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点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 晚期胃癌治疗领域近年来取得了显著进展，尤其是针对CLDN18.2这一新兴靶点的治疗策略。既往胃癌的治疗靶点和创新药物选择相对匮乏，随着Her2、CLDN18.2、FGFR等靶点药物的相继成功以及PD-1/L1抑制剂的临床应用，对于多靶点共表达胃癌患者的治疗决策正在成为临床治疗的挑战问题。当缺乏选择时决策相对简单，而选择过多时则难以确定最优方案。目前在研的一众CLDN18.2正在联合免疫检查点抑制剂和化疗的标准方案，在胃癌一线中低表达人群中进行三期布局，并在初期研究中展现了令人鼓舞的疗效，为患者提供了新的希望。 本文将深入探讨这一联合治疗模式的理论基础、机制协同性及临床前景。 本期内容 01 CLDN18.2的生物学特性与靶点价值 02 协同作用的机制基础 03 临床证据与试验进展 04 总结与展望 【01 CLDN18.2的生物学特性与靶点价值】 Claudin18.2（CLDN18.2）是紧密连接蛋白家族（Claudin family）的重要成员，属于跨膜蛋白，主要分布于正常胃黏膜上皮细胞的紧密连接结构中。在健康状态下，CLDN18.2的表达高度受限，其胞外结构域通常“隐藏”在紧密连接复合体中，不易被循环中的抗体识别。然而在肿瘤发生过程中，胃上皮细胞极性丧失、细胞间连接结构被破坏，CLDN18.2蛋白的表位逐渐暴露于细胞表面，从而为特异性单克隆抗体提供了结合靶点。 图1.Claudin18.2的结构，功能和表达 （文献：Claudin 18.2 as a novel therapeutic target. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Mar 19） 大量研究表明，CLDN18.2在多种消化系统恶性肿瘤中存在异常激活和过度表达。在胃腺癌及胃食管结合部腺癌患者中，表达率(即≥75%肿瘤细胞呈现中度(2+)至强(3+)的膜染色)高达38%，并且常与弥漫型或低分化亚型相关。此外，在胰腺癌、食管癌，甚至部分胆道癌和卵巢癌中，也可检测到CLDN18.2的异常表达。这种表达谱既体现了其作为肿瘤相关抗原的特征，又具有较好的肿瘤特异性，为靶向治疗提供了理论基础。 图2. 随着胃肿瘤的发展，CLDN18.2可能会更容易暴露 （截图来源：https://www.vyloyhcp.com/cldn182-and-testing） 正是由于这种“肿瘤中暴露、正常组织中受限”的独特表达模式，CLDN18.2被认为是理想的治疗靶点。与其他广泛分布的分子相比，CLDN18.2靶向治疗有望在最大程度杀伤肿瘤细胞的同时，降低对正常组织的非特异性损伤。 图3. CLDN18.2靶向疗法汇总 （文献：Claudin 18.2 as a novel therapeutic target. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Mar 19） 目前，围绕该靶点的药物研发主要集中在单克隆抗体（如zolbetuximab已获批上市）以及双特异性抗体和ADC、CAR-T方向，并已在临床研究中展现出积极的抗肿瘤信号。 首款CLDN18.2单抗上市表现 2024年12 月 31 日，NMPA 官网显示，安斯泰来申报的CLDN18.2 单抗-佐妥昔单抗在国内获批上市，适应症为联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于 CLDN18.2 阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者的一线治疗。 2025年7月30日，安斯泰来公布了2025Q1财报，作为近年来重点布局的创新产品，CLDN18.2单抗（佐妥昔单抗）的业绩表现成为业界关注的焦点：佐妥昔单抗（商品名：VYLOY）单季度销售额达到140亿日元（约合9681万美金），迅速成为公司排名第4畅销的药物。中国过去一个季度的销售额也达到了2282万美金。 CLDN18.2阳性人群定义 但值得一提的是，佐妥昔单抗适应症的批准源自于两项关键III期研究（GLOW和SPOTLIGHT）数据。两项研究均采用免疫组化（IHC）检测筛选CLDN18.2阳性患者，定义标准为：≥75%肿瘤细胞呈中至强染色强度（IHC评分2+/3+）。 国内外其他在研抗CLDN18.2单抗的最新进展和阳性表达率要求与佐妥昔单抗的有所不同，且在联合免疫检查点抑制剂进行三期布局，有望重新定义CLDN18.2单抗的竞争格局。 02 协同作用的机制基础 CLDN18.2靶向治疗（如Zolbetuximab）与免疫治疗、化疗的协同作用，源于它们通过不同机制攻击肿瘤细胞并调节肿瘤微环境。下面这个表格汇总了它们是如何联手发挥“1+1+1>3”效果的。 其协同机制主要体现在以下几个方面： 一、逆转免疫抑制，重塑肿瘤微环境（TME）： CLDN18.2靶向抗体（如Zolbetuximab）通过ADCC/CDC效应大量杀伤肿瘤细胞，不仅直接减少肿瘤负荷，其过程中募集的免疫细胞（如NK细胞）和释放的细胞因子（如IFN-γ）有助于改善肿瘤局部的免疫状态。 化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也可能减少或重塑免疫抑制性细胞（如Treg、MDSC）的比例和功能，从而减轻TME的免疫抑制环境，为免疫细胞发挥作用创造条件。 PD-1/PD-L1抑制剂则直接解除T细胞受到的抑制信号，使其恢复杀伤活力。 三者联合，能从去除抑制因素和提供激活信号两个方向同时用力，更有效地将不利于免疫攻击的“冷肿瘤”转化为免疫细胞浸润的“热肿瘤”。 二、促进抗原释放与呈递，增强免疫识别： 化疗和靶向治疗引起的肿瘤细胞死亡（包括免疫原性细胞死亡）会大量释放肿瘤抗原。这些抗原被抗原呈递细胞（APC）捕获并处理，进而激活和扩增能够识别肿瘤的特异性T细胞。 三、创造协同增效的“机会窗口”： 值得注意的是，研究显示CLDN18.2阳性与PD-L1高表达可能存在负相关关系。这意味着许多CLDN18.2高表达的患者，可能对单用免疫检查点抑制剂反应不佳。 而CLDN18.2靶向治疗在杀伤肿瘤细胞和激活免疫反应的过程中，有潜力诱导肿瘤细胞上调PD-L1的表达。这就像是为免疫抑制剂“创造”了作用的靶点，从而打开了原本可能关闭的疗效大门，为PD-1/PD-L1抑制剂的成功介入提供了关键的“机会窗口”。 值得关注的临床现象是：CLDN18.2高表达肿瘤往往伴随PD-L1低表达，天然属于“免疫冷”亚群，单用PD-1/PD-L1抑制剂疗效有限。然而，CLDN18.2靶向药物在启动ADCC/CDC、造成肿瘤细胞裂解的同时，会释放大量IFN-γ等炎性因子，有望诱导肿瘤上调PD-L1（相关机制需要更多数据的夯实）。这一“加热”过程恰好为免疫检查点抑制剂现场制造出可作用的靶点，把原本关闭的响应窗口重新打开，从而形成“先靶向治疗将冷肿瘤状态转变为热肿瘤状态，然后免疫治疗，进一步控制肿瘤进展”的序贯协同策略。 四、针对特殊人群的精准协同： 这种协同机制对于弥漫型胃癌或伴有腹膜转移的患者意义尤为重大。这类患者通常对传统化疗或免疫治疗反应欠佳，但其肿瘤往往高表达CLDN18.2。三联策略为他们提供了全新的精准治疗选择。 【03 临床证据与试验进展】 这种深刻的机制协同已得到临床研究的初步验证。 例如：根据2025年ASCO年会上公布的最新数据，TranStar102研究中Osemitamab (TST001) 联合纳武利尤单抗和CAPOX化疗一线治疗CLDN18.2中高表达晚期胃癌的疗效结果令人鼓舞。研究显示，在26例CLDN18.2中高表达（定义为≥40%的肿瘤细胞膜染色强度≥2+）患者中，确认的客观缓解率（cORR）达到68%，中位无进展生存期（mPFS）为16.6个月，中位总生存期（mOS）达到21.7个月，中位缓解持续时间（mDoR）为16.5个月。 值得注意的是，这项研究还发现大多数CLDN18.2阳性患者（约80%）表现为PD-L1低表达（CPS<5），而Osemitamab三联疗法无论PD-L1表达水平如何，都能为CLDN18.2中高表达患者带来显著临床获益。在所有82例入组患者中，中位总生存期达到20.4个月，显示出该方案在这一人群中的广泛应用潜力。 安全性方面，更新数据显示Osemitamab三联疗法的不良事件特征与既往报告一致，主要表现为可控的恶心、呕吐和低蛋白血症等，大多数为1-2级事件。这些数据为CLDN18.2中高表达的晚期胃癌患者提供了新的治疗选择，目前Osemitamab (TST001) 的III期临床试验正在启动中。 下面汇总已经开展“CLDN18.2靶向治疗+免疫+化疗”三联方案的三期研究。 创胜集团丨Osemitamab (TST001) 2023年7月获中国CDE与韩国MFDS批准，启动TranStar 301Ⅲ期全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。联合纳武利尤单抗（Opdivo）与CAPOX方案对比纳武利尤单抗联合化疗，在HER2阴性、CLDN18.2表达的局部晚期/转移性胃或胃食管交界腺癌一线治疗中展开疗效和安全性评估。 伴随诊断： 检测方法：本地实验室开发检测（LDT）或中央病理室IHC。 阳性标准：≥1+膜染色强度，且至少10%肿瘤细胞呈现阳性（筛选出约55%患者）。 奥赛康丨ASKB589 奥赛康的CLDN18.2单抗ASKB589于2024年启动全球多中心Ⅲ期注册试验，试验方案为ASKB589+CAPOX+替雷利珠单抗 vs 替雷利珠单抗+CAPOX 阳性标准：中高表达——IHC评分2+或3+，且≥40%肿瘤细胞阳性。 明济生物丨FG-M108 正在开展Ⅲ期注册试验，评估FG-M108 + CAPOX vs CAPOX 在HER2阴性、CLDN18.2阳性、一线胃/GEJ腺癌患者中的疗效。 纳入人群：CLDN18.2阳性（≥40% 的肿瘤细胞≥2+膜染色），PD-L1 CPS＜5 温馨提示： 三款在研单抗均采用IHC评估CLDN18.2表达，但纳入的CLDN18.2阳性人群相较于佐妥昔单抗的≥75%肿瘤细胞呈中至强染色强度（IHC评分2+/3+）普遍较低，有望进一步拓展人群，且在联合PD-1单抗，符合当下胃癌一线免疫联合化疗的标准。更有甚者，开始尝试CLDN18.2ADC联合PD-L1：胃癌创新试验丨Her2单抗+Her2ADC+PD-1；CLDN18.2ADC联合PD-L1 基于如此竞争白热化态势，已经有企业放弃CLDN18.2单抗，尝试CAR-T和ADC产品。 此外，佐妥昔单抗也不甘落后，一项III期临床研究（NCT06901531）正在探索佐妥昔单抗（Zolbetuximab）联合帕博利珠单抗（Pembrolizumab）及化疗（CAPOX或mFOLFOX6）的方案。该研究旨在评估此三联方案对比安慰剂联合帕博利珠单抗及化疗，一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性晚期胃癌的疗效和安全性。 04 总结与展望 总的来说，佐妥昔单抗联合免疫治疗和化疗的三联方案目前仍处于临床探索阶段，并非当前的标准治疗选择。患者是否适合参与此类研究，或选择何种治疗方案，务必由专业的肿瘤科医生根据患者的具体情况（如CLDN18.2表达水平、PD-L1表达状态、体力状况、既往治疗史等）综合判断。 ★