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看点：1.37项新药申请获得临床试验默认许可，包括19款1类新药2.CDE新受理30个新药（53个受理号）的临床试验申请3.礼来重磅降糖药Tirzepatide减肥适应症在国内获批临床4.两款干细胞疗法进入临床阶段药智数据显示，本期（9月9日至9月16日）有37项新药申请获得临床试验默认许可，涉及13款国产新药，10款进口新药；另有30个品种（53个受理号）临床申请获CDE承办受理，更多动态如下：新药临床申请·新获批本期，37项新药申请获得临床试验默认许可，涉及13款国产新药，10款进口新药。获批临床的创新药涉及多款小分子创新药、单抗、双抗、融合蛋白、干细胞疗法等，适应症涵盖多种肿瘤、疼痛、黄斑变性、细菌感染、心肌梗死、脑卒中、自身免疫性疾病、血友病、帕金森病、肥胖等。 数据来源：药智数据1. STC007注射液 该药是阳光诺和子公司诺和晟泰通过应用计算机辅助药物分子设计(CADD)与经验分子结构改造(SAR)相结合手段，开发的一款化学1类新药，拟用于治疗术后疼痛。STC007注射液对κ阿片样物质(KOR)受体具有较强结合力，且在3种啮齿类动物疼痛模型中表现出良好的镇痛效果，毒理学研究中未见明显的不良反应，展现了良好的成药性和安全性，且无明显成瘾性风险。2. RG002片 该药是凌济生物开发的新一代抗肝胆肿瘤耐药新药泛FGFR1-4 不可逆抑制剂，拟用于恶性肿瘤的治疗，包括但不限于伴有FGF/FGFR基因改变的晚期胆管癌、肝细胞癌、尿路上皮癌等。3. BGC1201片 该药是博瑞医药开发的一款小分子创新药，拟用于晚期实体瘤的治疗。此次为该项目首次获批临床。据悉，BGC1201是 RTK-RAS-MAPK 信号通路靶向药物，兼具靶向肿瘤生长和肿瘤免疫的双重机制，BGC1201对 RAS-ERK 信号通路有调控作用，在调节肿瘤细胞存活和生长中发挥重要作用。此外，BGC1201作用位点处于PD1等免疫检查点下游，介导肿瘤免疫逃逸信号。4. YZJ-4729酒石酸盐注射液 该药是扬子江药业全资子公司上海海雁医药开发的一款1类小分子创新药，靶点未知，本次获批临床，拟用于需要使用静脉注射阿片类药物的成人患者急性疼痛。药智数据显示，目前海雁医药申报临床1类新药已有7款，包括YZJ-0318 马来酸盐片、YZJ-0673马来酸盐片、YZJ-1495盐酸盐胶囊、YZJ-2440马来酸盐片、YZJ-3058片、YZJ-5053片以及YZJ-4729酒石酸盐注射液。5. EVER001胶囊 EVER001（又名XNW1011）是信诺维自主研发的新一代共价可逆的BTK抑制剂。2021年9月，信诺维、中国抗体制药与云顶新耀宣布达成全球独家合作协议，将XNW1011（SN1011）全球范围的肾脏疾病领域开发和商业化的权利授权给云顶新耀。本次EVER001胶囊获批临床适应症为以蛋白尿为特征的肾小球疾病。6. Tinlarebant 片 Tinlarebant (LBS-008) 是倍亮生技的主要候选产品，是一种口服的非维甲酸类 RBP4 小分子拮抗剂，每日口服一次，可以减少和维持维生素A（视黄醇）向眼睛的输送，以减少有毒维生素A副产物在眼组织中的积累。LBS-008曾获得FDA授予孤儿药认证（ODD）、儿科罕见疾病认证（RPD），快速审查认定，以及欧盟EMA授予的ODD。本次Tinlarebant在国内获批开展临床试验，用于治疗青少年遗传性黄斑变性疾病（Stargardt 病）。7. 注射用XNW4107 该药是信诺维医药开发的新一代β-内酰胺酶类广谱抗耐药菌药物，专门针对细菌耐药挑战而设计。本次批准开展3期临床，拟开发与亚胺培南/西司他丁钠联合用于革兰阴性菌引起的医院获得性细菌性肺炎（HABP）和呼吸机相关性细菌性肺炎（VABP）。值得一提的是，今年4月该3期临床方案也已获得美国FDA批准。此前XNW4107还曾获得FDA授予的合格传染病产品资格（QIDP）和快速通道资格。8. 注射用ZKLJ02 该药是龙津药业开发的一款化学1类创新药，本次获批临床，用于急性缺血性脑卒中， 改善神经功能缺损。9. BC008-1A注射液 该药是步长制药开发的一款特异性靶向 PD-1 和 TIGIT 的双抗药物，目前国内外尚无同类双靶点药物批准上市。本次获得临床试验默示许可，适应症为晚期实体瘤。这是继HER2/CD3双抗注射液BC004后，步长制药今年第二款步入临床阶段的创新生物药。10. 伊立珠单抗注射液 伊立珠单抗（Itolizumab）是由Biocon Biopharmaceuticals开发的一款全球首创CD6单克隆抗体药物。该药已于2013年在印度获批上市，并先后于2013年和2020年获批银屑病和新冠病毒适应症。百泰生物目前已提交3项针对伊立珠单抗的临床申请，均获得临床默认许可，适应症分别为：急性移植物抗宿主病、病毒性肺炎引发的中重度急性呼吸窘迫综合征、合并间质性肺病抗MDA5抗体阳性皮肌炎。11. RY_SW01细胞注射液 该药是由睿源生物申报的一款异体间充质干细胞药物，拟开发治疗活动性狼疮肾炎。今年6月，睿源生物与江苏省人民医院合作的“注射用人脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）治疗难治性狼疮肾炎的安全性、耐受性、疗效探索的单中心临床研究”临床试验已在江苏省人民医院完成首例受试患者给药入组，初步结果显示，RY_SW01细胞注射液具有良好的安全性。12. 人脐带间充质干细胞注射液 该药是上海泉生生物开发的一款人脐带间充质干细胞产品，研发代号ASCP04。目前已有3项适应症获得临床默认许可，分别为，轻至中度急性呼吸窘迫综合征（ARDS），强直性脊柱炎，Ⅱ度烧伤，还有一项临床试验申请尚在审评审批中。13. TNO155 该药是诺华开发的一款First-in-class选择性、变构、口服SHP2抑制剂，同时也是首个进入临床的SHP2抑制剂，是在高通量筛选出的先导化合物SHP836的基础上，进一步优化得到的，具有理想的成药性，例如：高渗透性、高溶解度、不抑制CYP450、理想的临床前PK参数。本次TNO155在国内获批临床，拟用于晚期实体瘤。14. LTT462 该药是诺华开发的一款ERK激酶抑制剂，目前全球尚无ERK激酶抑制剂获批上市，进展较快的项目包括BioMed Valley Discoveries开发的优立替尼、礼来开发的LY3214996、诺华开发的LTT462。15. TAK-981 注射液 TAK-981注射液（subasumstat）是武田制药开发的一款类泛素蛋白修饰小分子（SUMO）抑制剂。目前，TAK-981正在多种实体瘤和血液肿瘤中开展1/2期临床研究。在中国，该药曾获批在转移性或局部晚期实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤成年患者中开展临床研究。本次该药获批临床的适应症为：联合利妥昔单抗用于治疗CD20阳性的复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者。16. BIIB122 BIIB122 (DNL151) 是一款潜在first-in-class的LRRK2小分子抑制剂，目前正在海外开展治疗帕金森病的3期临床试验。2020年，渤健与Denali Therapeutics达成一项超10亿美元的合作，从而获得合作开发和共同商业化BIIB122的权益。本次BIIB122在国内获批临床，适应症为用于治疗帕金森病。17. Selatogrel注射液 该药是一种高效、高选择性、可逆的P2Y12受体拮抗剂，起效快，作用时间短。本在国内获得临床默认许可，拟用于有急性心肌梗死（AMI）病史的成人患者AMI的入院前治疗。18. TAR-200 该药由TARIS公司专有的膀胱癌新型靶向药物递送技术“TARIS技术”开发，可在膀胱内持续数周连续释放化疗药物吉西他滨。在美国，FDA已授予TAR-200快速通道资格，用于治疗不适合根治性疗法的肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）患者。2019年12月，强生收购TARIS，将TAR-200收入囊中。本次TAR-200在中国获批开展临床试验，与强生的PD-1单抗Cetrelimab联用，适用于未接受过BCG治疗的高危非肌层浸润性膀胱癌患者的治疗。19. Tirzepatide注射液 替尔泊肽（Tirzepatide）是一款GIP/GLP-1受体双重激动剂，是一款First-in-class药物，于2022年5月首次获FDA批准上市，用于治疗2型糖尿病。在中国，Tirzepatide注射液2型糖尿病适应症上市申请已于本月早些时候获得CDE受理。本次Tirzepatide注射液新适应症在国内获批临床，用于成人超重和肥胖者的药物干预治疗，降低其主要心血管事件的风险，减少2型糖尿病发生风险和改善肾脏结局。20. Modakafusp Alfa注射液 (TAK-573) TAK-573是武田制药与梯瓦（Teva）合作开发的一款潜在First-in-class免疫靶向减毒细胞因子。据悉，TAK-573不但能够直接杀死癌细胞，而且能够激活CD8阳性T细胞。此外，CD38的特异性和干扰素α2b分子与受体结合亲和力的减弱，显著降低了该产品脱靶结合风险和发生毒性的可能性。本次获批在国内开展多发性骨髓瘤（MM）适应症临床试验。新药临床申请·新受理本期，CDE新受理30新药（53个受理号）临床申请。其中，23个品种（39个受理号）为国产新药，7个品种（14个受理号）为进口新药，更多动态如下： 数据来源：药智数据数据来源：药智数据、企业公告等网络公开数据信息来源：药智网、企业公告等网络公开信息注：药智网公众号【ID:yaozh008】后台回复【0918】，获取本文图表excel格式文档声明：本文观点仅代表作者本人，不代表药智网立场，欢迎在留言区交流补充；如需转载，请务必注明文章作者和来源。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。责任编辑 | 琉  璃排版设计 | 惜  姌媒体合作 | 17316793441（微信号：18323856316）投稿爆料 | 17783467842（同微信）转载授权 | 18523380183（同微信）发现“分享”和“赞”了吗，戳我看看吧

全球制药中，谁的研发引擎发挥得最好？ 近日，Evaluate Pharma给出了一组数据：按照公司新获批药物（过去五年获批的产品）总价值排序，罗氏以9978亿美元的总价值荣登榜首，其次是艾伯维、AZ、礼来和诺华。 有趣的是，如果按照新获批药物的数量，诺华则是唯一一家五年上市超过10款药物的公司，这家公司在过去5年将12款新药推向了市场。 这份名单的特点是下一代疗法（细胞基因疗法）成绩显著，表现最好的为全球首个脊髓性肌萎缩症(SMA)基因疗法Zolgensma，其次为乳腺癌药物 Kisqali（一款CDK4/6抑制剂），以及FDA批准的首款CAR-T疗法 Kymriah。 显然诺华已经成为细胞基因治疗领域的引领者之一，但这些新药五年来贡献的价值仅为377亿美元。未来细胞基因治疗究竟能否带领诺华占据新的高地？除了细胞基因治疗，诺华还有哪些可以支撑的管线？ 01 一枝独秀：迅速长大的肿瘤管线 截至2021年H1，诺华肿瘤板块创造了77亿美元的销售，同比增长约2%（USD），肿瘤板块占公司整体营收比例约为10%。 总体而言，其抗肿瘤药整体表现较为平淡，种类虽多但相比其他龙头药企缺乏表现惊艳的拳头产品。 不过，诺华在新疗法中仍比较亮眼。其在细胞治疗领域的产品Kymriah上半年实现营收2.98亿美元，同比增长35%。Kymriah为FDA批准的首款CAR-T疗法，靶向CD19，用于治疗大B细胞淋巴瘤，以及急性淋巴细胞性白血病（ALL）。目前Kymriah已在全球27个国家获批上市，已有290家CAR-T 治疗中心，未来有望成为业绩增长点之一。 目前，诺华在肿瘤领域的收入绝对值已经位列全球药企第四。 但从肿瘤治疗的发展上看，该公司属于后来者。 2009年，Phil Gotwals（现任诺华业务发展和许可的全球负责人）加入诺华生物医学研究所（NIBR）时，诺华还没有免疫肿瘤学小组但他们希望以一个竞争强者的身份进入这一领域。 Phil Gotwals加入研究所的第一要务便是通过外部交易扩充研发管线。寻找和评估外部科学和技术便是他以前的日常工作，Phil Gotwals笑着称自己是一个“私人购物者”，为科学家们寻找创新的方法来发现新的药物。 2011年6月，宾夕法尼亚大学Carl H. June团队CAR-T的治疗实验结果发表在《Science Translational Medicine》上，轰动了整个肿瘤研究领域，也吸引了Phil Gotwals等新药“猎手”们的注意。 据当时的知情人士介绍，当时包括瑞士制药巨头诺华在内的十多家不同规模的公司，都在竞争该技术的开发许可。2012年，诺华与宾夕法尼亚大学签定全球合作协议，共同研究、开发与商业化包括CTL019（Kymriah前身）在内的多项CAR-T疗法，用以癌症治疗。 这一纸合作铺垫了诺华接下来在细胞基因治疗领域的先导者地位。 后来者BMS、吉利德们均是通过巨资收购才获得了拥有这一前沿疗法的公司。 2015年初，Phil Gotwals再往前迈了一步。1月，诺华投资了专攻CRISPR编辑技术的新星公司Intellia Therapeutics，双方展开一笔将长达五年的新药共同开发合作。据悉，这是第一笔关于CRISPR技术与大型制药公司之间的交易。“随着CAR-T项目的推进，我们面临着许多挑战，我们将基因编辑视为可能的解决方案之一，”Phil Gotwals说道，那时他是CAR-T小组负责人。 当时诺华是跨国药企中最舍得在研发上下注的公司之一，其2014年的研发预算达到99亿美元。具体到药物研发方面， 诺华公司采用了kill the losers策略，果断放弃那些僵尸项目，将其出售或干脆放弃，节约的时间和成本用来支持成功率更高或更有前景的项目，直至现在依然如此 。（下图是诺华自2019年来放弃的项目，截至到2020年12月31日） 数据来源：诺华官网 几年下来，Phil Gotwals帮助NIBR建立了免疫肿瘤学研究团队的基础，如今NIBR成为了诺华的创新引擎，在全球有近6000名员工，不仅提供了经批准的疗法（包括CAR-T平台），而且还拥有一系列项目。 截至2021年6月30日，诺华拥有 200 多个临床开发项目，其官网披露的158个项目中有一半用于治疗肿瘤，包括CAR-T疗法、放射配体疗法等新一代技术平台在内的73个项目。 诺华是血液瘤领域布局最广泛的玩家之一，其中超过25个项目布局在血液瘤领域，覆盖了慢性粒细胞白血病、急性髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、慢/急性移植物抗宿主病、多发性骨髓瘤等多个病种，包括CD19 CAR-T、BCMA CAR-T新疗法在内的5个项目，最快有望在2021年迎来收获。 JAK1抑制剂项目INC424（芦可替尼）最多，有5项补充适应证覆盖于移植物抗宿主病和骨髓纤维化。 芦可替尼最早由Incyte开发，2009年11月，诺华与Incyte达成合作协议，获得芦可替尼美国以外商业化权利，商品名为Jakavi，2020年美国外地区销售额为13.39亿美元，美国销售额为19.37亿美元。早前，芦可替尼已获批了包括特应性皮炎在内的4项适应证。 进度全球领先的还有两项用于一线、三线治疗慢性粒细胞白血病的BCR-ABL抑制剂申请，诺华是最早布局第四代BCR-ABL1变构抑制剂（ABL001）的玩家，曾经第一代BCR-ABL1抑制剂伊马替尼开创了小分子靶向治疗肿瘤的时代。以及目前全球均未有上市产品的TIM3单抗，诺华亦对此寄予厚望，认为它可能成为治疗多种髓系疾病的基石。 MCL1抑制剂是一款被寄予通过细胞凋亡治疗恶性血液肿瘤的新路径，目前处于临床1期，跨国药企正越来越重视细胞凋亡这一新治疗手段，包括GSK、艾伯维、安进、阿斯利康和第一三共均在布局。此外还有双抗项目CD123xCD3、BAFF-R 抑制剂正在临床中。 诺华约三分之二的肿瘤管线布局在了实体瘤。 其中，放射配体疗法为诺华在实体瘤领域布下的一大新技术手段，因门槛相对较高、治疗领域狭窄，仅少数跨国药企拥有这一疗法。 2018年，诺华通过收购AAA公司（放射配体疗法领域的先驱企业）和Endocyte生物制药公司（一家致力于开发放射性配体和CAR-T疗法来治疗肿瘤的企业），成为放射配体疗法领域的领导者。今年，诺华又再次加仓这一疗法，与Artios Pharma开展全球研究合作，以发现并验证下一代DDR靶标，增强诺华的放射性配体疗法，合作金额约为13亿美元。 目前诺华的肿瘤管线中有6个放射配体疗法蓄势待发，适应证涉及前列腺癌、多发实体瘤、转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)、混合型HSPC等。 从百济神州引进的PD-1是诺华实体瘤管线中重点之一，包括8个单药项目以及多个联用项目，覆盖一线鼻咽癌、一线肝细胞癌、一线膀胱尿路上皮细胞癌、一线胃癌、一线非小细胞肺癌、一线食管鳞状细胞癌等等。 （部分管线截图） 在P13K抑制剂的开发中，诺华是最早布局这一领域的玩家，目前有4项P13K靶点项目在研。目前全球4款获批上市的P13K抑制剂中就有一款是诺华的alpelisib，其他三款药物均获批血液瘤，诺华的适应证则为携带PIK3CA基因突变的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者。 另外，作为诺华的First-in-class项目之一的SHP2抑制剂（TNO155）也有3个项目在管线中。TNO155是首个进入临床的SHP2抑制剂，也被认为与PD-1、KRAS有广泛的联用潜力。目前TNO155与其他药物联合使用的研究正在进行中，包括联合nazartinib（突变选择性EGFR抑制剂）、adagrasib (KRAS G12Ci)、spartalizumab(抗PD-1抗体)、ribociclib (CDK4/6i)、dabrafenib (BRAFi)或LTT462(ERKi)。 还有这两年突破的KRAS靶点，诺华也曾多次下注。包括与Sixth Element Capital和英国癌症研究中心Beatson研究所达成针对KRAS抑制剂开发的合作，不过进度最快的当属安进，国内的加科思布局也靠前。 诺华也在企图尝试通过CAR-T攻克实体瘤，管线中有一项靶向EGFRvIII的CAR-T细胞疗法与抗PD-1联用来治疗胶质母细胞瘤的临床。 02 免疫、肝病、心血管、眼科、神经、呼吸布局均匀 在其他领域，诺华并无特别的侧重，分布比较均匀。 截至目前，来自免疫/肝病/皮肤学、心血管、呼吸、神经科学、眼科几大领域的管线数量分别为37、14、9、8、7。 免疫/肝病/皮肤学领域靶点比较集中，主要是IL17A、CD40、BAFF-R、BTK、IgE靶点。 在IL17A抑制剂（商品名：Cosentyx）布局上，诺华管线中有超过9项补充适应证，覆盖化脓性汗腺炎、巨细胞动脉炎、幼年特发性关节炎（JIA）、狼疮性肾炎、扁平苔藓等，以及与阿达木单抗在强直性脊柱炎上的头对头研究。 CD40抑制剂诺华管线中有4个项目，适应证有化脓性汗腺炎 、Sjorgen 综合征等。靶向CD40药物进入临床研究已有20多年历史，但靶点前景仍然难以捉摸，今年9月基于对研究数据的中期分析，诺华决定终止了一项肾移植患者的2期研究。此前据媒体报道，渤健和BMS、安斯泰来、BI等公司也放弃了CD40相关项目。 还有3项靶向结合IgE的单抗项目ligelizumab用于治疗慢性荨麻疹和食物过敏等适应证，2项位于临床2期的BTK抑制剂项目用于治疗Sjorgen综合征、慢性自发性荨麻疹。以及两项BAFF-R抑制剂用于治疗系统性红斑狼疮、原发性干燥综合征。 心血管、肾脏和代谢靶点主要集中于CD40、CFB抑制剂，以及多项Leqvio的补充适应证。 其中，CFB抑制剂有超过5个项目在研，最早的或在2023年前迎来收获，适应证为IgA肾病。去年底诺华宣布其siRNA疗法Leqvio获得欧盟委员会的批准，用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常。这是这款First-in-class疗法的全球首批。 在神经科学领域，诺华正用早年布局的基因疗法寻求突破，包括脊髓型肌萎缩、雷特综合征等。2018年诺华斥资87亿美元收购了美国基因治疗公司Avexis，同时将其主要候选疗法AVXS-101也一并收入囊中。后来这一疗法获批上市成为大名鼎鼎的“天价药物”Zolgensma，为诺华带来了不菲的收入和高速的增长。其实伴随着CAR-T的布局，诺华早在2013年左右就开始往这一方向布局，如今已然是基因治疗领域的先行者之一。 诺华在眼科领域的布局主要集中于糖尿病性黄斑水肿和视网膜病变，7个项目涉及了至少6个靶点，比较分散，其中有两个为Beovu的补充适应证。   以下为诺华研发管线（截至2020年12月31日）：