siRNA的肿瘤选择性递送。● 脂质纳米颗粒：表面修饰CXCR4配体(如SDF1α、AMD3100)，递送化疗药物(如阿霉素)、siRNA或光热剂(IR780)，用于乳腺癌、肝癌等，兼具靶向性与信号阻断双重作用。● 聚合物纳米颗粒：如PLGA纳米粒结合LFC131肽，递送索拉非尼或p53mRNA，逆转耐药并调节免疫微环境；氧化还原响应型胶束结合T22肽，共递送Venetoclax和索拉非尼，用于AML治疗。● 蛋白纳米颗粒：如T22肽修饰的多价蛋白纳米颗粒，递送化疗药物(如5-FdU、Ara-C)、毒素(如PE24、蓖麻毒素)或促凋亡蛋白，诱导肿瘤选择性焦亡，用于结直肠癌和AML的选择性杀伤。● 无机纳米粒：如金纳米粒结合抗CXCR4抗体，增强放疗敏感性。表3 CXCR4靶向药物递送系统CXCR4的诊断与预后价值CXCR4过表达与肿瘤分期、转移负荷及不良预后相关，可作为分子标志物指导患者分层和治疗监测。● ⁶⁸Ga-Pentixafor(诊断性放射性药物)：高亲和力结合CXCR4，通过PET成像可视化受体分布，肾排泄快，背景积累低。①血液系统肿瘤：对多发性骨髓瘤(MM)的诊断灵敏度远高于¹⁸F-FDGPET(93.3%vs.53.3%)，定量指标与肿瘤分期和生物标志物高度相关。在弥漫大B细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤中，可提高分期准确性并指导治疗策略调整。②实体瘤：在小细胞肺癌(SCLC)、肾上腺皮质癌中摄取显著，卵巢癌、胆管癌中肿瘤/背景比(TBR)较高，但在多数实体瘤中表达异质性限制其广泛应用。③其他疾病：可用于心血管疾病(如心肌梗死)和炎症性疾病的CXCR4表达评估。● ¹⁷⁷Lu/⁹⁰Y-Pentixather(治疗性放射性药物)：通过放射性核素(如¹⁷⁷Lu、⁹⁰Y)标记CXCR4拮抗剂，精准递送辐射至肿瘤细胞，诱导凋亡并抑制微环境支持。①血液系统肿瘤：在复发难治性急性髓系白血病(AML)中，联合异基因造血干细胞移植(HSCT)可实现完全缓解；在MM中，单药治疗部分患者出现部分缓解，但总体生存率未显著提升。②实体瘤：初步研究显示对SCLC、肾上腺皮质癌有效，但因实体瘤异质性和骨髓抑制毒性，应用受限。● AMD3100衍生物：如⁶⁴Cu-AMD3465，用于CXCR4表达可视化，但肝、肾摄取较高需优化。● 荧光成像：如Cy5标记Pentixafor，用于Barrett食管的荧光内镜检测。图6 在癌症诊断和治疗中靶向趋化因子受体CXCR44CXCL12/CXCR4轴在不同疾病中的应用肿瘤● 黑色素瘤：CXCL12/CXCR4通过激活PI3K-AKT、MAPK、NF-κB等下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖、迁移、血管生成及免疫逃逸，同时通过β1整合素增强肿瘤细胞与血管内皮细胞黏附，引导肿瘤细胞向CXCL12富集的淋巴结、肝、骨等器官迁移，形成转移灶。图7 CXCL12/CXCR4在黑色素瘤中的作用机制● 白血病：CXCL12/CXCR4维持骨髓微环境黏附，在急性T细胞淋巴细胞白血病(T-ALL)中，CXCL12诱导H3K9甲基化，改变染色质构象，增强白血病细胞的核变形能力和迁移性；慢性淋巴细胞白血病(CLL)中，CXCL12/STAT3通路促进IL-10表达，抑制T细胞功能，介导免疫逃逸。此外，CXCL12/CXCR4轴通过激活STAT3，保护肿瘤细胞免受化疗诱导的凋亡。● 乳腺癌：CXCL12/CXCR4可间接诱导CyclinD1和VEGF表达，促进肿瘤增殖和血管生成。临床样本中，CXCR4与磷酸化STAT3(p-STAT3)的共表达与肿瘤大小、淋巴结转移及组织学分级呈正相关。● 肺癌：CXCL12/CXCR4通过JAK2/STAT3通路抑制顺铂诱导的肺癌细胞凋亡，临床样本中CXCL12与p-STAT3表达呈正相关，且与恶性进展相关。● 膀胱癌：癌症相关成纤维细胞(CAFs)分泌的CXCL12通过JAK2/STAT3通路诱导p62蛋白积累，抑制PD-L1的自噬降解，促进免疫逃逸。表4 癌症中针对CXCR4的治疗干预(临床试验)神经退行性疾病● 阿尔茨海默病(AD)：CXCL12/CXCR4激活NF-κB通路，促进小胶质细胞释放TNF-α，加速Aβ聚集和tau过度磷酸化，导致突触丢失，损害神经祖细胞(NPC)增殖和记忆形成。● 帕金森病(PD)：α-synuclein通过TLR4激活CXCL12/CXCR4信号，招募微胶质细胞并释放IL-1β，损伤黑质多巴胺能神经元。低浓度CXCL12通过CXCR4促进多巴胺释放(神经保护)，高浓度则通过Rac1通路诱导神经元凋亡。执行功能障碍与前额叶CXCL12/CXCR4介导的小胶质细胞活化相关。● 多发性硬化(MS)：CXCL12在MS斑块处异常分布，吸引CXCR4+免疫细胞穿越血脑屏障(BBB)，加剧脱髓鞘和轴突损伤。信息处理速度下降与CXCL12/CXCR4轴激活相关，CSF中CXCL12水平可作为疾病严重程度的生物标志物。● 肌萎缩侧索硬化(ALS)：CXCL12/CXCR4在脊髓前角运动神经元中上调，参与TDP-43蛋白聚集和应激颗粒形成，加速神经元死亡。约1/3患者伴前额叶认知障碍，与运动皮层微胶质细胞活化和CXCL12/CXCR4信号增强相关。图8 神经炎症和认知障碍图9 干细胞在神经炎症和再生中的作用和功能其他疾病● 银屑病：皮损中CXCL12和CXCR4表达升高，CXCL12+成纤维细胞招募CXCR4高表达中性粒细胞和T细胞，促进IL-17依赖性炎症和表皮增生。CXCR4阻断可改善咪喹莫特诱导的银屑病样病变，但角质形成细胞中CXCR4缺失反而加剧炎症，提示细胞类型特异性机制。● 脑损伤(弓形虫感染)：CXCL12与STAT3的mRNA表达升高，协同调控先天免疫和T细胞介导的保护性免疫，控制脑内弓形虫感染。● 心肌缺血：心脏干细胞通过旁分泌CXCL12激活STAT3，促进血管再生和心肌修复；miR-135a-5p/CXCL12/JAK-STAT轴则通过调控炎症和凋亡，减轻心肌梗死损伤。● 动脉损伤：JAK/STAT3通路诱导血管内皮细胞表达CXCL12，促进血管重塑过程中的增殖反应。● 皮肤疾病：CXCL12通过CXCR4激活真皮乳头层和外根鞘细胞的STAT3/STAT5，抑制毛发生长；在伤口愈合中，IL-10通过STAT3促进成纤维细胞合成透明质9178和VEGF，加速组织再生。● 胃炎(幽门螺杆菌感染)：cagA蛋白激活STAT3，后者与转录因子BHLHE40结合，上调CXCL12表达，促进胃黏膜CD4+T细胞浸润，加剧炎症反应。● 肾纤维化：CXCL12α/CXCR4通过JAK2/STAT3/GSK3β/β-catenin通路，抑制GSK3β活性，促进β-catenin核转位，诱导肾小管细胞纤维化；糖尿病肾病中，该轴还通过STAT3介导DPP4诱导的线粒体功能障碍。● 肝纤维化：CAFs分泌的CXCL12通过ACKR3/STAT3通路增强基质金属蛋白酶(MMP2)和VEGF表达，促进肿瘤内皮细胞迁移和血管生成。图10 CXCL12/CXCR4与STAT3通路表5 靶向CXCL12/STAT3通路的治疗药物纲要疼痛● 神经病理性疼痛：在多种神经病理性疼痛模型中，如坐骨神经损伤、糖尿病神经病变、HIV相关神经痛等，CXCL12/CXCR4轴的表达均上调。它通过激活下游信号通路、促进炎症因子(TNF-α、IL-1β)释放等机制，增强神经元兴奋性(如Nav1.8钠通道表达增加)，导致痛觉过敏和异常疼痛行为。在坐骨神经损伤模型中，损伤后CXCL12和CXCR4在背根神经节(DRG)和脊髓背角的表达上调，参与了神经病理性疼痛的发展和维持。● 炎症性疼痛：在CFA诱导的炎症性疼痛中，CXCR4基因启动子去甲基化，导致其表达升高，激活NF-κB和ERK通路，引发机械性痛敏。在慢性胰腺炎疼痛中，TLR4与CXCL12/CXCR4相互作用形成正反馈，激活星形胶质细胞和小胶质细胞，释放炎症因子，加重疼痛。● 癌症相关疼痛：在骨癌痛中，肿瘤细胞植入会诱导脊髓CXCL12表达，激活RhoA/ROCK2和CaMKII/CREB通路，增强神经元敏感性。在胰腺癌中，早期肿瘤通过CXCL12吸引施万细胞形成神经微环境，可能抑制疼痛，但晚期促进神经病理性疼痛。● 术后疼痛：以足底切口模型为例，术后脊髓背角CXCL12/CXCR4激活NF-κB和Akt，介导机械痛敏。抑制CXCR4可减少细胞外信号调节激酶(ERK)磷酸化，从而缓解疼痛。● 阿片类药物诱导的痛觉过敏(OIH)：CXCL12通过NMDAR(NR2B亚基)增强神经元兴奋性，导致痛觉过敏。使用CXCR4拮抗剂(如AMD3100)可降低NMDAR磷酸化，减轻痛觉过敏症状。● 复杂性区域疼痛综合征(CRPS-I)：在CRPS-I的慢性缺血疼痛(CPIP)模型中，脊髓背角CXCL12/CXCR4轴激活ERK通路，参与疼痛信号的传递。阻断CXCR4可减少c-Fos阳性染色细胞，降低胶质细胞激活，缓解机械性异常性疼痛。图11 慢性疼痛中的CXCL12/CXCR4轴的作用机制5挑战与未来方向现有挑战● 毒性与脱靶效应：小分子及抗体药物对正常组织(如肝、肾、骨髓等)的影响需通过优化靶向特异性解决(如纳米载体靶向)。● 实体瘤渗透限制：CXCR4⁺肿瘤细胞常位于基质丰富区域，纳米药物递送效率受限，需结合超声成像或微泡技术增强渗透。● 耐药性机制：长期治疗可能诱导CXCR4表达上调或信号通路代偿，需联合多靶点抑制剂(如同时阻断PI3K和CXCR4)。未来方向● 精准医学：通过⁶⁸Ga-PentixaforPET成像量化CXCR4表达，筛选高表达患者开展“篮子试验”(跨癌种治疗)。● 联合治疗策略：①免疫-靶向联合：CXCR4拮抗剂与化疗、免疫检查点抑制剂(如PD-1抗体)、TLR激动剂或、CAR-T细胞疗法或放疗联用，增强抗肿瘤免疫和敏感性，克服耐药。②双特异性分子：开发同时靶向CXCR4和其他CSC标记(如CD44、LGR5)的双抗或纳米颗粒，克服异质性。● 新型递送技术：①仿生纳米载体：模拟巨噬细胞膜的CXCR4靶向纳米囊泡，递送化疗药物并重塑免疫微环境。②智能响应型系统：pH或酶响应性纳米颗粒，在肿瘤微环境中释放药物，减少正常组织暴露。抗体发现服务 & 产品1羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场2万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体3配套产品—助您轻松搭建基因工程抗体平台关于仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com电话｜19136178673地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，小编将持续更新相关内容～参考文献Rueda A, Serna N, Mangues R, Villaverde A, Unzueta U. Targeting the chemokine receptor CXCR4 for cancer therapies. Biomark Res. 2025 May 1;13(1):68. Chen Z, Xia Y, Liu B, Fang J, Hu Q. The CXCL12/CXCR4 Axis: An Emerging Therapeutic Target for Chronic Pain. J Pain Res. 2025 May 21;18:2583-2603.Cuesta-Margolles G, Schlecht-Louf G, Bachelerie F. ACKR3 in Skin Homeostasis, an Overlooked Player in the CXCR4/CXCL12 Axis. J Invest Dermatol. 2025 May;145(5):1039-1049. Wang L, Nie F, Lu Z, Chong Y. Mechanism underlying the involvement of CXCR4/CXCL12 in diabetic wound healing and prospects for responsive hydrogel-loaded CXCR4 formulations. Front Pharmacol. 2025 Apr 16;16:1561112. Smaldone G, Di Matteo F, Castelluccio R, Napolitano V, Miranda MR, Manfra M, Campiglia P, Vestuto V. Targeting the CXCR4/CXCL12 Axis in Cancer Therapy: Analysis of Recent Advances in the Development of Potential Anticancer Agents. Molecules. 2025 Mar 20;30(6):1380. Sarallah R, Jahani S, Soltani Khaboushan A, Moaveni AK, Amiri M, Majidi Zolbin M. The role of CXCL12/CXCR4/CXCR7 axis in cognitive impairment associated with neurodegenerative diseases. Brain Behav Immun Health. 2024 Dec 24;43:100932.Dzhuzha DO. RADIOPHARMACEUTICALS BASED ON ANTAGONISTS OF CHEMOCINE RECEPTOR CXCR4 IN DIAGNOSTICS AND TREATMENT OF ONCOLOGICAL DISEASES. Probl Radiac Med Radiobiol. 2024 Dec;(29):19-33. English, Ukrainian. Korbecki J, Bosiacki M, Kupnicka P, Barczak K, Chlubek D, Baranowska-Bosiacka I. CXCR4 as a therapeutic target in acute myeloid leukemia. Leukemia. 2024 Nov;38(11):2303-2317. Martino EA, Bruzzese A, Labanca C, Mendicino F, Lucia E, Olivito V, Stanzione G, Zimbo A, Pozzi S, Neri A, Morabito F, Vigna E, Gentile M. Investigational CXCR4 inhibitors in early phase development for the treatment of hematological malignancies. Expert Opin Investig Drugs. 2024 Sep;33(9):915-924.Yang J, Tian E, Chen L, Liu Z, Ren Y, Mao W, Zhang Y, Zhang J. Development and therapeutic perspectives of CXCR4 antagonists for disease therapy. Eur J Med Chem. 2024 Sep 5;275:116594. Motlak M, Mathews M, Al-Odat OS, Pandey MK. Is it possible to treat melanoma by intercepting the CXCR4/CXCL12 pathway? Cytokine. 2024 Jul;179:156629.Ma Z, Zhou F, Jin H, Wu X. Crosstalk between CXCL12/CXCR4/ACKR3 and the STAT3 Pathway. Cells. 2024 Jun 13;13(12):1027.

关注并星标CPHI制药在线环肽是在蛋白质或非蛋白质氨基酸之间以环状序列通过酰胺键形成的多肽链，多来源于自然状态，是克服肽类缺点的有效途径之一。与传统的直线肽相比具有更高的细胞渗透性和更好的生物学活性，其具有的有限构象柔韧性极大地增加了它们的代谢稳定性，并提高了它们对靶标的结合亲和力和特异性。另外，环肽的表面积较大，在降低吉布斯自由能的熵项中起着重要作用，使这些分子以非常高的亲和力与多种不相关的受体结合，并且环肽比直线肽缺少了氨基和羧基末端官能团，使整体结构更耐降解，延长作用时间，这些特点使其在药学领域具有广泛应用。1、抗癌环肽环肽的独特构象约束提供了更大的表面积来同时与靶点相互作用，与线性肽相比，提高了膜的通透性和体内的稳定性。从机制上讲，环肽可以通过多种机制发挥抗癌活性，包括膜破坏和随后的坏死、细胞凋亡、肿瘤血管生成抑制、免疫调节、破坏细胞信号通路、细胞周期调节、DNA 修复通路和细胞死亡通路。此外，环肽与现有的抗癌药物显示出协同作用。因此，天然环肽是开发新型抗癌药物的有效先导化合物。嗜冷菌素A-H是从不同的青霉菌株中发现的环三肽。研究显示，嗜冷菌素D对P388鼠白血病细胞具有可接受的抗癌活性范围；嗜冷菌素G显示出对HepG2肝癌细胞具有明显的降脂能力；而嗜冷菌素E对 HCT116 (结肠) 细胞系表现出选择性抗增殖活性，比顺铂更有效。裸藻肽A和B是从蘑菇裸藻(Gymnopus fusipes)中分离出的两个高度N甲基化的环肽。研究发现，裸藻肽A 和B在许多人类癌细胞系(例如皮肤表皮细胞系(A431)，宫颈细胞系 (Hela)和乳腺癌细胞系(MCF7，T47D 和MDAMB-231)中显示出潜在的抗增殖活性。Reniochalistatin A-E是一种从中国南海永兴岛采集的海生海绵 Reniochalina stalagmitis 中分离的四种环七肽和一种环八肽，研究表明，环状八肽Reniochalistatin E对骨髓瘤 RPMI-8226和胃MGC-803细胞具有生物活性，IC50 值分别为4.9 μmol / L和9.7 μmol / L。巴利沙福肽（balixafortide）是一种含有14个氨基酸的环肽，是一种趋化因子受体 4型（CXCR4）拮抗剂，能抑制肿瘤生长和转移，并激活肿瘤微环境中的免疫反应。莫替沙福肽（motixafortide）是一种合成环肽，是CXCR4（一种趋化因子受体，在包括胰脏癌在内的许多人类癌症中过表达，在肿瘤生长、侵袭、血管生成、转移和治疗抵抗中起关键作用，其过度表达与预后不良有关）的拮抗剂。目前，莫替沙福肽已被授予在欧盟和美国用于治疗胰腺癌以及在美国用于治疗急性髓性白血病的孤儿药资格。2、抗细菌环肽滥用抗生素导致耐药菌株的不断涌现，正日益威胁着人类和动物的健康安全。抗菌肽已成为解决这一问题最有效的武器之一。新型环肽类抗生素由于具有更强的抗菌活性和出色的药动学性质，已受到全世界药物科学家的关注，并展现出了广阔的市场前景和结构研究价值。1944年，英国科学家首次在土壤细菌 Bacillus brevis 中发现短杆菌肽S(gramicidin S，GS)的存在，并在之后的几年里确定其晶体结构和作用机制。继GS之后，科研人员又发现了一系列天然环肽、环肽类似物作为抗生素应用，如杆菌肽、多粘菌素 B、紫霉素、黏菌素、达托霉素、恩维霉素、卷曲霉素、万古霉素、替考拉宁、特拉万星、达巴万星、奥古霉素等。万古霉素是一种经典而功能强大的环状糖肽抗生素，于1958年被 FDA 批准上市，作为治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)菌血症的一线抗生素用药。万古霉素的结合靶标不是某些特定的酶，而是含有 N-Acglucosamine (NAG) 和 N-Ac-muramic acid (NAM) 的肽。 这种结合作用可能抑制 NAG 和NAM 聚合物的生物合成，并进一步阻止形成细菌细胞壁的骨干结构。此外，万古霉素还可能影响交联酶的功能，并进一步影响细菌细胞壁的交联。 目前万古霉素已经在临床中广泛使用了近60年。达托霉素是一种从土壤细菌玫瑰链霉菌中分离出来的环状脂肽抗生素。自2003年获得 FDA 批准以来，达托霉素一直被用于治疗革兰阳性细菌引起的严重感染。在临床上，它被认为是抵抗耐药病原体的最后手段。达托霉素包含13个氨基酸残基，其中10个组成环状骨架，其他3个残基( LTrp，D-Asn和L-Asp)与癸酰基脂质体一起形成环状长链。除天然存在的环肽外，人们还通过化学修饰的方法合成一系列半合成的环状脂糖肽，包括2009年FDA 接收的特拉万星（telavancin）和 2014 年相继批准的达巴万星（dalbavancin）以及奥利万星（oritavancin）。这三种新抗生素与万古霉素属于同一种类，均包含 5 个固定残基的共同七肽核心，这些核心充当 D-Ala-D-Ala靶标的主要结合位点，且均含有亲脂性侧链，这些药物与其靶标的结合会阻止肽聚糖前体在细菌细胞壁中的转肽作用。通过微调它们对不同细菌菌株或不同药代动力学特性的活性，其结构上的细微变化可引起药理作用的细微差异。结核病（tuberculosis，TB）仍然是世界上最致命的传染病之一。尽管已经发现了几种抗结核药物，但由于耐药性结核菌株的存在、需要长期治疗以及药物相互作用的不良反应，各种因素阻碍了对抗这种疾病的努力。TB的治疗目前至少需要6个月。潜伏性结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）对大多数抗结核药物具有表型耐受性。与人类宿主协同进化的结核分枝杆菌已进化出抵抗宿主引发的亚硝化及氧化应激的机制。研究表明，基因敲除或药物抑制 Mtb 蛋白酶体（Mtb20S）可使非复制状态的 Mtb 在体外对活性氮物质敏感，且无法在小鼠肺部存活，这证实了 Mtb 蛋白酶体是抗结核药物的一个有前景的靶点。研究表明，在印度尼西亚海绵Callyspongia aerizusa中发现的环肽callyaerin A～G中，callyaerins A和B显示出强大的抗结核活性，MIC90值分别为2和5 μmol·L-1，且 callyaerin A 对THP-1 或MRC-5 均未表现出细胞毒性（IC50 >10 μmol·L-1），表明这些化合物具有作为抗结核药物的潜力。3、抗真菌环肽真菌感染的日益流行以及抗真菌药物耐药性的不断增强对公共卫生安全构成了重大挑战。近年来，科学界越来越关注探索环肽作为对抗病原真菌引起的抗真菌感染的有前途的策略。目前已上市的抗真菌类的环肽药物有很多，如棘白菌素类抗真菌药物卡泊芬净（caspofungin）、米卡芬净（micafungin）、阿尼芬净（anidulafungin）和雷扎芬净（rezafungin）等。这类药物主要通过非竞争性抑制真菌细胞壁β-(1，3)-D-葡聚糖合成酶，干扰葡聚糖聚合物合成，破坏细胞壁的完整性和稳定性，加速细胞溶解和死亡。因为人类细胞没有细胞壁，棘白菌素类相对没有毒性。卡泊芬净是首个批准临床使用的棘白菌素类抗真菌药物，于 2001 年获得美国 FDA 许可用于成人和 3个月及以上的儿童患者。卡泊芬净对耐氟康唑、伊曲康唑的念珠菌有较好活性。米卡芬净对念珠菌属、耐唑类和耐两性霉素 B菌株有较好的抑制活性，且在治疗严重念珠菌感染时毒性较小。阿尼芬净具有更大的分布容积和更广的抗菌谱，对白念珠菌的抗菌活性大大高于两性霉素 B、伊曲康唑和氟康唑，在侵袭性真菌病治疗中发挥重要作用。雷扎芬净是一种口服棘珠菌素类抗真菌环肽药物，其主要疗效已被证明用于治疗侵袭性念珠菌感染，同时也适用于肺孢子虫和曲霉菌感染的预防。雷扎芬净具有增强的稳定性、溶解性和改善的药代动力学（即长半衰期）特点，可实现每周一次的剂量给药和前期暴露。这种给药方式可能更适合儿童或老年人以及长期治疗。研究发现，从真菌菌株 MF-347833.83的培养液中分离出一种抗真菌环状六肽ASP2397，该化合物的结构类似于异羟肟酸酯铁氧体，具有螯合铝离子的能力，并对曲霉菌种表现出有效的抗真菌活性，在高浓度(50 μg/ ml)下对哺乳动物细胞无细胞毒性作用，且ASP2397比其他衍生物更易溶，并显示出更大的药物开发潜力。Colisporifungin 是一种在尚未报道过的Colispora cavincola 液体培养液中发现的新型环状去脂肽，结果发现，剂量为2μg/ml 的Colisporifungin可诱导卡泊芬净对病原性真菌产生很强的抗真菌活性，从而使卡泊芬净的IC50从约33 nmol/ L降至6.2nmol / L，效能提高5.3倍。此外，当针对白色念珠菌进行测试时，剂量为1 μg/ml的Colisporifungin 会降低卡泊芬净的 IC50。Theonellamide G是从埃及洪加达红海沿岸的海绵 Theonella swinhoei 中分离出来的一种双环糖肽，它对白色念珠菌和两性霉素B的耐药菌株表现出有效的抗真菌活性。 此外，它还对人结肠癌细胞系( HCT-116)具有优异的细胞毒活性。有学者成功从维氏气单胞菌 V03 中分离出四种结构不同的环二肽，它们分别为环（L-Pro-L-Leu）、环（L-Pro-L-Val）、环（D-Pro-L-Ile）和环（L-Pro-D-Tyr），并深入评估了它们的抗菌特性。研究结果显示，这些环二肽对金葡菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌以及嗜水气单胞菌等多种细菌病原体均表现出抗菌活性。此外，这些分子展现出作为新型抗真菌药物的潜力，尤其是针对白色念珠菌感染的治疗方面。参考资料[1]陈恩奇,马惠钟,王昱壁,等.环肽在药学领域的应用进展[J].药学学报,2025,60(05):1390-1406.[2]董家潇,宋亚红,李修政,等.环肽的结构多样性及药理作用[J].河北医药,2022,44(19):3009-3013+3019.作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。END领取CPHI & PMEC China 2025展会门票来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~