Zopiclone

*仅供医学专业人士阅读参考由于近年来抑郁症和焦虑症等精神障碍的发生率不断升高，以及社会老龄化程度加深，老年人的睡眠障碍也逐渐得到重视，服用可以缓解紧张焦虑情绪、改善睡眠质量的镇静安眠类药物的人群持续扩大。 镇静安眠类药物通常被划分为三代，第一代为巴比妥类药物和水合氯醛，第二代为苯二氮卓类药物（BZD），第三代为“z-药物”，包括唑吡坦和佐匹克隆等。 此前有研究发现，镇静安眠类药物与骨折风险增加有关[1]，现有研究主要集中在老年人群体中，这可能是由于部分药物具有头晕、嗜睡和低血压等能够诱发跌倒的不良反应[2]，其他潜在解释还包括疲劳、昏迷或休克类不良反应，以及不良生活方式、自我护理和健康意识的下降。复杂的潜在机制和多重相互作用的风险因素使得研究结果存在混淆的可能性。 为此，香港大学医学院的研究团队开展了一项针对观察性研究的Meta分析。他们发现，镇静安眠类药物与骨折风险增加之间存在中等程度的显著关联，对病例对照研究的汇总分析显示，BZD与任意骨折风险增加33%和髋部骨折风险增加32%有关，对病例交叉研究的汇总分析显示，BZD与任意骨折风险增加15%有关，z-药物与任意骨折风险增加41%有关。 研究结果发表在Sleep Medicine Reviews杂志上[3]。 研究人员在PubMed、Embase、Web of Science和APA PsycINFO数据库中进行了检索，从3339篇论文中层层筛选，选出了20项研究，共包含6084083名参与者，来自11个不同的国家或地区。研究均属于高质量研究（纽卡斯尔-渥太华量表评估为7-9颗星，满分为9颗星）。 20项研究中，1项纳入了任意镇静安眠类药物，15项纳入了BZD，5项纳入了z-药物，部分研究涉及具体z-药物，包括唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆和扎来普隆，其余药物还有丙酰马嗪和褪黑素。另有一项研究按照长半衰期和短半衰期的区别进行了分类。 20项研究中，主要考虑的混杂因素可分为3类：合并症、生活方式和社会因素。有18项研究显示，镇静安眠类药物与骨折风险增加有关。 最终的Meta分析排除了9项研究，因为它们所用的总结相关性的效应测量方法与其他研究不具有可比性，或者使用了不相容的统计学方法。 对其余11项研究进行了Meta分析，病例对照研究的分析显示，BZD与任意骨折风险增加33%和髋部骨折风险增加32%有关，病例交叉研究的分析显示，BZD与任意骨折风险增加15%有关，z-药物与任意骨折风险增加41%有关。尽管部分OR值没有达到足够的统计学显著性，但结果仍证明，镇静安眠类药物的使用与骨折具有中等程度的相关性。 综上所述，镇静安眠类药物可能存在骨折副作用，骨折风险升高的根本原因需要进行进一步研究。 研究人员建议，由于服用镇静安眠类药物在全世界范围内日益普遍，甚至存在超适应证使用，此问题值得格外关注。对于本身骨折风险较高的患者，如高龄人群或独居者，应谨慎服用镇静安眠类药物，对于医生来说，在开具此类药物前，应向患者提及此问题并提供相应的咨询、仔细的临床评估和适当的监测，必要时采取一些预防措施，降低服用药物后的骨折风险。参考文献：[1] Andrade C. Sedative hypnotics and the risk of falls and fractures in the elderly[J]. The Journal of clinical psychiatry, 2018, 79(3): 19106.[2] Ohtani M. Fall risk and fracture. Drugs that affect the fall or fracture[J]. Clinical calcium, 2013, 23(5): 687-693.[3] Xu C, Leung J C N, Shi J, et al. Sedative-hypnotics and osteoporotic fractures: A systematic review of observational studies with over six million individuals[J]. Sleep Medicine Reviews, 2024, 73: 101866.本文作者丨应雨妍

关注并星标CPHI制药在线          日前，据NMPA官网显示，京新药业1类创新药地达西尼胶囊上市，适用于失眠障碍患者的短期治疗。       地达西尼（EVT201）属于苯二氮卓类药物，是γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体的部分正向别构调节剂，通过选择性作用于GABAA受体α1 亚型，引起GABAA受体的变构调节而中度激活该受体并导致下游信号转导，从而抑制中枢神经系统，可诱导快速入睡和维持睡眠。与传统的GABAA受体完全激动剂相比，地达西尼在运动障碍、后遗效应、耐受性、乙醇相互作用、身体依赖性、记忆力损伤等不良反应方面，具有明显的优势。       地达西尼由德国Evotec公司研发，2010年，京新药业与Evotec达成合作，获得地达西尼在中国区域的独家专利许可和开发权。2022年3月，京新药业向药监局递交上市申请。此次申请基于一项III期临床试验。       在这项随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床研究中，主要研究终点为双盲治疗期第13/14 晚整夜多导睡眠图（PSG）监测的平均总睡眠时间（TST）。研究共纳入 546 例受试者，结果显示，地达西尼组相对于安慰剂组的优效性成立，地达西尼胶囊可快速起效、提高睡眠效率，同时改善次日嗜睡等残留效应。       另外由于地达西尼既能对GABAA受体产生激活作用，对神经系统发生迅速抑制，又能避免对GABAA受体过度激活而产生深度抑制引发神经副作用。因此与传统GABA 受体完全激动剂相比，在运动障碍、后遗效应、耐受性、乙醇相互作用、身体依赖性、记忆力损伤等不良反应方面，地达西尼具有明显的优势。       当前，京新药业聚焦精神神经系统、心血管系统、消化系统三大疾病领域，有10余个创新药（械）项目在研中，包括用于治疗成人精神分裂症的1类新药JX11502MA胶囊；用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症的JX7002注射液；以及用于治疗成人局灶性癫痫的1类新药JBPOS0101胶囊。       此次地达西尼的获批，是国内自2007年抗失眠药右佐匹克隆获批上市后16年来，国内唯一获批的治疗失眠障碍的新药。尽管如此，京新药业的股价并未如预想的那般上涨，除了在消息发布当天股价有短暂上涨外，后续都是下跌趋势。究其原因，主要是目前安眠药的研发方向早已不是地达西尼所属的苯二氮卓类药物。       第四代催眠药箭在弦上       失眠是常见的睡眠问题，其特点为入睡困难或维持睡眠困难而引起心理与/或身体功能受损。同时失眠可引起精神疾病，是抑郁症的主要危险因素。许多慢性疾病与睡眠障碍有关。       据2023年3月中国睡眠研究协会等机构发布的《2022中国国民健康睡眠白皮书》数据，我国成年人失眠发生率高达38.2％；而有42％的老年人入睡时长超过半小时，失眠率高达21％。据国家卫健委精神障碍诊疗规范（2020年版）数据，中国人口失眠症发病率在10%-20%，但是就诊率不足30%，睡眠障碍已经成为一个显著的社会问题。       虽然镇静催眠药物受其特殊性影响国内监管严格，但鉴于中国失眠患者基数庞大，镇静催眠药物市场潜力巨大。据米内网数据，2021年我国样本医院催眠/镇静药销售额为16.41亿元，全国公立医院购药金额为54.81亿元。过去5年数据显示，2017-2019年的年销售额均呈两位数增长，2021同比增长8.46％。       催眠类药物发展至今，共经历了四代变革：第一代镇静催眠药主要为巴比妥酸合成物和苯巴比妥，由于效果不明显、且依赖性大，已被市场淘汰；第二代镇静催眠药主要是苯二氮卓类，代表性药物包括地西泮、氯氮卓、咪达唑仑、艾司唑仑等，安全性和疗效都比第一代明显改善，但长期使用仍会产生反跳性失眠、遗忘、药物依赖等不良反应，目前仍占据市场主导地位；第三代镇静催眠药主要为非苯二氮卓类药物，代表药物有唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆等，进一步改善了第二代存在的缺陷，极大的提升了患者睡眠质量。       不过，目前国外以食欲素受体（orexin）为代表的第四代新靶点药物正在兴起，已有苏沃雷生、莱博雷生和达利雷生三款产品问世。       食欲素（Orexin）是一种由下丘脑自然产生的、主要在中枢神经系统起作用的神经肽，在调节摄食、能量代谢平衡、睡醒周期、血压等方面有广泛作用。       作为一种G蛋白偶联受体，食欲素受体有两种亚型：OX1R（食欲素受体1）和OX2R（食欲素受体2 ）。研究已发现食欲素受体拮抗剂对失眠、肥胖、抑郁症等疾病具有治疗作用，为人类寻找这些疾病的治疗提供了新思路。       苏沃雷生（suvorexant）苏沃雷生由默沙东研发，于2014年获FDA批准上市，用于入睡困难和/或睡眠维持困难的失眠患者，是全球首个上市的食欲素受体拮抗剂。与苯二氮类药物相比，苏沃雷生安全性和耐受性均更好。据默沙东官方数据，2022年苏沃雷生销售额达到2.58亿美元       苏沃雷生尚未在国内上市。今年4月14日，苏沃雷生被国家卫生健康委列入第二类精神药品目录。       莱博雷生（lemborexant）莱博雷生由日本卫材研发，于2019年12月获FDA批准，用于治疗成人睡眠开始和/或睡眠维持困难为特征的失眠症。次年1月，也在日本获批上市。       在III期临床试验中，与安慰剂组和唑吡坦组相比，莱博雷生组使受试者更容易入睡，同时睡眠时间也更长，对客观睡眠的连续性改善更大。主要不良反应为昏睡。       达利雷生（daridorexant）达利雷生由瑞士生物技术公司Idorsia Pharmaceuticals研发，于2022年1月获FDA批准上市，用于治疗失眠症成人患者。目前，达利雷生还在英国、意大利、德国、西班牙、瑞士等地获批。       去年11月，先声药业与Idorsia Pharmaceuticals就达利雷生订立独家授权协议。根据协议，先声药业将获得大中华地区（中国大陆、中国香港、中国澳门）开发和商业化 daridorexant的独家权利。先声负责在中国开展该项目的临床研发。国内目前尚无食欲素受体拮抗剂类失眠药上市。不过国内扬子江药业研发的fazamorexant已处于临床III期研究阶段。fazamorexant是OX1R、OX2R双重受体拮抗剂，通过抑制食欲素受体从而改善睡眠，包括加快睡眠速度和延长睡眠时间。同时，fazamorexant拥有吸收快速和半衰期适中的优势，可达到快速起效和次日残留效应低的效果，是国内首个进入临床ⅡI期的食欲素受体拮抗剂。       在治疗原发性失眠症的Ⅱ期临床试验结果中显示，fazamorexant通过抑制食欲素受体从而改善睡眠，可以安全有效地改善失眠患者的睡眠效率，并具有量效关系。       目前国内仍处于第二代镇静催眠类药物向第三代过渡阶段，与欧美第四代药物的用药格局相比，仍有不小差距。随着疗效更好、安全性更高的镇静催眠药物持续推出，国内这一蓝海市场的潜力也将加速释放。       目前资本市场对食欲素受体靶点的关注度并不低，这也是地达西尼上市后未拉动京新药业股价大幅上涨的原因之一。       参考来源：       1.NMPA官网       2.米内网《京新首 款1类新药来了！冲击50亿市场》       3.Han Y, Yuan K, Zheng Y, Lu L. Orexin Receptor Antagonists as Emerging Treatments for Psychiatric Disorders. Neurosci Bull. 2020 Apr;36(4):432-448.   4.Mignot E, Mayleben D, Fietze I, et al. Safety and efficacy of daridorexant in patients with insomnia disorder: results from two multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Neurol 2022; 21: 125-39.       智药研习会12月线上课程报名金笔奖征文即将截止，速来投稿参与！来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~