Zinlirvimab

引言 近年来，艾滋病病毒（HIV）感染的治疗取得了显著进展，但要实现彻底治愈仍然充满挑战。尽管抗逆转录病毒疗法（ART）能够将病毒水平控制在检测不到的范围，显著延长患者的寿命并改善生活质量，但一旦治疗中断，病毒会迅速反弹。这种现象的根源在于体内的HIV潜伏库（latent reservoir），即藏匿在CD4+ T细胞中的病毒以休眠状态存在，既难以被药物清除，又能逃避免疫系统的识别。这一问题长期以来限制了HIV治愈研究的进展。 然而，研究人员从未停止探索。基于免疫治疗、基因编辑和疫苗等新兴技术的多种策略正在开辟治愈HIV的全新可能。其中，双特异性T细胞受体（TCR）疗法成为了最新的焦点。通过结合TCR的高度特异性与CD3抗体的免疫活化能力，这一创新疗法能够精准识别并消灭表达HIV病毒抗原的潜伏感染细胞，有望实现“功能性治愈”（functional cure），即在无需长期服用ART的情况下控制病毒的复制。（1月7日Nature Biotechnology “A cure for HIV? TCR agents seek to wipe out viral reservoirs”） 更令人鼓舞的是，基于TCR的双特异性疗法已经在早期临床试验中展现了初步的安全性和有效性。此外，研究人员还在开发包括“唤醒与清除”（kick and kill）、广泛中和抗体（broadly neutralizing antibodies, bNAbs）以及基因编辑在内的多种策略，目标是彻底清除体内的HIV潜伏库。这些研究为实现HIV的最终治愈提供了新的希望，同时也标志着艾滋病治疗领域的一个重要拐点。 HIV治愈的困境：为何“潜伏库”难以攻克？ 尽管抗逆转录病毒疗法（ART）能够有效抑制HIV病毒复制，但真正治愈这一顽疾的最大障碍在于体内的“潜伏库”（latent reservoir）。这些潜伏库主要存在于CD4+ T细胞中，是HIV病毒躲避免疫系统和药物攻击的隐秘堡垒。当病毒进入宿主细胞后，会将自身基因组整合到宿主细胞DNA中，进入休眠状态。这一过程使病毒既不表达显性蛋白，也不主动复制，从而避免被免疫系统识别和ART清除。即使患者接受数十年的ART治疗，只要治疗中断，潜伏库中的病毒便会迅速重新激活，导致病毒载量急剧回升。 潜伏库的形成及其特性极为复杂，是治愈HIV的关键科学难题之一。研究发现，这些病毒往往藏匿在基因组的“转录沙漠”（transcriptional deserts），如染色体的着丝粒附近。这些区域基因活性较低，使病毒更加难以被“唤醒”。此外，潜伏病毒的表达水平通常极低，仅产生微量蛋白，这进一步降低了它们被免疫系统或药物检测到的概率。 数据表明，潜伏库的规模虽小，但具有动态性和持续性。CD4+ T细胞中的潜伏病毒群体并非一成不变，而是以克隆增殖的方式保持活跃。当ART停止时，这些潜伏的感染细胞便会迅速扩增，重新激发感染。此外，研究表明，现有的检测方法，如检测外周血中总HIV DNA，可能并不足以全面反映潜伏库的真实规模。这种检测局限性进一步增加了清除潜伏库的难度。 突破的曙光：TCR双特异性疗法的诞生 面对HIV潜伏库的挑战，研究人员开发了一种革命性的免疫治疗策略——双特异性T细胞受体（TCR）疗法。这一技术结合了TCR的特异性识别能力与CD3抗体的免疫活化功能，为消灭潜伏感染细胞带来了新的希望。 TCR双特异性疗法的核心在于其独特的“双臂”结构。一侧的高亲和力TCR能够识别潜伏感染细胞表面由HIV病毒抗原片段（如Gag肽）与HLA分子复合体呈现的微量病毒标志；另一侧的CD3抗体则能招募和激活效应性T细胞，将其引导至潜伏感染细胞周围。通过这一机制，即使感染细胞中病毒抗原表达极低，也能被精准捕获并清除。 Immunocore公司在这一领域取得了重要突破，其研发的IMC-M113V是一种针对HIV的双特异性TCR分子。在初步临床试验中，该疗法通过单次静脉注射展现了良好的耐受性和生物活性。数据显示，在剂量≤15微克的情况下，受试者血清中白细胞介素-6（IL-6）水平上升，表明其能够有效激活免疫反应，同时未引发严重副作用。此外，这种疗法设计为与ART联合使用，目标是短期内清除潜伏库，从而摆脱长期服药的依赖。 与传统抗体疗法相比，TCR双特异性疗法的优势在于其能够识别和靶向细胞内抗原，而非仅局限于细胞表面。这一特性使其更适合清除像HIV潜伏库这样“隐形”的感染细胞。更重要的是，该技术的灵活性还为治疗其他病毒性或隐匿性感染提供了可能性。 随着技术的逐步完善，TCR双特异性疗法不仅为HIV的治愈带来了突破性的曙光，也有望重新定义慢性感染疾病的治疗范式，为全球数以百万计的患者带来新希望。 “唤醒与清除”：重新定义免疫系统的战斗方式 HIV潜伏库的“隐形”特性使其成为攻克艾滋病治愈道路上的最大障碍，而“唤醒与清除”（Kick and Kill）策略正是为破解这一难题而设计的。这一方法试图通过“唤醒”潜伏的HIV病毒使其暴露，随后利用免疫系统或其他治疗手段将感染细胞“清除”，从而消灭病毒潜伏库。 在“唤醒”阶段，研究人员使用潜伏期逆转剂（Latency-Reversing Agents, LRAs）激活HIV病毒的转录活动，使其从休眠状态转化为复制活跃的状态。目前，已探索的LRA包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如vorinostat）等，它们通过干预病毒的转录抑制机制，使病毒潜伏库细胞产生HIV抗原。然而，这一过程需要确保病毒的激活不会导致新的感染扩散。 接下来的“清除”阶段，则依赖于机体免疫系统的精准打击。通过疫苗接种或免疫增强剂，可以强化T细胞的活性，增强其对潜伏感染细胞的杀伤能力。例如，临床试验中的“RIVER”研究探索了将vorinostat与抗HIV疫苗联合使用的可能性。然而结果显示，与单独ART相比，这一组合疗法未能显著减少潜伏库的规模。这表明当前的免疫应答仍不足以彻底清除这些被激活的感染细胞。 但“唤醒与清除”策略仍然面临潜在毒性和非特异性反应的挑战。许多LRA不仅会激活HIV病毒，还可能影响其他正常基因的表达，从而带来毒副作用。同时，部分被激活的潜伏细胞可能难以完全暴露病毒抗原，导致清除效率不足。 尽管如此，“唤醒与清除”策略仍被认为是治愈HIV的重要拼图之一。研究人员正致力于开发更高效、更安全的潜伏期逆转剂，并与其他创新疗法相结合，以提升整体疗效。 广泛中和抗体（bNAbs）：跨越多种HIV变异的关键 HIV的高突变率使其能够迅速逃避宿主免疫系统的攻击，并对传统治疗方法产生耐药性。然而，广泛中和抗体（broadly neutralizing antibodies, bNAbs）因其能够识别并结合多种HIV变异株的保守抗原区域，被视为攻克HIV治愈的一项突破性技术。 bNAbs的独特之处在于其针对HIV表面糖蛋白的保守结构，如gp120的CD4结合位点或V3环。这些区域在不同病毒株中高度保守，且在病毒感染宿主细胞的过程中不可或缺，从而限制了HIV通过突变逃逸的能力。在临床前研究中，bNAbs已成功保护非人类灵长类动物免受多种HIV株的感染，这为其在人类应用提供了坚实的理论基础。 在临床试验中，bNAbs也展现了良好的潜力。例如，在2期RIO试验中，72名近期感染HIV的患者接受了两种长效bNAbs（3BNC117-LS和10-1074-LS）的联合治疗。这两种抗体分别靶向gp120的CD4结合位点和V3环。试验旨在评估bNAbs在中断ART后是否能够阻止病毒反弹，结果也即将公布。这一研究不仅关注抗体的保护效力，还验证了其在不同HIV感染阶段的潜在应用。 尽管bNAbs具有显著的中和能力，但其实际应用仍面临一些挑战。例如，这类抗体在人体内的半衰期较短，需要通过工程改造延长其作用时间。此外，不同个体的免疫系统对bNAbs的反应可能存在差异，可能需要根据患者的病毒株类型调整治疗方案。 广泛中和抗体的开发为HIV治疗带来了重要启示。虽然单一疗法可能不足以完全清除HIV潜伏库，但bNAbs与其他策略（如TCR疗法和“唤醒与清除”方法）的结合有望提升整体疗效。 基因编辑：用CRISPR技术切除HIV的未来希望 基因编辑技术的崛起为HIV治愈带来了全新的可能性，尤其是CRISPR-Cas9工具的应用，让研究人员能够精准切除嵌入宿主基因组的HIV片段。这种颠覆性的技术不仅直击HIV潜伏库的核心问题，还为全球范围内的病毒治疗提供了新的解决方案。 CRISPR-Cas9通过靶向HIV基因组的特定区域，能够剪切病毒的关键基因片段，从而阻止病毒的复制与传播。例如，Excision BioTherapeutics开发的EBT-101通过同时靶向HIV基因组的三个区域来确保病毒切割的彻底性。这种方法可以避免病毒通过单一突变逃逸，并显著降低病毒复发的可能性。EBT-101在早期临床试验中已展现出良好的安全性和耐受性，且其设计为通过腺相关病毒（AAV）递送至患者体内。虽然试验中未能完全阻止病毒反弹，但研究人员指出，这一结果更多与药物递送效率和细胞覆盖率相关，而非技术本身的局限。 CRISPR技术的另一种应用方向是通过编辑宿主细胞基因来增强其抗病毒能力。例如，CCR5基因编码的一种蛋白质是HIV进入细胞的关键受体。研究显示，敲除CCR5基因能够显著阻止HIV感染。一些早期研究已在骨髓移植患者中验证了这一策略的潜力，但其操作复杂性和风险性限制了大规模应用。 尽管CRISPR技术在HIV治疗中展现了广阔前景，但其应用仍面临不少挑战。首先，基因编辑需要确保高度精准，以避免脱靶效应导致的潜在副作用。其次，如何高效递送CRISPR系统并覆盖足够数量的靶细胞也是一大难点。此外，基因编辑的长期安全性尚需通过更多临床数据加以验证。 然而，这些挑战并未削弱CRISPR技术的吸引力。随着基因编辑工具的不断优化，研究人员正在迈向更安全、高效的解决方案。CRISPR的应用不仅为HIV治愈开辟了新路径，也将进一步推动基因疗法在其他疾病中的广泛应用。 多策略联合：实现HIV治愈的最优路径？ 随着HIV治愈研究的深入，研究人员逐渐认识到单一疗法难以解决潜伏库清除和病毒反弹的复杂问题。因此，多策略联合成为了攻克HIV治愈难题的重要方向。通过整合不同疗法的优势，这种综合方法有望最大化治疗效果，推动治愈目标的实现。 一种广泛讨论的联合策略是将TCR双特异性疗法与抗逆转录病毒疗法（ART）配合使用。TCR疗法的高特异性和免疫激活能力使其能够精准定位潜伏感染细胞，而ART则可在治疗初期抑制病毒复制，防止新的感染发生。例如，IMC-M113V设计为与ART联用，以确保在治疗期间全面控制病毒扩散，直至潜伏库被清除到最低水平。 Kick and Kill策略也在联合治疗中占据重要地位。通过潜伏期逆转剂（LRA）“唤醒”病毒，并结合TCR疗法或广泛中和抗体（bNAbs），可以进一步提高感染细胞的暴露和清除效率。例如，在试验中，LRA激活潜伏病毒后，bNAbs通过靶向多种HIV变异株的保守抗原区域，增强了免疫系统对感染细胞的攻击力。这种“协同效应”表明，联合疗法能够在潜伏库清除中发挥更显著作用。 基因编辑技术也可以纳入多策略框架中。例如，CRISPR-Cas9技术用于切除嵌入宿主基因组的HIV片段，同时结合免疫疗法增强机体对潜伏库的清除能力。这种组合不仅可以减少病毒基因的存量，还能增强免疫系统的长期保护作用。 未来，多策略联合的关键在于找到最佳组合和治疗顺序，同时降低毒副作用和经济成本。这需要通过大规模临床试验来验证疗效和安全性。此外，随着递送技术和靶向方法的不断优化，不同策略之间的整合将变得更加高效。 多策略联合的潜力在于其灵活性和适应性，不仅能针对个体化病毒特性制定专属方案，也能应对HIV变异的复杂性。这种方法或将成为HIV治愈的最优路径，为数百万患者带来曙光。 治愈的定义：功能性治愈与“绝对治愈”之争 在HIV治愈的研究中，科学界对“治愈”的定义存在分歧，这种差异直接影响着研究目标和策略的发展方向。目前，治愈被大致分为两类：功能性治愈（functional cure）和绝对治愈（sterilizing cure）。 功能性治愈的核心是控制病毒复制，使患者无需长期服用抗逆转录病毒疗法（ART）也能保持健康，同时不具备传播病毒的风险。这种模式下，病毒可能依然存在于体内，但被严格控制在无法激活的状态。功能性治愈的目标更为现实，其研究方向集中在减少潜伏库的规模、增强免疫系统的持续抑制能力。例如，TCR双特异性疗法和广泛中和抗体（bNAbs）正是功能性治愈的重要研究方向。它们通过清除部分潜伏库细胞和增强病毒控制能力，为患者提供药物负担更低的生活方式。 相比之下，绝对治愈的目标是彻底清除体内所有的HIV，包括潜伏库。这一目标更为理想化，意味着病毒的完全根除。然而，考虑到HIV潜伏库的隐匿性和复杂性，这一模式面临技术和生物学层面的巨大挑战。例如，CRISPR-Cas9等基因编辑技术正试图切除整合到宿主基因组中的HIV片段，尽管目前仍在实验阶段，但为绝对治愈提供了理论支持。 科学界对两种治愈模式的看法存在差异。部分研究人员认为功能性治愈是目前可行性最高的方向，因为其在安全性和普适性上更具优势。而绝对治愈虽然具有终极吸引力，但需要跨越技术、经济和伦理的多重障碍。因此，许多研究正在尝试综合两种模式，通过功能性治愈逐步向绝对治愈过渡。 这一定义之争也反映了研究人员对现实与理想的权衡，也为HIV治愈研究提供了多样化的探索路径。不论最终实现何种治愈模式，患者生活质量的提升与病毒传播的控制仍是核心目标。随着技术的进步，两种模式或许在未来不再对立，而是共同指向真正的治愈之路。 从治疗到预防：科学进步正在改变HIV的未来 HIV治愈研究的进步不仅为感染者带来了希望，也正在重塑全球公共卫生格局。从个体治疗到群体预防，研究的创新正推动艾滋病从一种难以治愈的慢性病向可控甚至可预防的疾病转变。这种转变不仅具有医学意义，也深刻影响着社会发展。 预防策略的进步是科学研究的重要延伸。例如，ViiV Healthcare开发的长效注射型预防药物Apretude（cabotegravir），在预防HIV传播方面展现了显著优势。研究表明，与传统的每日口服预防药物相比，该药在降低感染风险方面更具优势，其每两个月一次的注射方案也大大提升了患者的依从性。这一进步表明，未来的HIV预防措施将更加简便和高效。 治愈研究的溢出效应也为预防提供了新的可能。例如，广泛中和抗体（bNAbs）不仅可用于治疗，还被探索作为一种预防工具，尤其是在高危人群中提供免疫屏障。 这些科学进步的社会意义同样深远。有效的治疗和预防措施不仅能显著减少HIV的新发感染病例，还能帮助消除与艾滋病相关的污名化和歧视。通过让感染者和易感人群摆脱药物依赖和社会压力，全球范围内的HIV管理成本将进一步降低，为医疗资源的优化配置提供了可能。 尽管挑战依然存在，例如预防措施的可及性和高效疗法的普遍应用，但治愈研究已经为未来的HIV防控战略提供了清晰的方向。随着技术进步和公共卫生政策的完善，HIV可能从一种全球性流行病变为一种可控、可预防的疾病。 参考文献 Hoyos-Flight, M. A cure for HIV? TCR agents seek to wipe out viral reservoirs. Nat Biotechnol (2025). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41587-024-02529-0 责编|探索君 排版|探索君 转载请注明来源于【生物探索】 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ End 往期精选 围观 Nature | 单细胞分析技术的革命性进展 热文 Nature Aging | 衰老可以被逆转吗？从血液标志物揭示抗衰老的可能性 热文 Nature Biotechnology | 从“止血英雄”到“抗癌先锋”：血小板的惊人新用途 热文 Science | 突破血脑屏障：T细胞如何解锁脑部疾病精准治疗的潜能？ 热文 Cell | 转座子：基因组中的“垃圾”如何化身为免疫调控的利器？