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吴妮 | 撰文高翼 | 编辑深蓝观 | 来源7月11日，科伦博泰在港股上市成功，股价经过一轮小的波动，最终稳定在3.14个点的涨幅。这在过去一年的时间里，Biotech港股“上市大概率破发”的背景下，实属难得。此前，即有对科伦博泰上市首日表现的乐观预测：科伦博泰是今年以来第一个首次呈交招股书就通过聆讯的未盈利生物制药公司，上市前，多位业内人士预言“会涨”。放在同为以ADC为核心管线且上市前估值100亿左右的创新药企中，科伦博泰不是运气最好的那一个，也不是运气最差的那一个。2020年11月9日在港交所挂牌上市的荣昌生物抓住了创新药繁荣时代的尾巴，IPO首日股价最终报收69.8港元/股，涨幅33.97%，并以5.9亿美元创造了2020年全球生物技术IPO募资最高纪录。而随后一年，在创新药资本市场寒冬中，2022年2月，乐普生物上市时的处境就比荣昌生物要冷清许多，发行价折合人民币5.78元/股，低于C轮投资人6.7元/股的成本价。“打折上市”的结果是，乐普生物IPO当天先是破发许久，最后收盘价格微涨为7.14港元（人民币5.79元），除了C轮投资人大家都松了一口气。也许正是去年一波“破发潮”之后，让科伦博泰的发行定了一个算保守的价格——130亿港币，这个数字和18A刚启动时那一批生物创新药公司比要低得多。涨跌变化不大，反映不了太多趋势，但成交量可见一斑。不到半个交易日，科伦博泰的交易额已经超过1亿港币，在当下这个时间节点，对于一个不在港股通的公司，这个金额已经很厉害了。景气度背后是大家对这家ADC新贵的认可。科伦博泰脱胎于一家由大输液起家的传统药企——科伦药业。在分拆科伦博泰上市前，科伦药业另一子公司川宁生物于2022年12月登陆A股。这已经是科伦的创始人刘革新拿到的第三个IPO。此前，几乎没有人相信科伦药业能够做出创新药。原因是，科伦过往的核心业务走量类的品种，靠的是控制成本和并购，这跟创新药完全不是一套逻辑。在雨后春笋冒出的海归创业的Biotech中，这种从传统的“土壤里”长出来的创新药，要格外慢一些。以至于当科伦和默沙东前两次达成授权合作时，市场依旧对科伦做创新药没有信心，股价波澜不惊，直到第三次七款ADC打包授权，科伦博泰才被看到。此后，在创新药低谷中的ADC“小旋风”上，科伦博泰开始顺势而为：2023年1月，完成13.48亿元的B轮融资；随后启动港股上市，提交港股上市申请仅三个月，通过港交所聆讯。01错过了抗体，踩中了ADC一直以来，科伦药业被业界誉为“大输液一哥”，这个带有时代烙印的称呼，或许成为科伦转型中最想摘掉的帽子。在国家发改委2010年的一项调查数据中，我国一年人均输液8瓶，远高于国际上人均输液2.5至3.3瓶的水平；那时，作为国内最大大输液生产企业，科伦药业市值一度高过恒瑞医药。很快，政策层面开始重视输液的滥用。2011年开始，医保控费、限制抗生素滥用、限制门诊输液等政策不断出台，压低了输液市场的天花板。尽管随着基层医疗水平提高、输液新产品的升级换代，能够保障科伦短期内高增长无虞，但如果放眼长远，其必须要开拓输液业务外的强劲增长点。上市伊始，科伦的创始人刘革新主要走大输液、原料药和制剂的“三驾马车”，至于制剂具体要怎么做，是王晶翼一手包办的。加入科伦之前，王晶翼是齐鲁制药研发负责人之一，后者作为国内“制剂一哥”，也给王晶翼身上添了一些光环。以至于2012年加入科伦的王晶翼，就被委以重任，作为公司副总经理、药物研究院院长，其一度被公司内部称为二号人物。他的座次排在刘革新的旁边，110万年薪仅次于董事长刘革新的120万。不过，彼时的科伦还只能做输液为主的简单仿制药。科伦的输液和抗生素都属于技术门槛较低的品类，大输液行业甚至有一个“输液价格低于矿泉水”的说法。长期大输液霸主的地位，一度让科伦疏于研究新兴的创新药领域。科伦上市后前三年的研发投入占营业收入的比重平均仅在2%左右，研究生以上学历的员工仅有120余名。虽然开局不利，但刘革新敢于放手，给予王晶翼足够的信任和空间，不干预研发的进度，考核制度也由王晶翼来定。研发投入更是舍得砸钱，在王晶翼主持研发工作的第一年（2013年），就把研发投入占比提高了两个百分点，这和彼时国内企业研发销售比都是个位数的情况相比，实属难得。研发就是砸钱，谁都能花，但怎么花好是一门技术活。王晶翼对科伦的研发布局兼顾了近中远、 国内外、仿制与创新、大分子与小分子、新型给药系统等不同药物类别的重大疾病治疗药物。科伦之所以被称为“小恒瑞”，是因为其同样铺设充沛的管线，创新药方面采取“fast follow”的策略。这是只有不受资本约束的传统药企才能玩得转的方式。这也是一种内资药企普遍比较能接受的“砸钱”方式。科伦博泰在起步阶段是没有资本介入的，由科伦药业支持他们在有开发潜力的项目和领域长期投入，这是科伦博泰与其他很多初创型公司的不同。快速跟进的同时，科伦也在快速淘汰。2018年，科伦拿了很多仿制药的上市批件，开始逐渐进入研发的收获期；2017年披露的第一批小分子药基本都被淘汰：KL100137脂肪乳注射液销声匿迹，KL070002胶囊止步临床I期；KL130008胶囊申报临床旧处方也停在临床Ⅰ期，如今新处方进展到 I 期。2021年CDE正式发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，许多药企的策略从me too转向到差异化创新。科伦博泰也大胆砍掉了创新性和竞争位置不够的管线，把所有的资源集中到重点方向。“大分子生物药中的PD-L1（KL-A167）没有赶上红利期，于是我们把ADC作为新的突破点。内部很早就已经认识到这一点，所以布局的ADC管线比较多。”一位前科伦研发人员透露。ADC药物的概念早在1900年就被提出，ADC是由具有特异性的靶向单抗（antibody）和具有肿瘤杀伤能力的化疗药（payload），通过一个连接子（linker）偶联组成。然而受技术限制长期停留于理论层面。2000年，由辉瑞研发的全球首款 ADC药物 Mylotarg 获批，最终因副作用较大于2010年退市。也是从2010年开始ADC开启漫长的低谷期。到2018年全球仅有4款上市，但ADC的热度还没有从低谷期里恢复回来。一位业内人士说，“那些年，大家提起ADC都摇头。”不过也许正因为当时的小众，才不至于内卷，这使得科伦在ADC领域能够抢到一个时间差，很早就拥有一拨在海外药企有ADC研发经验的人才。“ADC结构相对复杂一些，研制门槛较高，好处是很容易绕过专利，一般抗体部分不怎么动；连接子和毒素部分改动较大，可以持续优化迭代，而且这两部分属于小分子，国内药企有一定经验。这批归国人才把在海外积累的研发经验带到国内，新项目上手很快。目前来看，ADC工程化开发属性较多，顶层设计还处于早期阶段，必须不断试错摸索，国内的工程师人才规模红利给国内ADC更大的发展可能。”新毅投资医疗健康事业部高级投资经理孙翔宇分析称。依靠着这些优势，科伦博泰的ADC站上国内的头部梯队。02高光虽然会迟到，但不会缺席2020年，默沙东关注到科伦临床前项目——A264项目（Trop2 ADC）。彼时，MNC刚刚开始对ADC的狩猎。2020年7月，阿斯利康与第一三共株式会社就TROP2 ADC DS-1062达成了授权合作。同年，吉利德以210亿美元收购Immunomedics，获得首个上市的Trop2-ADC产品Trodelvy。继Seattle Genetics/ 安斯泰来的Nectin-4 ADC之后，默沙东还在继续寻找能与K药联合治疗的新伙伴。海外BD方面，王晶翼早有准备。2015年，科伦位于美国的“海外研究院”全面启动,并构建了美国东西海岸BD团队，算是和海外的MNC有了一个交流的渠道。到2020年资源渠道等各方面条件已经运行得比较好。科伦的A264只是默沙东关注的众多管线之一。好在科伦没有停，一直在推，等到2021年有更进一步的数据了，默沙东才决定要跟科伦博泰继续推进更深度的调研。在2023年的易贸生物产业大会上，科伦博泰副总经理兼首席科学官谭向阳分享了与默沙东合作的细节，“默沙东对科伦博泰的研发团队、临床团队和生产团队，以及实验室记录和管线数据进行了严格地尽调，实际上在默沙东的评价标准里，我们有不足的地方。我觉得之所以能够把这笔deal谈成，第一点是我们非常敬业，当时正好是2022年春节，科伦博泰的员工没有休息、加班加点地配合尽调，24小时复命制的优势完全体现出来了。第二点是，我们以小学生的态度把这场deal作为一个学习机会。我想可能是这两点打动了默沙东。”后面的事情大家都不陌生，科伦与默沙东于2022年5月达成第一次合作，默沙东拿下Trop2 ADC的海外权益。短短两个月后，科伦药业与默沙东再度达成合作协议，将一款临床早期ADC新药的全球权益授权给默沙东。2022年底，科伦药业与默沙东就7款ADC产品达成了总金额94.75亿美元的合作。值得注意的是，科伦博泰于2023年1月获得2亿美元B轮融资时，默沙东认购了1亿美元，成为第二大股东。对港股上市的药企来说，一级市场估值过高，二级市场回调的情况已经比较普遍。B轮的融资距离通过港交所聆讯仅5个月，投资方需要有一定的信心，看好赛道，或者认为IPO时会有溢价。长远来看依然是利好科伦博泰的。科伦博泰的TROP2 ADC（skb264）、PD-L1（A167）、EGFR生物类似药（A140）处于II/III期关键性注册临床试验，正是烧钱的阶段，上市后有望加快商业化进程。对科伦药业来说，伴随着川宁生物和科伦博泰的正式上市，负债情况将得到改善。不过，科伦药业需要重新估值。天峰资本执行合伙人汤浩分析称，“传统药企一般按照PE来给估值，创新药企按照DCF模型来估值，两个估值体系完全不一样。如果把创新药企放在传统药企的体系里面，估值很难体现，二级市场投资人需要去综合这两种估值体系来得到一个企业的综合价值。”03巅峰时灵魂人物的离场就在科伦和默沙东关于ADC的授权合作谈成前两个月，王晶翼辞去包括科伦药业董事职务在内的以及公司其他子公司或企业的相关职务，保留科伦药业子公司四川科伦博泰生物医药股份有限公司董事职务。据业内人士透露，王晶翼已履新扬子江。科伦身处内陆腹地成都，论区位资源远不及上海、苏州等沿海地区。科伦开始新药研发初期，人才匮乏，当年王晶翼的加盟，促进了招人的速度，前述科伦前员工说，王晶翼在海内外制药界颇有人脉，一些海外和国内药企的人才在他任职时选择加盟科伦。不仅王晶翼离开，一些海归人才也在流失，有的被同行挖走，有的选择自己创业。科伦的工作模式和管理风格，高效、快速的同时极其严格。科伦博泰的研发战术是堆资源，也是堆人力。一位科伦前员工透露，“不同于恒瑞将管线外包的模式，科伦实打实地自己做研发，在临床研究、非临床研究全流程自建团队，工作量真的是外人无法想象的。”传统药企的创新转型是一盘大棋，多点布局后，千变万化都随其而来。大量的管线、快节奏的follow带来巨大的沟通成本，需要一股强大的凝聚力，让这台巨型机器运转起来。相应的，科伦药业整体的管理风格颇为严格。刘革新制定了一条“24小时复命制”的铁规，要求员工接到一个需求后，一定要24小时之内答复，即使没有做出决定，也要处理掉这个需求。这一条规定对全体员工有效，不管身处哪个岗位。当科伦这台机器高速运转时，军事化管理的弊病也渐渐表现出来，从海外药企跳槽来的高端研发人员，习惯了外企的风格，有些“水土不服”。有趣的是，在科伦历练过的研发人员在创业时也沿袭了科伦的风格。薛彤彤、蔡家强出走科伦，在苏州创办宜联生物，其管线推进速度、模式与科伦如出一辙。有业内人士评价说，从科伦出来的人谈起执行效率和对ADC的理解，比其它成立多年的公司创始人高出许多倍。但即便王晶翼离开，他参与搭建的科伦博泰的战略框架和布局，已在执行落地中到了稳定的收获期。04现实距离野心还有多远？当年吞并13家输液企业、占据大输液半壁江山时，刘革新的目标是输液市场第一。后来，远赴西北重注川宁项目时，刘革新的目标是握住抗生素产业命脉。在创新药管线一片空白时，刘革新依然有“成为创新药第一，染指世界500强”的野心。时年72岁的刘革新，坚持健身，保持拼搏奋斗的精神状态。科伦如同它的创始人，年深岁久，但对未来充满期待。但目前的科伦还是慢了一拍。百济、信达等biotech，抓住生物类似药的机遇期，占尽了科伦博泰无法比拟的天时地利。从传统药企转型的角度来看，以恒瑞为对照，2022年恒瑞的创新药营收贡献有一半左右，已经处于转型过半的状态，科伦还是以仿制药为主，处于转型初期。恒瑞研发管线遍地开花，科伦博泰的大分子、小分子生物药虽然也在推进中，实际上不免向ADC倾斜，只有ADC赛道较为突出。更重要的是，恒瑞尝到创新药商业化的红利以后，将所有的注意力和资源都all in创新药。科伦“三发驱动”的战略，多少在时机和资金上拖累了创新药的发展。未来ADC能否顺利实现商业化、补位的研发和管理人才能否挑起大梁，对科伦博泰的发展将至关重要。今天科伦博泰上市的高光时刻，是下一个阶段的新开始。（谭卓曌对本文亦有贡献）......欢迎添加作者交流：吴妮：nora4409内容合作：易   水 17610790527不想错过赛柏蓝每日资讯，点赞在看⬇️

ADC无疑是当下最热闹的医药板块，今年以来，多家大药企通过并购或授权合作在这一领域加码布局。而艾伯维作为最早一批布局ADC的大药企之一，仍没能挤进ADC的第一梯队。自2016年涉足ADC领域以来，艾伯维已经损失至少5条ADC管线，其中不乏进入临床Ⅲ期的候选产品。数笔肿瘤领域的失败投资在雅培分拆之后，为了摆脱靠Humira打江山的局面，2014-2016年间，艾伯维通过并购的方式不断在肿瘤领域发力。2015年对Pharmacyclicsd 公司的巨资收购让其成功斩获重磅产品伊布替尼，在血液瘤占得一席之地。为了进一步扩充肿瘤管线，艾伯维在2016年通过并购/授权形式引进了数款ADC管线，开始大肆进军实体瘤领域。DLL3-ADC这时候的ADC领域还远不及现在火热，艾伯维对ADC的重金押注在当时同样被评为一种赌博行为。2016年4月28日，AbbVie宣布收购Stemcentrx公司，交易金额为102亿美元（58亿美元首付款+40亿美元的里程碑付款），为当时ADC领域最大一笔并购交易，也是当时风险投资界的第二大收购案。通过此笔收购，艾伯维获得了Stemcentrx旗下的核心资产Rova-T，一款靶向Delta样配体3（DLL3）的ADC药物，当时已经进入临床III期阶段，针对的重点适应症为小细胞肺癌。小细胞肺癌是出了名的疑难杂症，在此之前已经近40年没有新的疗法出现了。DLL3是Stemcentrx科研团队发现的一种小细胞肺癌的潜在标志物，在大约80%的小细胞肺癌患者的肿瘤组织中可见DLL3阳性表达，在正常组织无DLL3表达。因此该靶点被认为是小细胞肺癌（SCLC）靶向治疗是极具潜力的靶点，作为DLL3首款靶向药Rova-T自然被寄于极高的期待。基于这样的期望空间，Abbvie认为收购Rova-T有望给公司带来数十亿美元的峰值收入。如果一切顺利，公司预计将在2018年把Rova-T推入市场。然而被收购后的Rova-T境遇开始急转直下，没有照着预期轨道发展。Rova-T作为三线治疗，二线治疗，一线维持治疗的临床试验全部宣告失败。2018年3月22日，Rova-T作为三线疗法的II期RINITY临床数据显示，其总应答率（ORR）仅为16%，中位生存期只比SCLC的标准治疗方案多了1个月（5.6个月），1年生存率17.5%。这个结果直接让AbbVie宣布放弃寻求该适应症的加速批准。之后，Rova-T作为SCLC患者二线疗法和一线维持疗法的两个关键Ⅲ期临床也传来噩耗。2018年底，Rova-T作为晚期SCLC患者二线疗法的III期TAHOE临床试验公布，与标准治疗组相比，Rova-T在SCLC患者中表现出更差的OS以及更高的不良反应。2018年8月29日，AbbVie公布了Rova-T作为一线维持疗法的III期MERU研究的中期分析数据，结果显示，相比安慰剂，Rova-T对晚期SCLC患者的生存期没有显著改善。TAHOE和MERU两个失败彻底令失去了继续推进的信心，最终导致艾伯维彻底停止了RovA-T的开发。2019年1月，艾伯维公开表示，因为Rova-T接二连三的临床失败造成的无形资产减值损失达到了40亿美元。收购Stemcentrx无疑是一笔巨亏的买卖。在Rova-T遭遇失败前，另外一款来自于Stemcentrx的处于早期阶段的ADC管线SC-007因为由不利的风险/收益比也被艾伯维停止了开发。EGFR-ADC同年，艾伯维的另一款已经处于临床Ⅲ期的ADC管线Depatux-M也被终止开发。Depatux-M是艾伯维从Seattle Genetics引进的ADC管线，由针对活化的上皮生长因子受体（EGFR）抗体（ABT-806）和毒素单甲基澳瑞他汀-F（monomethylauristatin-F）组成。主要开发的适应症为胶质母细胞瘤（GBM）。Depatux-M最早在2014年获得EMA和FDA授予的孤儿药资格。然而在2019年，一项名为INTELLANCE-1的Ⅲ期临床试验中期分析结果显示，相比对照组（安慰剂+标准治疗），接受Depatux-M+标准治疗的患者没有获得生存期方面的益处，宣告失败。随后，独立数据监测委员会IDMC建议停止该项临床试验。CD71-ADC在艾伯维ADC投资失误中，还有一笔同样来自于2016年。2016年，艾伯维与CytomX达成战略合作，共同开发基于Probody技术的ADC项目CX-2029，交易金额5亿美元。CX-2029是一款靶向CD71（转铁蛋白受体） 的的条件性激活ADC，已经推进到了Ⅱ期临床阶段。在2021年12月，Cytomx公布了CX-2029的Ⅰ期临床数据，结果不忍直视。在16例可评估鳞状非小细胞肺癌患者中，CX-2029的ORR仅为18.8%，在25名可评估的头颈部鳞状细胞癌患者中，ORR为4%，即仅有一名患者缓解。而在安全性方面，CX-2029也并没有如Cytomx设想的那样实现减毒效果。在疗效最好的5mg/kg剂量组中，大于3级的不良反应发生率达到100%。这个临床数据公布后也令投资者大失所望，Cytomx的股价因此大跌40%。2023年3月27日，CytomX在其2022年报中表明，艾伯维放弃对 CX-2029的开发，不再推进其临床研究。二代修美乐接任失败除了仍然坚持不懈布局肿瘤ADC之外，ADC成为艾伯维自免领域的重要探索方向。自免一直是艾伯维的强势领域，过去十年来修美乐仍始终占据药王宝座，为其带来了丰厚的利润。然而，修美乐2023年将在美国遭遇第一批仿制药竞争，药王地位将无法守住。ABBV-154是艾伯维备选的二代修美乐，在TNFα抗体（阿达木单抗）的基础上偶联小分子激素，通过抗体定向将激素输送到炎症组织发挥作用，。ABBV-154已推进到了II期临床阶段，拟开发的适应症包括类风湿性关节炎（RA）、风湿性多肌痛（PMR）和克罗恩病（CD）。2020年，艾伯维曾披露了ABBV-154治疗成人中度至重度类风湿性关节炎（RA）的Ⅱa期临床M16-560初步积极数据。结果显示，与修美乐相比，ABBV-154有效降低了疾病活动，同时没有显示出系统性糖皮质激素作用，这令艾伯维十分看好ABBV-154在接任修美乐上的前景。不过，艾伯维最近在对ABBV-154治疗克罗恩病和风湿性多肌痛的临床中期数据进行回顾分析后，认为其利益/风险比不足以与现有的治疗方法区分开来，宣布终止对ABBV-154的开发。总结收购Stemcentrx的惨败无疑给艾伯维留下了后遗症，企业内部基于科学的决策力量逐渐被削弱。虽然之后艾伯维没有放弃ADC，但是布局已变得十分保守。目前艾伯维仍然有数款ADC管线推进，经历数次ADC投资失败后，艾伯维是否还能够抓的住ADC发展机遇，只能拭目以待了。参考出处：后疫情时代-站在十字路口的MNC Quo Vadis (3) 艾伯维，王的最后盛宴