Dextromethorphan Hydrobromide/Quinidine Sulfate

▎药明康德内容团队编辑阿尔茨海默病（AD）是痴呆症的主要类型之一，全球有数百万人受其影响。这种疾病剥夺了患者的记忆和自主能力，给他们的生活带来了沉重的打击。这也激发了全球科学家和研究者们加倍努力，不断寻找和开发新的治疗方法，旨在延缓甚至逆转这种疾病带来的不良影响。目前，有一系列药物正在进行3期临床试验，我们有理由相信，在不久的将来，其中相当一部分药物将获得批准上市，为更多的患者带来实质性的帮助。今日正值第30个“世界阿尔茨海默病日”。在这个特殊的日子里，我们不仅呼吁公众加强对阿尔茨海默病的关注和对AD患者的关爱，同时也希望提升公众对此领域治疗的认识。为此，药明康德内容团队整理了目前已获FDA批准上市或处于3期临床试验阶段的AD疗法，旨在帮助读者更深入地了解这一领域的最新疗法进展。获FDA批准上市的AD疗法有哪些？历经数十年的发展，目前共有10款AD药物获批并仍活跃在市场中。早期的AD药物研发主要针对乙酰胆碱酯酶和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体这两个靶点。近年来，AD药物则主要集中于β淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白，这表明AD疗法研发的焦点已逐渐转向了阿尔茨海默病的病理生物标志物。其中，Leqembi（lecanemab）是近年备受关注的一款药物。它于2023年7月获得FDA的完全批准，成为了首款靶向Aβ、且由加速批准转为传统批准的阿尔茨海默病疗法。Leqembi通过与Aβ的可溶性寡聚体特异性结合发挥作用。在AD患者大脑中，Aβ水平升高会促使它们从单体聚集成为二聚体和可溶性寡聚体，最终进一步聚集成为大脑中的淀粉样蛋白沉积。以前的科学研究显示，Aβ的可溶性寡聚体表现出比单体更强的细胞毒性。Leqembi通过与它们结合，可中和并清除具有毒性的可溶性寡聚体。图片来源：123RF在一项双盲、安慰剂为对照组、平行组别的2b期临床试验中，接受Leqembi治疗的AD患者大脑中淀粉样蛋白呈现剂量与时间相关下降。接受每两周10 mg/kg剂量的Leqembi的患者自基线至第79周，大脑中淀粉样蛋白水平出现统计上的显著降低，相较之下，安慰剂组患者的淀粉样蛋白水平则维持不变。在3期临床试验中，AD患者在接受18个月的Leqembi治疗后，AD患者的CDR-SB评分（用于评估患者认知和日常功能，评分越高意味着患者临床功能越低）的增加速度降低27%，并在18个月里将淀粉样蛋白沉积水平降低约70%。这些数据表明Leqembi不仅能有效降低AD的病理生物标志物，还能显著改善患者的认知能力。鉴于这些积极进展，美国FDA在2023年1月加速批准了这一重磅疗法上市，用以治疗AD。仅仅数月后，在美国FDA召开的咨询会议中，与会专家一致认同这一疗法的有效性，以6：0的投票结果支持该疗法的完全批准。随后在7月，美国FDA宣布在确认其临床疗效后，将Leqembi由加速批准转为传统批准（traditional approval）。行业媒体Endpoints指出，Leqembi是20年来FDA首次完全批准的一款阿尔茨海默病药物。它的问世将造福大量具有未竟医疗需求的患者。图片来源：123RFAD疗法3期临床趋势如何？目前，共有17款AD药物正处于3期临床开发阶段，其中包括14款处于临床3期和3款处于临床2/3期的疗法。其中，由礼来（Eli Lilly and Company）开发的抗体疗法donanemab已完成向美国FDA递交上市申请，预计将在今年年底获得评审结果。除了donanemab，礼来旗下还有一款抗体疗法remternetug也处于3期临床开发阶段，这两款疗法的靶点均为N3pG的淀粉样蛋白亚型。通过靶向这一亚型，这些抗体药物能够特异性地与大脑中的淀粉样斑块相结合，从而促进淀粉样斑块的清除。这些药物的靶点呈现出多元化的特点，覆盖除了乙酰胆碱酯酶、淀粉样蛋白、Tau蛋白外的其他各类信号通路。这些药物涉及的病理机制也相当多元，包括蛋白错误折叠、神经保护、突触活性及神经传导和炎症等多个方向。这显示当前的研究正致力于多元化的探索，不再仅局限于传统靶点。研究人员正在尽力通过多样化的机制和路径来寻找更有效的阿尔茨海默病治疗方案。图片来源：123RF另外，目前的药物研发呈现出另一显著趋势，那就是对治疗阿尔茨海默病或其特定症状（如精神错乱和激越症状）的专注。这表明研发焦点除了专注于找到可以直接治疗阿尔茨海默病的药物外，也逐渐转向了开发能够减缓该病相关症状的药物，以期为患者提供更全面的治疗效果。在进入临床3期阶段的AD药物中，主要分为两大类：小分子药物和生物药，后者包括抗体和多肽。小分子药物占据了绝大多数，表明在当前的AD疗法研发领域，小分子药物仍然是主流选择。值得注意的是，AD诊断试剂也取得了显著进展，有些也已进入了临床3期开发阶段，这突显了除药物治疗之外，AD的诊断和监测方面的研发也得到了重视。最后，这个领域涌现了多家参与药物研发的公司，展示出该领域的研发活动旺盛和竞争激烈，预示着未来可能有更多的创新和突破。▲长按识别上方二维码，获取《阿尔茨海默病临床3期疗法盘点》列表这些疗法未来可期药物名称：KarXT研发公司：Karuna Therapeutics；再鼎医药（Zai Lab）疗法类型：小分子药物最高临床阶段：3期临床KarXT由xanomeline和trospium chloride两种有效成分构成，旨在激活大脑中的毒蕈碱型乙酰胆碱受体的同时，减少对外周毒蕈碱型乙酰胆碱受体的作用。通过刺激毒蕈碱受体M1和M4受体，受体激动剂xanomeline可缓解负面症状，如冷漠、社会驱动力减少、提高认知能力，并有助于改善其它精神症状，如幻觉和妄想。而季铵盐化合物trospium chloride为毒蕈碱受体拮抗剂，可抑制xanomeline于外周神经中的副作用。这款疗法由Karuna Therapeutics开发，再鼎公司拥有这款创新疗法在大中华区的研发权益。药物名称：AR1001研发公司：AriBio疗法类型：小分子药物最高临床阶段：3期临床AR1001是一种靶向磷酸二酯酶-5（PDE-5）的小分子抑制剂，具有治疗阿尔茨海默病的新型多药理学机制。在临床前研究中，AR1001被证明可通过抑制神经元凋亡和恢复突触可塑性而发挥神经保护作用。此外，AR1001还显示出对淀粉样斑块和tau蛋白的积极作用。AriBio已经完成了一项AR1001治疗轻至中度AD患者的2期研究。AD患者在接受治疗52周后，与基线相比，阿尔茨海默病合作试验-临床整体印象变化（ADCS-CGIC）评分分别下降了1.17分（10 mg组）和0.76分（30 mg组）。对于仅接受AR1001的轻度AD患者，10 mg组成员显示出2.4分（15.1%）的评分改善，30 mg组成员在52周时比基线改善了8.7分（46.3%，P=0.001）。在确认AR1001对轻度AD患者的治疗益处后，AriBio公司正在早期AD人群中进行3期临床研究，以检验其安全性和有效性。图片来源：123RF药物名称：AVP-786研发公司：大冢制药（Otsuka Pharmaceutical）疗法类型：小分子药物最高临床阶段：3期临床AVP-786是Avanir Pharmaceuticals旗下的一款在研第二代Nuedexta（氢溴酸右美沙芬20毫克/硫酸奎尼丁10毫克）药物，它由氘代的氢溴酸右美沙芬与硫酸奎尼丁（CYP2D6抑制剂）组成。氢溴酸右美沙芬经氘代后，可以显著降低对CYP2D6酶代谢的敏感性，从而提高生物利用度。在阿尔茨海默病患者中的3期临床试验结果显示，AVP-786可以显著改善患者的情绪状况，治疗后阿尔茨海默病患者的Cohen-Mansfield情绪激动问卷（Cohen-Mansfield Agitation Inventory，CMAI）分数得到了改善。药物名称：remternetug研发公司：礼来疗法类型：生物药最高临床阶段：3期临床Remternetug是礼来旗下一款IgG1单克隆抗体，靶向仅存在于脑淀粉样蛋白斑块中的淀粉样β肽第三个氨基酸的焦谷氨酸修饰。临床前药理学研究显示，remternetug清除PDAPP（血小板衍生生长因子驱动的人淀粉样前体蛋白）小鼠的淀粉样斑块呈剂量依赖性。当前，remternetug正在3期临床试验中进行测试。此前发布的一项1期临床试验的中期分析结果显示，remternetug可快速且稳定地减少AD受试者的淀粉样斑块。在该试验中，所有给药组中均观察到淀粉样蛋白呈剂量依赖性降低，但较小的250 mg剂量在第85天的应答程度低于较高剂量（700-2800 mg）。第169天，接受治疗的24例患者中有18例达到淀粉样蛋白清除。此外，这款药物的安全性、耐受性和药代动力学/药效学数据亦支持正在进行的3期试验。图片来源：123RF药物名称：fosgonimeton（ATH-1017）研发公司：Athira Pharma疗法类型：小分子药物最高临床阶段：2/3期临床Fosgonimeton是Athira Pharma公司开发的一款增强HGF/MET信号通路活性的小分子药物。这一通路介导健康神经系统中自然修复机制。通过靶向神经通路的修复机制，fosgonimeton具有改变疾病进程的潜力。目前，fosgonimeton在2/3期临床试验中治疗阿尔茨海默病。药物名称：benzgalantamine（ALPHA-1062）研发公司：Alpha Cognition疗法类型：小分子药物最高临床阶段：3期临床Benzgalantamine是一种已获批准的乙酰胆碱酯酶抑制剂galantamine的前药，它的分子设计可以显著降低其他乙酰胆碱酯酶抑制剂的副作用。通过向galantamine中添加苯甲酰酯，可阻断胃肠神经系统中乙酰胆碱酯酶的结合，这减少了局部神经元的过度刺激，降低了胃肠道副作用，并提高了生物利用度。Benzgalantamine一旦被吸收，就会在肝脏中代谢为活性药物和galantamine，并随着循环系统进入大脑。图片来源：药明康德内容团队制图在关键性生物等效性研究中，相较于氢溴酸加兰他敏（轻中度AD的标准治疗药物），benzgalantamine达到了生物等效的曲线下面积和峰值暴露。在这些研究中，benzgalantamine未引起任何不良反应。基于这些数据，Alpha Cognition公司计划提交benzgalantamine用于治疗轻至中度AD的新药申请（NDA）。药物名称：Valiltramiprosate（ALZ-801）研发公司：Alzheon疗法类型：小分子药物最高临床阶段：3期临床ALZ-801是Alzheon旗下一款在研口服小分子药物，为高牛磺酸（homotaurine）前体药物。ALZ-801在3期临床使用剂量下可抑制具神经毒性的淀粉样蛋白寡聚体形成，具有改变阿尔茨海默病疾病进程的潜力。ALZ-801于2017年获得美国FDA的快速通道资格。此前公布的2期临床数据显示，52周时，与基线相较，ALZ-801造成病患血浆P-tau181蛋白41%显著下降（p=0.032）。与对照组相较，神经影像学分析亦显示患者的海马区容积（Hippocampal Volume）获得保存，显示药物可能具有对脑结构的神经保护功用。此外，在第3、6个月与一年时，患者的记忆测试皆高于基线值，这与所观察到的生物标志物水平与大脑影响结果相符。在超过2000位阿尔茨海默病患者中，ALZ-801展现良好的安全性，与之前试验结果一致，没有观察到血管源性脑水肿的情形。图片来源：123RF目前这款药物仍在3期临床研究中进行测试。值得一提的是，行业媒体Endpoints指出，在此前公布的临床2期试验的1年数据中，Alzheon并没有公布患者在临床疗效上的详细数据，而这也让此药物正在进行中的临床3期试验结果显得更为重要且令人期待。药物名称：Anavex 2-73研发公司：Anavex Life Sciences疗法类型：小分子药物最高临床阶段：3期临床Anavex 2-73是一款sigma-1受体（SIGMAR1）激动剂。Sigma-1受体是细胞中的一种伴侣蛋白。已有研究显示，SIGMAR1的激活，对恢复神经细胞稳态和促进神经可塑性至关重要。目前，Anavex 2-73在多项临床试验中接受检验，探索它治疗阿尔茨海默病，帕金森病以及Rett综合征的潜力。此前公布的2b/3期试验ANAVEX2-73-AD-004试验结果显示，该药物达成主要终点与关键次要终点，可在统计上显著改善早期AD患者的认知能力。基于这些数据，Anavex表示将与监管机构协商以将Anavex 2-73带给美国、欧洲、亚太国家和地区的患者.药物名称：donanemab研发公司：礼来疗法类型：生物药最高临床阶段：3期临床Donanemab与名为N3pG的淀粉样蛋白亚型特异性结合，通过靶向这一亚型，donanemab能够特异性地与大脑中的淀粉样斑块相结合，从而促进淀粉样斑块的清除。图片来源：123RF今年7月公布的3期临床试验TRAILBLAZER-ALZ 2结果显示，donanemab可显著减缓具有阿尔茨海默病早期症状患者的认知与功能下降、延缓疾病进展。亚群分析显示，处于疾病最早阶段的受试者获益更为显著，与安慰剂相比，其认知与功能下降减缓达60%。Donanemab的上市申请已完成递交，预计将在今年年底获得审评结果。药物名称：TRx0237研发公司：TauRx Pharmaceuticals疗法类型：小分子药物最高临床阶段：3期临床TRx0237是一款靶向阿尔茨海默病tau蛋白病理的阿尔茨海默症修饰疗法。它靶向在大脑内神经细胞所形成的tau蛋白、TDP-43蛋白和突触核蛋白的异常聚集、错误折叠及其纤维缠结，而这些病理机制发生在多种不同神经退行性疾病中，包括阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、帕金森病、路易体痴呆和进行性核上麻痹。TRx0237目前正在名为LUCIDITY的3期临床试验中进行测试，剂量为8 mg或16 mg的TRx0237将用于治疗轻度至中度疾病患者，这些患者未接受过胆碱酯酶抑制剂或memantine的治疗。此前公布的LUCIDITY试验的预先指定分析结果显示，与对照组相比，接受16 mg/天剂量的TRx0237的受试者血液中神经丝轻链在12个月内减少了93%，这与血液中的tau生物标志物（p-tau 181）显著相关。神经丝和tau蛋白对大脑中的神经元结构和功能至关重要。在AD中，tau蛋白聚集形成有毒纤维，损害神经元。这种损害的程度可以通过神经丝蛋白渗漏到血液中的数量来衡量。TRx0237对血液中神经丝轻链浓度的变化表明这款疗法对疾病病理的存在直接影响。去年4月，TRx0237的3期临床试验已经在中国获批，拟定适应症为轻度至中度AD，包括AD引起的轻度认知障碍。图片来源：123RF药物名称：masitinib研发公司：AB Science疗法类型：小分子药物最高临床阶段：3期临床Masitinib是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制肥大细胞和小胶质细胞/巨噬细胞活性，可能重塑神经元微环境，将神经免疫系统从神经毒性状态转换为神经保护状态，在神经退行性疾病中表现出神经保护作用。肥大细胞和小胶质细胞/巨噬细胞是存在于中枢神经系统中的一类先天性免疫细胞，越来越多的证据表明它们与神经退行性疾病如阿尔茨海默病、进行性多发性硬化和肌萎缩侧索硬化（ALS）的病理生理学有关。Masitinib一方面通过特异性抑制c-Kit、Lyn、和Fyn蛋白激酶的活性，来抑制肥大细胞的激活。另一方面，它也可通过抑制1型巨噬细胞集落刺激因子受体（MCSFR-1）来靶向小胶质细胞/巨噬细胞。在一项针对轻中度AD患者的关键性3期临床试验中，与安慰剂相较，masitinib能够显著减缓患者的认知恶化情形。根据新闻稿，这篇研究提供了首个临床证据，显示靶向先天免疫细胞是治疗可能由阿尔茨海默病引起的较晚期痴呆的有效治疗手段。药物名称：bezisterim（NE-3107）研发公司：BioVie疗法类型：小分子药物最高临床阶段：3期临床炎症是影响阿尔茨海默病、帕金森病的关键机制之一。NE-3107是BioVie公司的主要产品之一，其核心机制是通过减少炎症、提高葡萄糖利用率来保护神经元，最终改善大脑健康。具体来说，NE3107选择性地抑制炎症ERK信号通路，通过抑制炎症驱动的胰岛素抵抗和主要病理炎症级联来减少神经炎症。NE-3107目前正在开展针对阿尔茨海默病的3期试验。此前的2期临床试验结果显示，AD患者在接受NE3107治疗后认知和生物标志物水平有所改善。药物名称：琥珀八氢氨吖啶研发公司：通化金马药业疗法类型：小分子药物最高临床阶段：3期临床琥珀八氢氨吖啶是一种新的胆碱酯酶抑制剂，具有双重胆碱酯酶抑制功能，可以同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶，用于治疗轻中度阿尔茨海默病。不久前，通化金马宣布琥珀八氢氨吖啶片项目召开了3期临床试验揭盲预备会，正式完成盲态数据审核。通化金马在公告中表示，该公司将进一步完成数据库锁定、揭盲及主要数据的统计分析，以及该项目上市许可申请的注册准备工作。图片来源：123RF药物名称：simufilam研发公司：Cassava Sciences疗法类型：小分子药物最高临床阶段：3期临床Simufilam是一款口服小分子化合物，它的靶点不是淀粉样蛋白，而是细丝蛋白A（filamin A，FLNA），这是在大脑中高度表达的一种支架蛋白。在AD患者大脑中，FLNA的构象发生改变，这让β淀粉样蛋白片段（Aβ42）能够通过与受体结合，引发过度磷酸化的tau蛋白的产生，以及炎性细胞因子的释放。Simufilam通过与FLNA结合，恢复其正常构象和功能，阻止Aβ42的信号传导，因此具有通过靶向一个靶点，同时减少神经变性和神经炎症的潜力。在2期临床试验中simufilam取得了积极结果，不仅表现出良好的安全性和耐受性，在探索性疗效终点方面，47%接受治疗的患者在评估认知衰退的ADAS-Cog评分上，在接受治疗1年后与基线相比，改善4.7点。Simufilam目前正在3期临床试验中进行测试，以评价其治疗轻中度阿尔茨海默病患者的效果。图片来源：123RF药物名称：tricaprilin研发公司：Cerecin疗法类型：小分子药物最高临床阶段：2/3期临床Tricaprilin是Cerecin公司开发的一款中链甘油三酯的高纯度口服制剂，它通过诱导酮症状态来改善线粒体代谢。在2a期临床研究中，在完成单剂量给药90分钟后，没有携带APOE4基因的AD患者中可观察到认知能力的改善。此外，这种认知能力的改善被证明与酮水平的增加有关。目前tricaprilin正在临床2/3期试验中进行测试。药物名称：E2814研发公司：卫材（Eisai）疗法类型：生物药最高临床阶段：2/3期临床E2814是卫材公司旗下一款抗tau蛋白的单克隆抗体。在临床前研究阶段，已观察到该抗体能有效抑制Tau蛋白在体外的聚集。同时，在模拟Tau蛋白在体内传播的实验模型中，该抗体治疗能显著减少大脑中不溶于十二烷基磺酸钠（Sarkosyl）的Tau蛋白沉积，这些发现支持了E2814用于临床开发。目前这款疗法正处于临床2/3期开发阶段。药物名称：PI-2620（18F-PI-2620）研发公司：AC Immune SA；Life Molecular Imaging疗法类型：PET显像剂最高临床阶段：3期临床18F-PI-2620是在Life Molecular Imaging和AC Immune的研究合作中发现的Tau-PET示踪剂，目前正在多项临床研究中评价其作为靶向放射性药物，用于检测人脑Tau蛋白沉积情况的潜力。4R-Tau蛋白在特定脑区的沉积是皮质基底节变性（CBD）的病理标志。Tau-PET配体18F-PI-2620对4R-Tau具有亲和力，因此该示踪剂是一种有潜力的诊断手段，可用于改善疾病诊断。目前该药物处于3期临床开发阶段。结语在今天这个特殊的纪念日，我们回顾了阿尔茨海默病研究和治疗方向的重大进展。全球的科研人员和医药公司正携手加速推进多元化的AD药物研发，不仅聚焦于病因治疗，还在症状缓解方面做出了显著努力。回顾数十年AD药物的研发历程，我们对AD未来的治疗抱持乐观态度，不论是Leqembi获得完全批准，还是正在进行中的3期临床试验的积极结果，都为我们带来了希望。除此之外，我们应该进一步加大对AD研究和治疗的关注和支持，让我们共同期待科研人员带来更多的创新和突破，为全球数百万AD患者提供更高效和全面的治疗方案，帮助他们实现更高质量的生活。同时，我们也期待社会各界能够增强对AD患者的关心和关爱，共同营造一个更加友善和包容的社会环境。大家都在看药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看）[1] Karuna Therapeutics Announces Positive Results from Phase 3 EMERGENT-3 Trial of KarXT in Schizophrenia. 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▲8月03-04日 CMC-China大会 · 限时免费扫码报名中注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。说起日本制药业界的大手企业，那一定有武田药品、大冢制药、Astellas制药、第一三共等。其中，以药品为主要业务的大冢集团（Otsuka Holdings Co.）更是涉及多个领域业务，还包括保健品、食品、化工以及器械等。如今已经有百年历史的大冢集团在全球的集团公司总数多达196个，研发基地和生产基地遍布全球，其中，研发基地42个（日本24个，海外18个），生产基地173个（日本51个，海外122个），员工人数更是达到47000+人。图：集团公司全球分布（数据截至2022年12月31日）核心运营公司大冢集团核心运营公司一共有七家，分别是大冢制药株式会社、大冢制药厂、大鹏制药有限公司、大冢仓库株式会社、大冢化学工业株式会社、大冢食品株式会社和大冢医疗器械株式会社。 图：大冢集团核心运营公司大冢制药株式会社成立于1964年，主要业务为药品、临床检测设备、医疗器械设备、食品、化妆品及其他相关产品的制造、分销、进出口；大冢制药厂最初成立于1921年，当时名为大冢精药（大冢制药），是大冢集团成长起来的原始公司；大鹏制药有限公司成立于1963年，是一家研发驱动的专业制药公司，专注于肿瘤学、过敏和免疫学以及泌尿科领域；大冢仓库株式会社成立于1961年，其核心业务一直以提供药品和食品的物流服务为中心，为大冢集团在药品、食品和饮料、日用品三个产品领域搭建了一个共同的分销平台。近年来，该公司已发展到在集团外部提供物流服务；大冢化学工业株式会社成立于1950年，向社会提供满足广泛需求的材料和产品，旨在成为一家在化学业务中为改善生活和改善地球环境做出贡献的公司；大冢食品株式会社成立于1955年，主要业务是食品和饮料的制造、销售、进口和销售；大冢医疗器械株式会社成立于2011年，主要为大冢集团旗下公司研发、制造和销售医疗器械所有相关业务，还包括医疗器械运营管理等。业务布局从1921年至今，大冢集团已经有102年的历史，在这百年岁月中，大冢不断扩展集团业务，从药品到医疗保健品，再到消费品以及化工业务，大冢集团一直在打破思维的局限，不断为消费者带来新的产品，其成长不仅是自身多元化业务组合支撑增长的过程，更是不断为病患以及健康人群带来新的希望以及便利的过程。以下是大冢自成立以来业务发展情况。■保健品及其他 ■药品，包括静脉注射液图：大冢业务发展情况基于全面卫生保健的概念，大冢集团一直通过其业务维持并促进健康，以及诊断和治疗疾病。为了展示作为一家医疗保健公司的真正价值，大冢集团利用新技术为民众提供更加健康的机会，从食品到保健品，再到药品，大冢集团一直在追求可持续增长。大冢集团公司众多，主要具备七个核心经营公司，从业务布局来看集团主要分为四大业务板块，分别是药品、营养保健品、消费品和其他业务（其他业务主要为化学药品、精细化学品、仓储和配送、包装以及电子设备等）。01制药业务药融圈旗下，药融云数据www.pharnexcloud.com显示：大冢集团以解决未满足的医疗需求为主题，把精神病学、神经病学和肿瘤学领域作为优先研究的领域。此外，还从事心血管和肾脏系统、消化系统、眼科、诊断、静脉注射液和医疗设备等广泛的其他领域和业务，提供从诊断到治疗的全面医疗保健服务。1、业务领域（1）精神病学和神经病学（CNS）精神分裂症、双相情感障碍和重度抑郁症等精神疾病可以在任何年龄发展，并影响一个人的社会生活、职业和学习，此外，随着世界人口老龄化，人们越来越担心阿尔茨海默症发病率的增加，这些疾病不仅影响患者的生活质量，还会给家庭成员、护理人员以及医疗保健经济带来压力。目前由于许多精神和神经系统疾病的原因和机制尚未完全了解，使得该领域新药的发现极其困难，所以目前仍有许多这类疾病尚未建立成熟的治疗方法。大冢集团于1970年代进入精神病学和神经病学领域，并以促进医疗需求为目标，接受着发现新药的挑战。该集团通过应用小分子和大分子化合物技术以及数字技术，开发广泛且具有高潜力的产品线和产品阵容，其目标是成为精神病学和神经病学领域的全球顶级企业。中枢神经系统类药物主要有REXULTI / RXULTI（brexpiprazole）、ABILIFY Maintena、ABILIFY（Aripiprazole）、NUEDEXTA（dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate）、Neupro Patches（Rotigotine）、Selincro（Nalmefene）和AJOVY（fremanezumab）。图：中枢神经系统药物REXULTI / RXULTI用于治疗精神分裂症，目前由大冢和Lundbeck共同开发和销售。2018年在日本推出，在全球约60个国家销售；在美国，它还作为重度抑郁症的辅助治疗药物在市场上销售。ABILIFY是一种抗精神病药物，2006年在日本推出用于治疗精神分裂症，并于2012年获得了改善躁狂症状或双相情感障碍的额外适应症。Abilify Maintain是一种肌内注射用缓释水性混悬剂，是抗精神病药物ABILIFY（Aripiprazole）的长效制剂。2013年在美国上市用于治疗精神分裂症，随后在50多个国家上市。2017年，该产品在美国和加拿大被批准用于治疗双相I型障碍。2015年在日本上市用于治疗精神分裂症，并于2020年被批准用于双相I型障碍的附加适应症。Nuedexta是世界上第一个也是唯一一个被批准用于治疗假性延髓病（PBA）的药物。它是由作用于中枢神经系统的氢溴酸右美沙芬和抑制代谢的硫酸奎尼丁联合使用，以提高右美沙芬的有效血药浓度。由美国子公司Avanir Pharmaceuticals销售。Neupro是世界上唯一一种每日一次的透皮多巴胺受体激动剂。2002年，Otsuka从比利时UCB公司获得了在日本的开发和销售权。从2013年开始在日本上市。Selincro是日本第一个双重作用的阿片系统调节剂。2013年，大冢与Lundbeck就Lundbeck的Selinclo在日本的开发和商业化达成了协议，于2019年由大冢推出。Ajovy由Teva Pharmaceutical Industries拥有，是一种皮下注射的抗CGRP（降钙素基因相关肽）单克隆抗体，通过重组DNA技术生产。2017年，大冢获得了在日本的开发和销售权，并于2021年开始销售。（注：CGRP被认为在偏头痛发作中起重要作用。Ajovy靶向CGRP配体，抑制其与CGRP受体的结合。）（2）肿瘤学大鹏制药不仅拥有广泛的产品组合，还有其专有的药物发现平台技术提供支持，包括独特的专有生化调节技术，以及半胱氨酸米克斯药物发现技术，实现治疗靶点的特定共价修饰，以及由Astex Pharmaceuticals建立的基于片段的药物发现技术。此外，它还通过企业风险投资寻找与有前途的初创公司合作的机会，从而扩大其在癌症免疫治疗等领域的开发渠道，并获得创新的药物发现平台技术。同时，大冢制药以外部合作为中心，正在接受开发新疗法的挑战，这包括在基因修饰的T细胞疗法等领域与新模式产生协同效应。各个集团公司正在结合其优势领域积累的资产，以支持全球运营并提高业务价值。图：肿瘤学药物由ARIAD（2017年被武田收购）发现的ICLUSIG（Ponatinib）是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，2016年在日本推出。Busulfex（Busulfan Injection）是血癌骨髓移植前的一种调节剂。它已被全球接受为支持医学移植的标准治疗方法。（3）心血管和肾脏系统在心血管和肾脏领域，除了加强其专有的药物发现平台外，大冢集团还计划积极进行增长投资，其中包括与Aurinia Pharmaceuticals的业务联盟以及收购Visterra（Visterra是一家拥有肾脏疾病相关产品线的公司）。同时大冢集团结合在制药和医疗设备技术方面的专业知识，还开发了微创且对身体影响较小的医疗设备。2021年，大冢在日本推出了血管支架系统。同时，其超声肾去神经支配系统是一种革命性的治疗方法，适用于现有治疗无效的高血压患者，被美国FDA授予突破性设备称号。图：心血管和肾脏疾病产品Samsca / JINARC / JYNARQUE（Tolvaptan）于2010年在日本被批准用于治疗心力衰竭（液体积聚）引起的水肿，并于2013年被批准用于治疗肝硬化患者的水肿。2014年，Samsca在日本被批准为世界上首个治疗常染色体显性多囊肾病（ADPKD）的药物，并在包括北美和欧盟成员国在内的地区获得了其他批准。目前，Samsca/JINARC/JYNARQUE在40多个国家被批准用于多种适应症。Samtasu是口服托伐普坦（通用名为托伐普坦磷酸钠）的前体药物，在日本于2022年被批准用于治疗心力衰竭（液体积聚）引起的水肿。（注：前药是一种给药后在人体内转化为活性药物的药物。）Pletaal（Cilostazol）可抑制血小板聚集并具有外周血管舒张的作用。1988年在日本上市，用于治疗与慢性动脉阻塞相关的症状，并于2003年被批准用于预防复发性脑梗死。2010年，Pletaal OD片剂在日本上市。2、研发基地大冢集团在全球建立了研发基地网络，为创新产品的研发建立了一个全球结构，以帮助治疗疾病和支持日常健康，制药业务的研发基地主要位于日本、欧洲、美洲和亚太地区。其中在中国有：大冢（上海）药物研究开发有限公司等。图：制药业务主要研发基地分布图02营养保健品大冢集团目前一共有三个营养保健品业务研究机构，分别是Saga营养保健品研究所（自1984年作为日本第一家临床运动和营养私人研究机构成立以来，该研究所在与运动和营养，女性健康和其他健康问题相关的各个领域进行了研发）、Otsu营养保健品研究所（Otsu营养保健品研究所成立于2000年，旨在推进肠道免疫的研究，特别关注肠道，肠道在整体健康中起着关键作用）和医疗食品研究所（研究领域多种多样，包括营养不良、营养病理、脱水和喂养功能），大冢的研究机构利用制药业务中获得的专业知识，根据科学证据开发原创营养保健品，其营养保健品业务主要专注于有助于维持和改善日常健康的功能性饮料和食品。营养保健品研发基地主要坐落于日本，其主要研发基地分布图如下所示：图：营养保健品主要研发基地分布03消费品大冢集团的消费品业务主要是大冢食品株式会社，该公司主要从事食品和饮料领域的研发。1968年，大冢食品发布了世界上第一款塑料袋（蒸煮袋）的商用食品Bon Curry，此后推出了一系列走在时代前面的产品，例如Mannan Hikari（一种由精制魔芋粉和其他成分制成的米类加工食品）、My Size系列（适合那些觉得饭菜的份量和卡路里数高的人）和Zero Meat（一种由大豆制成的无肉产品）。大冢食品结合风味、安全、安心和健康的四个关键成分，旨在开发人们乐于为朋友和家人提供的各种产品。基于其原创的概念和开发能力，以及传统的开拓精神，大冢食品将继续为人们的餐桌提供原创风味和新梦想。  图：大冢食品大冢食品主要研发基地分布于中国上海和日本。图：大冢食品主要研发基地分布图04其他业务大冢始终致力于创造最先进的技术，满足每个业务领域的客户需求，公司根据其战略开发支持日常生活的产品。大冢集团的其他业务以大冢化学株式会社和大冢电子株式会社为中心，包括供应汽车、电气和电子设备以及建筑材料领域的各种材料的化学业务；以环保物流为目标的运输和仓储业务（主要面向大冢集团的药品、食品和饮料）；以及支持尖端技术开发的电子设备业务。大冢化学通过创造核心技术，通过可持续发展为社会做出贡献的研究和开发。中央研发实验室处理研发的不同方面，主要包括从中间实验设施的基础研究和原型测试到应用程序的开发；综合研究实验室从先进有机材料和先进无机材料领域的许多不同角度进行研究和开发，采取开箱即用的方法进行研究和开发；先进聚合物实验室使用大冢独创的受控自由基聚合技术TERP方法进行功能聚合物的研究和开发；功能复合材料实验室研究和开发具有滑动、精密增强、导电、介电等性能的复合材料。大冢电子以光为媒介的技术为基础，分为三类业务，这三类是医学测试设备，分析设备和光谱仪。在医学测试领域，大冢的医学测试设备包括POConePlus，这是一种测试幽门螺杆菌的临床试验设备。在分析领域，分析设备包括Zeta电位和纳米粒径测量仪器。在光谱领域，大冢的光谱仪包括用于半导体、功能材料和薄膜材料行业的非接触式测厚仪等检测仪器。主要研发基地为中国和日本。图：其他业务主要研发基地分布图近期研发活动/R&D01制药业务大冢集团主要专注于精神病学、神经病学和肿瘤学领域的研究和开发，亦专注于心血管及肾脏系统等尚未完全解决的领域进行研发。截至2023年3月31日的三个月期间，医药业务的研发活动部分总结如下。表：近期研发活动（1）精神病学和神经学①研发代码为OPC-34712的药物REXULTI / RXULTI（brexpiprazole）2023年1月份在日本申请针对重度抑郁症的研究；2023年1月份在美国申请针对与阿尔茨海默氏症痴呆相关的躁动的研究；在欧洲针对其对重度抑郁症和与阿尔茨海默氏症痴呆相关的躁动的研究因业务原因已停产。②研发代码为AVP-786的药物deuterium-modified dextromethorphan, quinidine在美国针对精神分裂症的阴性症状的研究因战略原因已停产。（2）肿瘤学①研发代码为ASTX660+ASTX727的药物tolinapant+decitabine, cedazuridine用于治疗T细胞淋巴瘤的研究已于2023年2月份在美国开始第一阶段试验；②研发代码为AP24534的药物ICLUSIG（ponatinib）用于治疗慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病的研究已于2023年3月在中国提出申请；③研发代码为AB122 + TAS-120的药物imberelimab +futibatinib用于治疗实体瘤的研究已于2023年1月在日本开始第一阶段试验；④在日本研发代码为OPB-171775的研究因战略原因已停产。（3）心血管和肾脏系统①研发代码为ETC-1002的药物bempedoic acid用于治疗高胆固醇血症的研究已于2023年2月在日本开始第三期临床试验）；②研发代码为OPC-131461的主要针对心脏水肿的研究已于2023年1月在日本开始二期临床试验。（4）其他类别①研发代码为OPA-15406的药物difamilast针对特应性皮炎的研究已于2023年2月开始在中国开展第三期临床试验；②研发代码为OPC-1085EL的药物carteolol, latanoprost针对青光眼的研究已经在中国开始第三期临床试验；③研发代码为VIS171针对自身免疫性疾病的研究已于2023年1月开始第一阶段试验。4研发代码为OPS-2071，在日本、美国都进入了临床2期阶段；药融圈旗下，药融云数据www.pharnexcloud.com显示：本品已经启动在中国的2期临床试验，用于治疗腹泻型-肠易激综合征（IBS-D）。据悉，本品为大冢上海开发的小分子新药。药融云数据，www.pharnexcloud.com02营养保健在营养保健品业务方面，集团利用其在制药业务方面的知识，进行基于科学的原创产品的研究和开发，以维护和促进人们的健康。SOYJOY品牌的大豆零食棒提供了一种方便的方式来食用全大豆的营养，SOYJOY水果和奶酪于2023年3月推出。此外，在化妆品领域，作为男性护肤品牌UL·OS的一部分，大冢利用独特的理念和技术专注于健康的皮肤，于2023年3月推出了UL·OS头皮洗发水Volume-up，主要适用于关注头发质地和弹性的男性。03消费品在消费品业务方面，大冢集团以蒸煮食品、饮料、植物性食品为目标，以食品与健康为主题，创造和提出创新产品，旨在解决与变化中的社会相关的各种问题，例如涉及健康、环境、人口和老龄化社会的问题。截至2023年3月31日的三个月，消费品业务的研发费用为1.62亿日元。04其他在其他业务方面，本集团主要从事特种化学品及精细化学品的研发。本集团专注于有机和无机合成技术，并围绕自主技术和下一代领域进行新产品的研发。截至2023年3月31日的三个月期间，其他业务的研发费用为13.83亿日元。财政营收大冢集团2022年收入为17380亿日元（约合120.37亿美元），同比上一年增长了16.0%，业务利润为1749亿日元，比上一年增长了11.3%，而这部分收入主要归功于四大全球产品（ABILIFY Maintena、REXULTI/RXULTI、Samsca / JINARC / JYNARQUE和LONSURF）和营养保健品的增长，据统计，制药业务中四大全球产品的销售额同比增长了26.4%，营养保健品业务的功能性饮料和营养补充剂贡献巨大，同比增长了16.0%。表：2022财年收入统计截至2023年3月31日的三个月，集团总收入为4483.44亿日元（约合31.05亿美元），比上一财年同期增长17.9%，所有业务的收入均有所增长。主要是由于四种全球产品的销售额增长以及许可产品的特许权使用费增长，推动了制药业务的业绩。此外，在营养保健品业务中，随着健康意识的提高，POCARI SWEAT和Nature Made的销售额继续增长。研发费用为679.68亿日元，与上年同期相比增长了14.5%，主要是由于正在开发的用于治疗注意力缺陷多动障碍（ADHD）的centanafadine和正在开发的用于治疗非小细胞肺癌的zipalertinib/TAS6417的开发费用增加。扣除研发费用的营业利润为1416.49亿日元，比上一年同期增长39.1%。而SG&A费用比率随着对销售，一般和管理费用的适当控制而改善，由于销售增长超过预期，并对销售、一般和管理费用实施了适当的控制，企业利润大幅增长至736.81亿日元，与上年同期相比增长了73.5%。表：2023年第一季度财政营收从四大业务版块来看，2023年第一季度制药业务销售额为3031.61亿日元，与上一年同期相比增长20.3%；医疗保健业务收入为1039.72亿日元，与上一年同期相比增长15.1%；消费品业务收入为82.33亿日元，与上一年同期相比增长了7.3%；由于价格调整，特殊化学品业务的销售额略有增长，精细化工业务的销售额增长主要是由于抗生素中间体的销售额增加；在运输和仓储业务方面，集团通过协调物流数据和增加处理量来加强整体医疗保健配送平台，从而吸引了新的外部客户，销售额增加。作为全球市场的一位重要参与者，大冢不管是从集团公司分布还是业务版块的布局上来看都在追求全球化，从收入来看，经过百年沉淀的大冢目前是日本TOP5的制药商，那么未来的大冢又会继续登上哪座高峰呢......近期资讯2023年4月28日，FDA批准大冢和Lundbeck的Abilify Asimtufii（阿立哌唑）用于治疗精神分裂症或成人双相I型障碍的维持单药治疗。2023年5月11日，大冢和Lundbeck宣布FDA批准Rexulti的补充新药申请（SNDA），用于治疗与阿尔茨海默病引起的痴呆相关的躁动。这一批准使Rexulti成为美国批准的第一种也是唯一一种治疗与阿尔茨海默病相关的躁动的药物。图：相关新闻此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场参考：NMPA/CDE；药融云数据，www.pharnexcloud.com；FDA/EMA/PMDA；相关公司公开披露（除标注外，正文图片均来自企业官方）；https://www.otsuka.com/en/；https://www.otsuka.co.jp/en/；https://www.otsukakj.jp/en/；https://www.otsukafoods.co.jp/；等等。关于CMC-China 博览会融合产业力量，重构行业未来！本次CMC-China博览会汇聚300+医药及上下游全产业链的企业积极报名参展，数千名专业观众报名参观，展会现场将举办15场专业论坛。充分体现了“医药人办医药展，专业人办专业展”的理念。了解更多：数据看展会丨一文看懂第五届CMC-China制药博览会观众亮点点分享点点赞点在看