A Phase IIa Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind (Sponsor Open) Study to Investigate the Clinical Efficacy, Safety, and Tolerability of Nemiralisib (GSK2269557) in Symptomatic COPD Participants with a History of Exacerbations - PH2a, efficacy and safety study of GSK2269557 Vs PBO in pts with COPD having history of exacerbation

开始日期2018-07-27

申办/合作机构

GSK Plc

NCT03398421

/ Completed临床1期

A Single Centre, Open Label, One Sequence, Cross-over Study to Evaluate the Effect of Itraconazole on the Pharmacokinetics of Single Inhaled Doses of Nemiralisib in Healthy Subjects

Nemiralisib is a potent anti-inflammatory agent for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and other inflammatory lung diseases. The Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) is a major route of clearance for nemiralisib. The co-administration of drug therapies, which modulate CYP3A4, may alter the exposure of nemiralisib. Hence, this clinical drug interaction study with itraconazole (a potent CYP3A4 inhibitor) is required. The study will evaluate the PK, safety and tolerability of nemiralisib when administered alone and when administered concomitantly with repeat doses of itraconazole in healthy males and females. Subjects will receive treatment with nemiralisib alone in Period 1 and itraconazole followed by nemiralisib in Period 2 in single sequence crossover manner. Approximately 20 subjects will be enrolled such that approximately 16 evaluable subjects complete the study. Each subject will participate in the study for approximately 7 weeks including screening visit, 2 treatment periods and a follow up visit.

开始日期2018-01-17

申办/合作机构

GSK Plc

NCT03345407

/ Terminated临床2期

A Phase IIb, Randomized (Stratified), Double-Blind (Sponsor Open), Parallel-Group, Placebo-Controlled, Dose-Finding Study of Nemiralisib (GSK2269557) Added to Standard of Care (SoC) Versus SoC Alone in Participants Diagnosed With an Acute Moderate or Severe Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)

Nemiralisib is being developed as an anti-inflammatory drug for the treatment of inflammatory airways disease. This study is designed to assess the dose response, efficacy, safety, and pharmacokinetics of nemiralisib across a range of doses [up to 750 micrograms (µg)] compared with placebo. The study consists of a Screening Period, a 12-Week Treatment Period and a 12-Week Post-Treatment Follow-Up Period. Approximately 1,250 subjects with an acute moderate or severe exacerbation of COPD requiring standard of care (SoC) therapy will be randomized in this double-blind study. Subjects will be randomized to receive different doses of nemiralisib or placebo via ELLIPTA® inhaler. The total duration of study participation is approximately 6 months (170 days). ELLIPTA is the registered trademark of GlaxoSmithKline (GSK) group of companies.

开始日期2017-11-28

申办/合作机构

GSK Plc

100 项与奈米利塞相关的临床结果

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100 项与奈米利塞相关的专利（医药）

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项与奈米利塞相关的文献（医药）

2025-02-13·JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

How to Design an Inhaled Drug: CHF-6523

Article

作者: Perry, Matthew W. D.

Inhalation provides an opportunity to target drugs to the lung, potentially improving efficacy and safety margins for the treatment of respiratory conditions. The discovery of inhaled medicines is a specialized endeavor and has different challenges to medicinal chemistry for oral drugs. The appearance of a successful campaign delivering an inhaled PI3Kδ inhibitor is therefore an opportunity to highlight how a team can address the challenges involved in the identification of such a compound. This Viewpoint seeks to highlight a great example of medicinal chemistry in the inhaled space.

2024-09-23·Journal of Chemical Information and Modeling

Prediction of Inhibitory Activity against the MATE1 Transporter via Combined Fingerprint- and Physics-Based Machine Learning Models

Article

作者: Sasaki, Shunta ; Bender, Andreas ; Iijima, Takeshi ; Kageyama, Michiharu ; Asano, Satoshi ; Handa, Koichi

Renal secretion plays an important role in excretion of drug from the kidney. Two major transporters known to be highly involved in renal secretion are MATE1/2 K and OCT2, the former of which is highly related to drug-drug interactions. Among published in silico models for MATE inhibitors, a previous model obtained a ROC-AUC value of 0.78 using high throughput percentage inhibition data [J. Med. Chem. 2013, 56(3), 781-795] which we aimed to improve upon here using a combined fingerprint and physics-based approach. To this end, we collected 225 publicly available compounds with pIC50 values against MATE1. Subsequently, on the one hand, we performed a physics-based approach using an Alpha-Fold protein structure, from which we obtained MM-GB/SA scores for those compounds. On the other hand, we built Random Forest (RF) and message passing neural network models using extended-connectivity fingerprints with radius 4 (ECFP4) and chemical structures as graphs, respectively, which also included MM-GB/SA scores as input variables. In a five-fold cross-validation with a separate test set, we found that the best predictivity for the hold-out test was observed in the RF model (including ECFP4 and MM-GB/SA data) with an ROC-AUC of 0.833 ± 0.036; while that of the MM-GB/SA regression model was 0.742. However, the MM-GB/SA model did not show a dependency of the performance on the particular chemical space being predicted. Additionally, via structural interaction fingerprint analysis, we identified interacting residues with inhibitor as identical for those with noninhibitors, including substrates, such as Gln49, Trp274, Tyr277, Tyr299, Ile303, and Tyr306. The similar binding modes are consistent with the observed similar IC50 value inhibitor when using different substrates experimentally, and practically, this can release the experimental scientists from bothering of selecting substrates for MATE1. Hence, we were able to build highly predictive classification models for MATE1 inhibitory activity with both ECFP4 and MM-GB/SA score as input features, which is fit-for-purpose for use in the drug discovery process.

2024-04-01·Clinical therapeutics

Efficacy of Nemiralisib in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Systematic Review

Review

作者: Liang, Linbao ; Yang, Hongkuan ; Pan, Junjie ; He, Shuifeng

PURPOSE:

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a major public health concern. Exacerbation of COPD leads to poor health and frequent episodes of increased systemic and airway inflammation. Immunomodulatory drugs have garnered extensive attention because they may reduce the rate of COPD exacerbation. This review aimed to evaluate the efficacy and safety of nemiralisib in COPD patients.

METHODS:

Medical databases, including the Cochrane Library, EMBASE, and PubMed, were queried from inception to June 2023 to identify randomized controlled trials (RCTs) on the efficacy of nemiralisib in COPD patients. This systematic review was performed according to the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses guidelines. The Cochrane Collaboration tool was used to assess the risk of bias of the included RCTs. Two authors independently conducted literature screening and data extraction. Key information from the included studies was extracted, tabulated, and compared using a data extraction table. Moreover, the key characteristics, quality, potential bias, and endpoint outcomes of the included studies were summarized. A meta-analysis was conducted when the study outcomes were sufficiently comparable, and the required data were available for extraction.

FINDINGS:

Initially, 48 references were identified, leading to the inclusion of four trials. No significant difference was found between the nemiralisib and placebo groups in St George's Respiratory Questionnaire score, modified Medical Research Council Dyspnea Scale score, COPD Assessment Test score, time to next on-treatment exacerbation, proportion of patients achieving exacerbation recovery, time to exacerbation recovery, and rescue medication use. Contrastingly, the results demonstrated that nemiralisib may lower oral corticosteroid use during acute exacerbation of COPD. Meanwhile, the efficacy of nemiralisib on the exacerbation rate, as well as several parameters associated with lung function, including forced expiratory volume in 1 second, specific airway conductance, specific imaging airway wall thickness, distal specific imaging airway volume measured at functional residual capacity, specific imaging airway resistance, low attenuation score, and internal airflow lobar distribution in the lower pulmonary region, were conflicting. Attributed to the limited number of included RCTs and insufficient extracted data, it was not feasible to conduct a comprehensive meta-analysis.

IMPLICATIONS:

Because of insufficient data, this systematic review could not make any definitive statement regarding the efficacy of nemiralisib in COPD patients. In terms of safety, nemiralisib was generally well tolerated. Further trials are required to explore the efficacy of this drug.

项与奈米利塞相关的新闻（医药）

2025-03-03

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成为香饽饽的COPD新药，局面如何？

2024年6月26日，全球首个双重PDE3/4抑制剂Ensifentrine（恩塞芬汀）在FDA获批上市。这款号称“一药双效”的创新药物，成功打破COPD治疗僵局，开启了“抗炎+扩支”的整合治疗时代。 2024年9月27日，赛诺菲宣布，达必妥®（度普利尤单抗注射液）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于血嗜酸性粒细胞升高且控制不佳的慢性阻塞性肺疾病成人患者，借此开启了COPD生物治疗时代。 2024年12月20日，这款由健康元与拜耳合作开发的慢阻肺（COPD）治疗药物，是目前单靶点口服药市场仅有的新药产品，也可能成为中国首款创新机制的COPD口服药。 2025年2月21日，GSK宣布其IL-5单抗Nucala（美泊利珠单抗）的新药上市申请获国家药监局受理，用于作为嗜酸性粒细胞表型慢性阻塞性肺病（COPD）患者的附加维持治疗，再次将COPD领域的靶向生物药疗法推向了高潮。不到一年，COPD领域的新药研究似乎就成为了香饽饽，不仅MNC接连布局，国内Biotech企业更是将其作为赶超全球的大好机会，这是为何？更关键的是，COPD领域背后究竟有何魅力？如今的在研领域又是怎样一个局面？庞大的患者群体所谓慢阻肺，即一种常见的、可预防和治疗的慢性气道疾病，其特征是持续存在的气流受限和相应的呼吸系统症状，是一种较常见的慢性疾病，病死率较高，且严重影响患者的生命质量，并给其家庭与社会带来沉重的经济负担。据悉，COPD已成为全球第三大死亡原因，全球约有3.9亿例COPD患者，中国约有1亿例COPD患者，占全球COPD病例的近25%，潜在用药市场庞大。而随着慢阻肺规范化诊疗的推行，虽然慢阻肺死亡率逐年下降，但随着空气指数下降、吸烟等因素，其整体发病率却出现反向上涨的趋势。更关键的是，由于目前慢阻肺的发病机制尚未完全明确，氧化应激、炎症反应、蛋白酶/抗蛋白酶失衡等多种因素均可导致组织重构，进而致病，相对复杂的致病原理也为COPD新药研究带来巨大困难。局限严重的传统治疗一直以来，临床上针对稳定期慢阻肺病治疗基本围绕两个目标进行，即减轻症状和降低风险，两个目标相互关联、相互促进，共同构成了慢阻肺病管理的重要内容。尽管这些药物及干预措施虽能显著改善慢阻肺病患者的症状，但其局限性也相对比较大，比如治疗精准性不足、疾病异质性高、无法逆转病程、传统治疗副作用明显、耐药性严重等。更关键的是现阶段临床药物治疗无法覆盖所有慢阻肺病疾病表型，并且鉴于慢阻肺病的发病机制相当复杂且尚未完全阐明，目前临床上仍缺乏针对病因的有效治疗药物。这也使取得一定临床成就的创新疗法无法复制到 COPD 治疗领域，相关新药临床研究推进异常缓慢。两极分化的在研方向在历史上，COPD新药主要分为三个时代，即传统支气管扩张剂时代、抗炎治疗兴起时代、生物制剂革命时代。而围绕三个时代的发展，也演变出如今在研COPD新药的两大方向，即老药新发展与生物靶向药替代。图片来源：博药（点击查看大图）老药新发展首先，有一点需要明确：老药并非“不行”。事实上，在几十年临床使用上的经久不衰已是老药的最佳证明，而老药新发展，既是指临床目标不变（减轻症状+降低风险），针对不良反应、临床有效性等方向进行了诸多优化性设计。新型吸入 β2 受体激动剂（LABA）由于β2受体激动剂主要作用于气道平滑肌细胞、肥大细胞膜表面的β2受体，其在缓解COPD临床症状方面有着广泛认可的作用，也是目前COPD临床治疗主力药物之一。从短效β2受体激动剂到长效β2受体激动剂，临床上用于COPD治疗的LABA在频繁用药、药物剂量、实用性、患者依从性、安全性方面做出系列产品更迭，也确定了新型LABA的主线方向。药品名称靶点适应症最高临床阶段原研单位最新临床进展时间（近三年有进展即“活跃管线”）阿贝特罗 Abediterol ADRB2 临床Ⅱ期 Almirall Ltd;阿斯利康 2019-12-12 琥珀酸巴芬特罗 Batefenterol Succinate ADRB2;CHRM2;CHRM3 临床Ⅱ期 Innoviva Inc 2016-01-21 AZD-2115 ADRB2;mAChR 临床Ⅱ期 Pearl Therapeutics Inc;阿斯利康 2017-03-06 卡莫特罗 Carmoterol ADRB2 临床Ⅱ期田边三菱制药株式会社 2011-10-19 维兰特罗 Vilanterol ADRB2 临床Ⅱ期葛兰素史克 2007-08-21 数据来源：公开数据整理、药智数据时至今日，研发端上仍有药企致力于新型β2受体激动剂方向，但受限于临床替代难度较大，其中大多数管线的临床推进已不再积极。其中，比较具有代表意义的有几种新型β2受体激动剂：卡莫特罗（Carmoterol）活性及对β2受体的选择性高，起效快，作用时间达30h，治疗过程中耐受性和安全性与沙美特罗无显著差异。维兰特罗（Vilanterol）较沙美特罗起效快、治疗指数高、内在活性好，作用时间超过24h。但从目前该领域的研发活跃情况来看，可以预见的是未来新型LABA大概率将不再是COPD新药研发的主要方向，至少已很少有企业愿意在朝这方面努力了。新型长效抗胆碱药（LAMA）抗胆碱能药物主要通过阻断M1-M3胆碱受体，进而扩张气道平滑肌、改善气流受限和慢阻肺症状，20世纪70年代，短效抗胆碱药物（SAMA）开始被用于慢阻肺的治疗，但虽起效迅速，但作用时间仅6—8小时，对于COPD这样的慢病而言，局限性较大，因此21世纪初，长效抗胆碱能药物（LAMA）问世，作用时间大幅增长，部分产品甚至可超过24小时。比如，2017年获批上市的格隆溴铵（Glycopyrrolate），对M3受体的选择性较噻托溴铵高，起效时间较噻托溴铵快4.8倍，安全性好；GSK的乌美溴铵改善FEV1的效果与噻托溴铵相似，效果与剂量无相关性，吸收迅速（Tmax=5～15min），在血液中代谢迅速，耐受性好。药品名称靶点适应症最高临床阶段原研单位最新临床进展时间（近三年有进展即“活跃管线”）乌美溴铵 Umeclidinium Bromide CHRM1;CHRM2;CHRM3;CHRM4;CHRM5 已上市葛兰素史克 2023-11-08 阿地溴铵 Aclidinium Bromide CHRM3 已上市 Almirall SA；精鼎医药（许可） 2024-08-13 噻托溴铵 Tiotropium Bromide CHRM3 已上市勃林格殷格翰 2025-02-06 TRN-157 CHRM3 临床Ⅱ期 Theron Pharmaceuticals Inc；山东鲁抗医药（许可）；长风药业（许可） 2024-08-09 数据来源：公开数据整理、药智数据而目前，在新型长效抗胆碱能药（LAMA）研发层面，其整体情况与LABA的局面类似，绝大多数管线的临床进展并不积极，仅少数产品还在持续推进，其中山东鲁抗的TRN-157，目前其已在美国完成了I期和IIa期临床试验，在国内已完成了健康受试者单次给药的I期临床试验，安全性均良好，本品已获得国家药品监督管理局同意开展IIa期临床试验。双靶点支气管扩张剂（MABA） MABA是一类新型具有毒蕈碱拮抗剂和β2激动剂双重作用的双靶点药物，能够实现在一个分子上同时作用两大靶点的创新设计，具有M受体拮抗和β受体激动两种功能，可协同扩张气管和抗炎。对比LABA与LAMA单靶点产品，从机制上其具备了核心的三大优势：双靶点协同，疗效提升：双靶点机制不仅成功规避了LAMA、LABA单药治疗可能面临的疗效局限性和潜在副作用风险，更通过“双靶点”的协同作用，实现COPD疾病症状以及肺功能的双重改善，大幅提升治疗效果和患者的治疗依从性。兼顾速效与长效，治疗优势凸显：数据显示，该药物兼具速效与长效的双重治疗优势，能够迅速响应急性期的需求实现快速缓解，同时亦适合作为长期维持治疗的选择，有望对现有治疗方案形成强有力的补充甚至替代。安全设计、无忧治疗：该药物独特的季铵盐结构设计能够有效避免药物进入中枢神经系统，从而大幅降低对中枢神经系统产生副作用的可能性，提升了治疗的安全性，为慢阻肺患者带来更加高效、便捷且安全的治疗新选择。药品名称靶点关键适应症与阶段适应症最高临床阶段原研单位最新临床进展时间（近三年有进展即“活跃管线”）琥珀酸巴芬特罗 Batefenterol Succinate ADRB2;CHRM2;CHRM3 临床Ⅱ期：慢性阻塞性肺病临床Ⅱ期 Innoviva Inc 2016-01-21 CHF-6366 ADRB2;CHRM3 临床Ⅱ期：哮喘;慢性阻塞性肺病临床Ⅱ期意大利凯西制药公司 2017-12-14 DBM-1152A ADRB2;CHRM3 临床Ⅰ期：慢性支气管炎;慢性阻塞性肺病;支气管痉挛;肺气肿引起支气管痉挛临床申请：哮喘临床Ⅰ期硕佰医药 2024-08-08 TQC-3927 ADRB2;CHRM3 临床Ⅰ期：慢性阻塞性肺病临床申请：哮喘临床Ⅰ期正大天晴 2024-12-02 数据来源：公开数据整理、药智数据目前，MABA类双靶点制剂相对前两类药物的研发热情明显更高，是COPD新药研究的重要方向之一，其中Innoviva的Batefenterol、阿斯利康的Navafenterol与凯西制药的CHF-6366临床进度较靠前，但进展相对不那么积极。而对比之下，部分国内管线明显更加活跃，比如硕佰医药与健康元的DBM-1152A、正大天晴的TQC-3927，目前均已进入临床I期，且临床推进迅速。 PDE双靶点抑制剂 PDE主要分布于体内各种炎症细胞内，家族的成员多达11位，每位成员各司其职，参与不同的生理过程，其中PDE-4抑制剂可以阻止PDE-4对cAMP/cGMP的水解作用，使cAMP/cGMP在炎症细胞内聚集。因此，PDE4抑制剂对于治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）非常有吸引力。但由于PDE4在全身多处组织中广泛表达，导致其具备潜力的同时，不良反应也极大地限制了其发展。因此，寻求一款兼具高有效性与低不良反应的PDE4抑制剂成为该领域的主线任务。多项研究表明，相比于单独抑制PDE3或PDE4，同时抑制PDE3和PDE4产生的抗炎和松弛平滑肌作用更强，同时较低的副作用也使得PDE3/4双重抑制剂顺势成为COPD新药研发的趋势之一。数据来源：公开数据整理、药智数据（点击查看大图）其中，2024年全球首个获FDA获批上市的PDE3/4抑制剂Ensifentrine（恩塞芬汀）就是显著代表，“一药双效”的创新药物，成功打破COPD治疗僵局，开启了“抗炎+扩支”的整合治疗时代。国内领域，目前也有多家企业有所布局，进入临床阶段的产品包括正大天晴的TQC-3721与恒瑞医药的HRS-9821，不出意外的话，首款国产PDE3/4抑制剂将在两者中产生。 PI3Kδ 抑制剂虽然PI3K药物大多集中肿瘤领域（包括实体瘤和血液肿瘤），目前已获批上市的PI3K抑制剂适应症也均为肿瘤，但近年来的研究表明PI3K在慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘、特发性肺纤维化（IPF）以及神经系统疾病病理过程中也扮演重要角色，这也导致部分企业对上述适应症的临床试验兴趣大涨。其中，在一些COPD患者中对诸如皮质类固醇的常规疗法的抗性已被归因于PI3Kδ/γ途径的上调。另外，PI3Kδ/γ的双重抑制强烈地涉及气道及其他自身免疫性疾病的过敏及非过敏性炎症作为干预策略。因此，针对PI3Kδ/γ信号传导的抑制提供了一种旨在对抗免疫炎性反应的新手段。药品名称靶点关键适应症与阶段产品最高临床阶段适应症最高临床阶段原研单位最新临床进展时间（近三年有进展即“活跃管线”）奈米利司 Nemiralisib PI3Kdelta 临床Ⅱ期：PI3Kδ过度活化综合征;哮喘;慢性阻塞性肺病临床Ⅱ期临床Ⅱ期葛兰素史克 2018-10-23 RV-6153 PI3K 临床Ⅰ期：慢性阻塞性肺病临床Ⅰ期临床Ⅰ期 RespiVert Ltd 2015-07-28 RV-1729 PI3K;PI3Kdelta;PIK3CG 临床Ⅰ期：慢性阻塞性肺病临床Ⅰ期临床Ⅰ期 RespiVert Ltd 2014-05-14 数据来源：公开数据整理、药智数据目前，在该领域中涉及COPD的临床阶段管线数量不多，且绝大多数管线临床状态并不活跃，其中GSK的Nemiralisib是目前临床阶段最靠前的创新疗法，其次则是RespiVert的RV-6153与RV-1729。 CXCR拮抗剂早些年，小分子趋化因子受体（CXCR）拮抗剂在呼吸系统疾病中的作用仍是一个活跃的研究领域，研究发现COPD患者体内CXCL8、CXCL1和CXCL5的水平升高，与CXCR2受体结合后，使中性粒细胞和单核细胞增多并激活。口服CXCR拮抗剂具有抑制肺部慢性中性粒细胞性炎症的作用，临床研究还发现CXCR2拮抗剂同样具有抑制肺部慢性中性粒细胞性炎症的作用，提示对COPD具有潜在的治疗作用。药品名称靶点关键适应症与阶段产品最高临床阶段适应症最高临床阶段原研单位最新临床进展时间（近三年有进展即“活跃管线”）多西帕司他钠 Dociparstat Sodium CXCL12;CXCR4 临床Ⅲ期：SARS-CoV-2感染;急性肺损伤;急性髓系白血病临床Ⅱ期：慢性阻塞性肺病临床Ⅲ期临床Ⅱ期 Cantex Pharmaceuticals Inc;Chimerix Inc 2021-02-26 AZD-5069 CXCR2 临床Ⅱ期：呼吸系统疾病;哮喘;慢性支气管炎;慢性阻塞性肺病;支气管扩张;肝癌;肺气肿;肺病临床Ⅱ期临床Ⅱ期阿斯利康 2022-03-07 达尼利星 Danirixin CXCR2 临床Ⅱ期：慢性阻塞性肺病;流感病毒感染临床Ⅰ期：呼吸道合胞病毒感染临床Ⅱ期临床Ⅱ期葛兰素史克 2018-03-01 QBM-076 CXCR2 临床Ⅱ期：慢性阻塞性肺病临床Ⅰ期：三阴性乳腺癌;结直肠癌;肾细胞癌;非小细胞肺癌临床Ⅱ期临床Ⅱ期诺华制药 2016-05-09 数据来源：公开数据整理、药智数据但随着研究深入，目前大多数针对趋化因子受体和介质的药物研究已经停止，仅有少数几个针对CXCR1与CXCR2拮抗剂的研究还在继续。生物靶向药崛起对COPD生物药的开发探索，一直都是当前创新药研发的重点方向，但由于创新疗法的局限性，对新开发项目来说，不确定因素往往更多，这也导致十数年里全球制药企业在COPD生物药研发过程中折戟无数。不过，随着医药基础研究水平的进步，靶向生物药市场验证机会也越来越多，近年来COPD生物靶向药逐渐有了新的希望，相关疗法也陆续取得不错的成绩，目前来看“IL/TSLP单抗”与“靶向双抗”是现阶段最被寄予厚望的技术方向。单抗多项研究表明，COPD患者的整个气道、肺实质和肺血管中都存在慢性炎症。这就表示包括1型细胞因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)，2型细胞因子IL-4、IL-5、IL-13及其警报素IL-33、TSLP等都会参与COPD病理生理，而随着研究深入，TNF-α抑制剂单抗在COPD实际治疗中的临床疗效相对有限，逐渐被研究者放弃。因此，COPD单抗的相关研究开始集中转向2型炎症，IL-4、IL-5、IL-33与TSLP逐渐成为COPD单抗研究的“四强”。 IL-5单抗方面，由于率先在嗜酸性粒细胞表型重症哮喘方面取得突破，如阿斯利康、GSK等MNC都希望能一鼓作气，将其药物用途拓展至COPD领域，彼时IL-4也被认为是最可能应用于COPD领域的IL单抗方向。但现实却是多个IL-5单抗在COPD适应症上接连失利。数据来源：公开数据整理、药智数据（点击查看大图）直至2024年9月，GSK的Mepolizumab治疗COPD的Ⅲ期MATINEE研究取得了积极结果，并于2025年2月11日在中国申报上市。 IL-4单抗方面，由于IL-5单抗在COPD领域的接连失利，其幸运地迎来了反超机会，2024年7月赛诺菲/再生元合作开发的IL-4Ra单抗Dupixent（Dupilumab/度普利尤单抗）在全球率先获得欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗血液嗜酸性粒细胞（BEC）升高且未得到控制的COPD成人患者，从而摘得首款COPD生物药桂冠。数据来源：公开数据整理、药智数据（点击查看大图）在其主要临床终点中，度普利尤单抗AECOPD平均年恶化率分别降低30%和34%，且肺功能（支气管扩张剂前FEV1）在12周时较基线改善160mL和139mL，而基线时分别为77mL和57mL。Dupixent的成功进一步通过试验验证了IL-4和IL-13信号传导在COPD中的作用。 IL-33单抗方面，作为驱动病毒感染和诱发AECOPD的关键细胞因子，在COPD患者的血浆和支气管上皮中可明显观察到IL-33的过度表达。目前已有多款靶向IL-33的单抗正处于COPD的Ⅲ期临床试验阶段数据来源：公开数据整理、药智数据（点击查看大图）赛诺菲的IL-33单抗Itepekimab，目前已处于临床Ⅲ期阶段，其临床数据显示其虽对急性加重率降低无统计学意义，但对曾吸烟者COPD急性加重率降低>40%，赛诺菲对其年销售峰值预期达50亿欧元。而国内领域的布局管线虽临床进度较上述两者有所不及，但也极具潜力，其分别是正大天晴的TQC-2938、荃信生物的QX-007-N与三生国健的SSGJ-621。 TSLP单抗方面，相比于IL-4R等靶点，TSLP位于更上游，位于多个炎症级联反应顶端，是2型炎症重要驱动因素，在各种类型的炎症和免疫类疾病中充当促炎细胞因子。图片来源：《TSLP: from allergy to cancer》靶向TSLP抗体通常是通过阻断TSLP与其受体之间的相互作用来抑制TSLP介导的信号通路，从而抑制DC细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞、TH2细胞介导炎症反应。目前TSLP靶点肿瘤适应症开发布局较为集中，其中哮喘适应症的临床进展最快，而由于COPD与哮喘的关联性，导致TSLP单抗用于COPD治疗的研究也同样火热。数据来源：公开数据整理、药智数据（点击查看大图）截止目前，全球领域尚无任何一款TSLP单抗获批用于治疗COPD，临床推进最快的是安进与阿斯利康的Tezepelumab、博奥信生物的BSI-045B、诺华制药的Ecleralimab、荃信生物的QX-008-N，均已进入临床Ⅱ期。但同时，值得注意的是，在TSLP单抗用于COPD治疗的在研药物领域中，国内Biotech企业得管线数目却占比较高，后续有望成为全球该领域的主要力量。双抗原则上来讲，双抗较单抗，确实具备诸多技术优势，比如双重靶向下的协同作用使得它在处理肿瘤的异质性和复杂生物学特性时，比单抗有更全面的覆盖、在增强治疗效果、克服耐药性等方面优势明显。也正是因此，全球制药企业不出意外的均将其作为潜在创新疗法布局，而在COPD领域，目前已有少数企业开始积极推进，靶点主要主要集中于TSLP+IL、IL+IL两大方向。分类药品名称靶点关键适应症与阶段产品最高阶段适应症最高临床阶段原研单位最新临床进展时间（近三年有进展即“活跃管线”）双抗 HB-0056 IL11;TSLP 临床Ⅰ期：哮喘;慢性阻塞性肺病;特发性肺纤维化;特应性皮炎临床Ⅰ期临床Ⅰ期华奥泰生物 2025-01-24 RC-1416 IL4RA;IL5 临床Ⅰ期：哮喘临床申请：慢性阻塞性肺病;特应性皮炎;肿瘤临床Ⅰ期临床申请融捷康生物 2024-10-17 PM1017 IL4RA;IL5 临床前：哮喘;嗜酸粒细胞增多症;慢性阻塞性肺病临床前临床前普米斯生物 2022-08-12 数据来源：公开数据整理、药智数据据不完全统计，COPD双抗领域目前以华奥泰生物的HB-0056推进最快，前已处于临床I期，其次是融捷康生物的RC-1416与普米斯生物的PM1017，分别处于临床申请与临床前阶段。华奥泰生物的HB-0056，是以抗TSLP人源化单克隆抗体为亲本抗体，在N端连接抗IL-11（白细胞介素-11）单链纳米抗体的双特异性抗体，能高特异性地靶向TSLP和IL-11这两个靶点。而TSLP和IL-11均以不同的机制参与诱导Th2（辅助型T细胞2）反应、气道炎症和COPD的发病机制，两者可以互补作用来影响该疾病。融捷康生物的RC-1416，可以选择性结合IL-4R和IL-5，同时下调由IL-4、IL-5和IL-13诱导的信号，显著抑制炎症性Th2（2型炎症因子）细胞，以及下游的参与炎症反应的嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞的活性，对多种Th2通路诱导的疾病都具备治疗效果。而IL-5目前被认为是Th2通路的关键驱动因子之一，IL-5与其受体结合后进一步激活下游JAK-STAT信号通路。普米斯生物的PM1017，可以同时阻断慢性阻塞性肺病患者体内IL-4/IL-13/IL-4Rα/IL-13Rα1，以及IL-5/IL-5Rα两条非冗余的信号通路，从而更大限度地抑制疾病进展，同时避免临床上使用度普立尤单抗治疗，患者发生的嗜酸性粒细胞增多症等副作用。皮下注射剂型加上工程化改造的Fc片段缩短给药频率，PM1017可以为患者提供更加便捷，安全，有效的治疗方案。难以看清的未来趋势对于绝大多数自免、慢病而言，其患者群体庞大是其最大的优势，更何况其临床上还存在大量未满足的临床需求，因此近年来逐渐成为全球创新技术领域除肿瘤外的最大竞争地。而对于COPD新药研发而言，虽然现阶段IL、TSLP等靶向制剂均以单抗技术为主，但就疗法未来而言，其患者顺应性的弊端或许也将成为限制其发展的关键之处（调查显示至少超过20%的患者不愿意使用注射剂型）。放眼隔壁的IL-17领域，目前全球范围内已有多家创新药企在尝试推进IL-17口服制剂，且不乏辉瑞、礼来、赛诺菲等MNC药企的身影。比如礼来DC-806折戟后寄希望的小分子IL-17靶向药DC-853，赛诺菲以700万美金首付从C4X引进的IL-17A临床前小分子抑制剂；强生/Protagonist首个口服IL-23受体的靶向口服肽JNJ-2113。当然，考虑到COPD用药特殊性，此处的IL单抗口服趋势不一定完全适用（毕竟长久以来吸入制剂制在呼吸系统的临床地位明显高于口服小分子），未来大概率会做出因地制宜的改变，比如IL单抗的吸入制剂、TSLP吸入单抗等。但可以肯定的是，随着未来COPD靶向生物药的发展，COPD单抗制剂的竞争加剧，关于患者顺应性的考虑或许会在恰当的时候，进入研究者的视野中。小结综上所述，从数十年前LABA、LAMA被临床应用于COPD治疗，再到如今临床上LABA+LAMA+ICS的临床联用方案，很明显COPD的新药研发较肿瘤、自免疾病而言，明显慢了很多。固然，这一方面是由于COPD相关基础临床研究不足，另一方面也是由于COPD短期研发收益低于肿瘤、肥胖、自免等风口疾病领域。但这并不表示COPD领域的市场不大，不存在临床需求。相反，长时间的无药可用的压抑之下，或许还会造就COPD领域更加迫切的临床需求。而从目前COPD新药在研的情况来看，一部分企业选择继续沿用传统研发路线，对老药进行新的优化与升级，过程中诞生了一系列新型LABA、新型LAMA以及双靶点支气管扩张剂（MABA）等等，比如成功打破COPD治疗僵局的恩塞芬汀；而另一部分企业则倾向于将在肿瘤、自免新药开发上获得的经验复制于COPD领域，积极推进IL单抗、TSLP单抗与靶向双抗，比如赛诺菲与再生元的度普利尤单抗、GSK的美泊利珠单抗。目前来看，就老药新发展与靶向生物药两方面发展而言，预计未来很长一段时间，靶向生物药或将成为COPD新药的主线剧情，直到双抗同质化那天，而过程中也必将有越来越多中国Biotech企业从中崛起。当然，无论是老药新用，还是靶向生物药的大趋势，对于目前COPD的临床需求而言，仍不够完美，或未来，在逆转COPD病程、针对病因治疗、解决患者顺应性需求方面，小分子与生物药能协同一起，为更核心的需求服务。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 博药内容中心责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

上市批准

2019-02-06

·BioSpace

GSK Cuts Six Respiratory Assets as It Continues to Focus on Oncology Treatments

Courtesy of Willy Barton/Getty Images GlaxoSmithKline has been in the midst of a significant reshaping to focus on pharmaceuticals, particularly a renewed interest in oncology treatments. As a result, the company has made some cuts to its pipeline, including six quietly announced this morning in the company’s year-end report. Willy Barton / Shutterstock.com GlaxoSmithKline has been in the midst of a significant reshaping to focus on pharmaceuticals, particularly a renewed interest in oncology treatments. As a result, the company has made some cuts to its pipeline, including six quietly announced this morning in the company’s year-end report. In a slide-show of graphics used during a conference call with analysts and media members, the company revealed it had terminated eight programs, mostly in its respiratory line. In the small section marked “terminated,” GSK said it shed two treatments for chronic obstructive pulmonary disease, GSK1325756 (danirixin) and GSK2269557 (nemiralisib). It also cut GSK2245035, a TLR7 agonist used for treating asthma and the TRPV4 antagonist GSK2798745, under development for acute respiratory distress syndrome and cough. Additionally, the company cut the combination treatment of GSK2398852 + GSK2315698 (anti-SAP) in transthyretin cardiomyopathy (ATTR-CM) and GSK3008348, an aVb6 antagonist for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. The respiratory asset cuts are not much of a surprise, as the company has increasingly focused its resources on oncology treatments. In October, Alex Hoos, head of oncology at GSK, indicated that the company was shifting away from its respiratory base due to increased competition and loss of patent exclusivity. In an interview with S&P Global Market Intelligence , Hoos said the company could narrow its drug development focus to aim at products that will generate growth. The Hoos announcement followed the long-term plan for R&D unveiled over the summer by GSK Chief Science Officer and head of R&D, Hal Barron. The company said it will focus on the development of medicines that target mechanisms of action with strong human genetic validations. Those targets have a higher probability of success, which means a shift to a genetics-driven portfolio, the company said. Since taking over the helm of GSK, Chief Executive Officer Emma Walmsley has been driving the company toward its new focus and has reshaped her executive leadership and made several significant deals to support the plan. Among the deals made by GSK, was the December 2018 decision to put down $5.1 billion to acquire Tesaro and its PARP inhibitor, Zejula, which is used as maintenance treatment for ovarian cancer. Barron has touted the belief in PARP inhibitors that “that have been underappreciated in terms of the impact they can have on cancer patients.” More recently, GSK struck a deal with Merck KGaA, Darmstadt, Germany to collaborate on the development and potential commercialization of M7824 , an immunotherapy for difficult to treat cancers. M7824 is an investigational bifunctional fusion protein immunotherapy that has the potential to be a treatment for difficult-to-treat cancers including non-small cell lung and biliary tract cancers. Barron said the alliance with Merck KGaA is an “opportunity to further accelerate our oncology strategy.” In its announcement today, GSK noted that in its oncology pipeline, it has 16 oncology assets in clinical development with a potential for three launches by 2020. In July of 2018, the company only had eight oncology assets in clinical development. The doubling of the number of assets over the past eight months demonstrated the company’s discipline in building its oncology program. Over the course of the next year, the U.K.-based company said it will strengthen its oncology pipeline as it anticipates several key data readouts this year, including one with Zejula as first-line maintenance therapy in ovarian cancer. GSK is also anticipating a respiratory readout this year, its CAPTAIN study of Trelegy, which it expects will support regulatory submission.

免疫疗法高管变更并购

100 项与奈米利塞相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11267	-	-	DB16253

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
哮喘	临床3期	美国	GSK Plc	2016-10-13
哮喘	临床3期	日本	GSK Plc	2016-10-13
哮喘	临床3期	阿根廷	GSK Plc	2016-10-13
哮喘	临床3期	澳大利亚	GSK Plc	2016-10-13
哮喘	临床3期	加拿大	GSK Plc	2016-10-13
哮喘	临床3期	德国	GSK Plc	2016-10-13
哮喘	临床3期	意大利	GSK Plc	2016-10-13
哮喘	临床3期	荷兰	GSK Plc	2016-10-13
哮喘	临床3期	波兰	GSK Plc	2016-10-13
哮喘	临床3期	罗马尼亚	GSK Plc	2016-10-13

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02294734 (Pubmed \| Int J Chron Obstruct Pulmon Dis) 人工标引	临床2期	慢性阻塞性肺疾病	104	nemiralisib	蓋構積壓築網膚築襯齋(襯膚夢繭築憲壓壓齋積) = 夢廠鹽築蓋蓋廠願餘艱淵範衊選鏇顧願築淵壓 (齋糧築醖觸糧窪窪襯壓 ) 更多	积极	2021-06-03
				Placebo	蓋構積壓築網膚築襯齋(襯膚夢繭築憲壓壓齋積) = 衊餘築顧鹽簾襯蓋選鹹淵範衊選鏇顧願築淵壓 (齋糧築醖觸糧窪窪襯壓 )
NCT03345407 (CTgov)	临床2期	慢性阻塞性肺疾病	943	placebo+Albuterol (salbutamol) (Placebo)	遞廠衊構廠鏇顧膚壓選(願廠廠選鬱蓋獵築艱繭) = 膚鹽餘膚繭構衊製蓋夢齋網網廠鬱鹽糧糧網簾 (鏇夢齋壓鹹顧鹽襯餘製, 襯淵顧積餘積糧選繭積 ~ 觸衊鹹獵夢範顧窪蓋鬱) 更多	-	2020-02-10
				Nemiralisib (Nemiralisib 12.5 mcg)	遞廠衊構廠鏇顧膚壓選(願廠廠選鬱蓋獵築艱繭) = 築窪鹹遞選願構蓋鹽顧齋網網廠鬱鹽糧糧網簾 (鏇夢齋壓鹹顧鹽襯餘製, 願網艱鬱範淵夢鹽築鑰 ~ 構願構衊鹹壓觸構網糧) 更多
NCT02522299 (CTgov)	临床2期	慢性阻塞性肺疾病	44	DISKUS (Placebo Via DISKUS)	齋衊鏇窪範獵壓顧鏇簾 = 願鏇艱簾憲製鏇鹹窪範鹹築鬱憲鹹夢積淵簾齋 (網齋壓選蓋壓齋選構鏇, 簾餘衊餘網壓願糧鑰獵 ~ 蓋襯築鑰鏇觸繭窪鬱顧) 更多	-	2019-11-25
				Placebo (Placebo Via ELLIPTA)	齋衊鏇窪範獵壓顧鏇簾 = 糧鬱廠齋鑰艱製製願顧鹹築鬱憲鹹夢積淵簾齋 (網齋壓選蓋壓齋選構鏇, 廠醖遞獵壓艱糧膚鹽夢 ~ 餘選蓋繭醖壓顧壓築選) 更多
NCT03398421 (CTgov)	临床1期	慢性阻塞性肺疾病	20	Nemiralisib (Nemiralisib 100 mcg)	製獵夢鬱鑰膚觸積鹽網(簾遞鑰顧廠糧齋憲獵鹽) = 憲顧顧蓋願夢艱顧膚構觸鑰築膚鏇餘獵鏇範餘 (網積構範艱觸鑰範鬱蓋, 29.8) 更多	-	2019-06-03
				Itraconazole+Nemiralisib (Itraconazole 200 mg and 100mcg Nemiralisib on Day 5)	鏇獵窪憲顧鹹壓顧遞鹽(糧壓齋觸衊糧顧壓餘範) = 積構糧淵網獵糧鑰積糧遞鏇夢蓋膚衊衊鏇鹽製 (願夢廠製蓋糧獵膚鹹廠, 27.5) 更多
NCT03315559 (CTgov)	临床1期	慢性阻塞性肺疾病	6	14C+GSK2269557 (Nemi IH + 14C-Nemi IV)	鏇襯製觸壓簾齋築製願(簾壓艱觸範範積艱鬱醖) = 範衊鑰觸鏇範製蓋壓顧積選醖鹽廠鹹糧獵衊繭 (簾鏇鹹繭窪網積鹹淵築, 8.17885) 更多	-	2019-03-20
				[14C]-GSK2269557 (14C-Nemi Oral)	窪範觸醖膚餘選壓夢築(鹽蓋衊糧鏇壓鏇鏇廠夢) = 鹹鬱襯夢壓壓艱窪齋齋積鹽餘壓憲積鬱範膚獵 (觸鹹願襯網顧鑰齋淵壓, NA) 更多
NCT03189589 (CTgov)	临床1期	慢性阻塞性肺疾病	12	GSK2269557 (GSK2269557 500 mcg)	構餘獵鹽觸遞艱窪淵襯(網夢窪憲齋壓壓夢獵選) = 積網鑰繭構觸鏇願築廠範淵鏇鬱範繭簾遞製醖 (鹹繭範糧獵獵鏇膚顧夢, 0.00) 更多	-	2019-01-14
				GSK2269557 (GSK2269557 750 mcg)	構餘獵鹽觸遞艱窪淵襯(網夢窪憲齋壓壓夢獵選) = 鹽糧餘廠鑰醖網餘艱顧範淵鏇鬱範繭簾遞製醖 (鹹繭範糧獵獵鏇膚顧夢, 0.00) 更多
NCT02567708 (CTgov)	临床2期	慢性阻塞性肺疾病 \| 哮喘	50	placebo (Placebo)	選蓋餘鏇餘網衊蓋顧顧(衊夢壓憲築膚壓夢顧築) = 窪製築餘衊廠襯製築憲願選憲廠獵夢觸廠淵壓 (鹹積憲糧築淵範憲獵網, 顧蓋築鹽範窪繭蓋鏇鏇 ~ 膚餘築鏇網簾壓積獵願) 更多	-	2018-08-01
				GSK2269557 (GSK2269557 1000 µg)	選蓋餘鏇餘網衊蓋顧顧(衊夢壓憲築膚壓夢顧築) = 窪鹽範網壓憲網夢構鏇願選憲廠獵夢觸廠淵壓 (鹹積憲糧築淵範憲獵網, 願獵糧醖遞構選窪遞醖 ~ 憲夢觸窪憲艱鏇鏇廠築) 更多
NCT02130635 (CTgov)	临床2期	慢性阻塞性肺疾病	64	PLACEBO (Part A: Placebo)	醖遞製艱製膚蓋壓淵鹹 = 艱壓鹹範齋顧遞選範艱觸網鬱鬱鏇醖製齋襯範 (願窪簾製齋遞繭膚積構, 鹹積艱鑰遞壓顧廠繭獵 ~ 夢糧鹹顧艱願艱壓壓網) 更多	-	2017-07-12
				PLACEBO (Part B: Placebo)	衊選糧鬱簾鑰襯鹽網衊(廠鹽衊遞憲襯醖餘襯夢) = 夢壓膚艱餘鏇遞鑰夢鹽鏇蓋蓋蓋範構構壓選鏇 (觸鏇憲觸鹽艱壓窪繭網, 夢積鏇憲糧蓋膚願壓鑰 ~ 簾齋蓋範齋遞窪鏇鏇糧) 更多
NCT02294734 (CTgov)	临床2期	慢性阻塞性肺疾病	126	placebo (Placebo)	觸蓋選遞遞壓廠餘鏇餘(餘繭蓋鬱遞遞鏇憲觸範) = 願鏇醖窪鹹範糧憲選觸衊齋齋築遞蓋襯築簾餘 (窪鑰醖築夢醖範夢範鬱, 顧鹹選衊鹽簾廠憲憲網 ~ 鏇壓鏇憲膚蓋夢餘淵窪) 更多	-	2017-03-09
				GSK2269557 (GSK2269557 1000 mcg)	觸蓋選遞遞壓廠餘鏇餘(餘繭蓋鬱遞遞鏇憲觸範) = 遞淵壓襯積顧鹹鹹願齋衊齋齋築遞蓋襯築簾餘 (窪鑰醖築夢醖範夢範鬱, 範夢衊顧窪淵糧觸積鹹 ~ 構網壓網襯鏇構願艱糧) 更多
ERS2014	N/A	吸烟	-	GSK2269557	窪淵壓艱願鹹構選襯壓(築築觸鬱鹹窪製願繭觸) = Adverse Events (AE's) were few, of mild to moderate intensity and not different from placebo 觸鏇夢築夢繭鏇淵範願 (願網蓋觸壓獵簾餘衊積 ) 更多	-	2014-09-01