Clavulanic Acid

患儿，女性，7岁，因“发热伴皮疹2周”入院。来源 | “医脉通风湿免疫科”微信公众号病例摘要患儿，女性，7岁，因“发热伴皮疹2周”入院。入院前2周患者不明原因出现高热，发热持续5天，伴斑丘疹，皮疹从躯干部位逐渐蔓延至面部、下肢，遂就诊于当地，考虑“细小病毒感染”可能，予以处理后（具体不详），患者体温下降，入院前3天患者再次发热，体温最高达40℃，遂至我院急诊就诊。既往诊断为“慢性莱姆病”，已接受数个疗程抗生素治疗，6周前开始予以阿莫西林/克拉维酸、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑治疗。其余病史无特殊。体格检查：无中毒面容，躯干和背部出现弥漫性斑丘疹，不伴脱屑，四肢未受累。无面部水肿、结膜炎或粘膜受累（图1）。双侧颈部淋巴肿大，扪及一大于1.5 cm的淋巴结。弥漫性腋窝和腹股沟淋巴结肿大，伴压痛。图1 患者就诊时的皮疹表现诊疗过程初探：马脚显露入急诊后，停用患者既往家庭用药，予以广谱抗生素静脉输注。基于患者发热时间长、皮疹、颈部淋巴结肿大的临床表现，考虑诊断为“不完全性川崎病？”，予以静脉注射免疫球蛋白(2g/kg)，并完善超声心动图，结果未提示冠状动脉瘤。但患者仍持续发热。继续完善检查，结果示：全血细胞减少、高铁蛋白血症、转氨酶升高、凝血异常、异型淋巴细胞，红细胞沉降率(ESR)下降。骨髓活检未提示恶性肿瘤、噬血。细菌、病毒筛查提示：人疱疹病毒- 7型(HHV-7)阳性。胸部X光检查正常。结合上述检查，考虑诊断“噬血细胞综合征？”。那么，是什么原因导致的噬血细胞综合征？图2 就诊期间的用药情况、体温变化、实验室检测指标变化注：CRP：C反应蛋白，AST：天冬氨酸氨基转移酶；Ferritin：铁蛋白再探：揭秘幕后元凶患者病情持续恶化，并出现血流动力学不稳定、多器官功能障碍(肝功能障碍、炎症性肠梗阻)，随后转入儿科重症监护病房，并予以给予1剂阿那白滞素(3.7 mg/kg)治疗噬血细胞综合征。患者连续4天静脉注射甲基强的松龙(30mg/kg/剂)后病情好转。此时，我们再次回顾病史，患者近期有阿莫西林/克拉维酸、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑用药史（4周），以发热、皮疹、淋巴结肿大为主要临床表现，病程中出现血液系统异常、内脏受损（肝脏、胃肠道），病原学筛查提示HHV- 7阳性，因此，考虑患者的临床表现是由阿莫西林/克拉维酸、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状（DRESS）所致，而噬血细胞综合征则考虑为继发于DRESS。惊险再次发生甲基强的松龙（30mg/kg/d）连用4天后，减量为2mg/kg/d连用5天，在切换为口服强的松1天后，患者再次出现弥漫性皮疹（图3），炎症标志物恶化，伴嗜酸性粒细胞明显升高，进一步支持DRESS的诊断。在增加激素用量后，患者症状改善。之后强的松在3个月内逐渐减量，无症状复发。诊断DRESS后12个月，患者恢复良好，未出现DRESS相关远期后遗症。图3 激素减量期间再次出现皮疹（入院第15天）讨 论DRESS是一种少见且可危及生命的药物不良反应，其特征是潜伏期较长，伴皮疹、血液系统异常和内脏损害，其确切发病率不详（其中抗癫痫药物及磺胺类药物约为1/10000），致死率可达10%。临床上具有药物过敏和病毒感染的复合特征，呈现多样化表现，易误诊误治。皮肤症状一般于服用致敏药物后2～6周（平均3周）出现。早期皮损多为泛发的麻疹样斑疹或斑丘疹，也可为湿疹样或荨麻疹样，少数可出现无菌性脓疱和紫癜等损害，严重者可出现类似剥脱性皮炎、Stevens-Johnson综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）等皮损。约25%的患者可出现面部、眼睑和/或手部水肿，这些体征对本病的早期诊断具有一定意义。临床实践中，在DRESS背景下发生的噬血细胞综合征存在明显的诊断不足现象。10-30%的DRESS患者存在血细胞减少，其中有部分患者可能合并了噬血细胞综合征。虽然停用可疑药物是DRESS的主要治疗方法，但可能无法阻止与噬血细胞综合征相关的潜在细胞因子风暴，故可能还需要使用皮质类固醇，必要时加用免疫抑制药物(即环孢素和IL-1阻断剂)，以降低噬血细胞综合征发病率和死亡率。此外，鉴于本例患者在激素减量时出现疾病迅速加重，因此，建议缓慢减少激素用量以防止复发。值得注意的是，约1/3的DRESS患者没有表现出嗜酸性粒细胞增多症，尤其是合并DRESS相关噬血细胞综合征的患者，这些患者由于白细胞减少，更可能表现为正常的嗜酸性粒细胞计数。若DRESS及其触发因素未能被识别，患者可能会无意中再次暴露，导致疾病复发。常见的可能引起DRESS的药物包括抗癫痫药物、降尿酸药物、抗菌药、抗反转录病毒药物、解热镇痛药、镇静类药物、靶向药等，近年来一些新开发的药物也逐渐被报道。国内学者对45例DRESS患者的临床特点进行分析，结果显示DRSS常见致敏药物包括别嘌醇、抗结核药及头孢菌素。在本案例中，阿莫西林/克拉维酸、甲氧苄啶/磺胺甲甲噁唑是常用的口服抗生素，与DRESS的相关性不如其他药物(如卡马西平、磺胺类药物和哌拉西林/他唑巴坦)强。然而，长时间的服用这些药物使患者易发生DRESS。故临床医生在处方时需要保持警惕，即使是需要常用的口服抗生素，也要认识到潜在的不良影响。此外，需要重视并密切关注DRESS的器官损害情况。DRESS可能累及所有器官，但与噬血细胞综合征的其他病因相比，DRESS更容易累及胰腺和甲状腺。DRESS的长期并发症需要密切监测，患者更有可能出现自身免疫性疾病，如甲状腺疾病、I型糖尿病和系统性红斑狼疮等。参考文献：1.Pope EI, Au H, Levy DM, et al. Case report: Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)-induced hemophagocytic disorder. Front Pharmacol. 2022 Nov 9;13:1023522. doi: 10.3389/fphar.2022.1023522.2.邓思思，王欢，余南岚,等. 药物超敏反应综合征45例临床特点分析. 中华皮肤科杂志，2021，54(02):127-130. DOI:10.35541/cjd.202004203.中国医师协会皮肤科医师分会变态反应性疾病专业委员会. 药物超敏反应综合征诊治专家共识. 中华皮肤科杂志，2018，51(11):787-790. DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2018.11.002责编｜米子封面图来源｜视觉中国右手发凉、麻木、发白……他得了一种鲜有的“职业病”，没想到后面的事更可怕丨医起推理吧一地宣布：缩减23个行政科室，行政后勤与一线人员人均薪酬比下降15% | 医脉政事儿医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。☟戳这里，更有料！

点击“蓝字”关注我们病例集锦 微专辑扫描二维码可查看更多内容血尿在儿科人群中并不罕见。若对所有学龄儿童常规开展尿常规试纸筛查，约1%的儿童会被检出镜下血尿。血尿的病因广泛，既包含运动、发热等良性因素，也涉及溶血性尿毒症综合征（HUS）等危及生命的严重疾病。因此，采用系统的方法评估血尿至关重要，如此方能全面考量各种潜在病因。本文将分享一则病例：一名13岁男孩因感染入院，其持续性血尿情况引人关注，经诊断，最终确诊为一种对全身有显著影响的疾病。病例介绍一名13岁男孩，因发热39.4℃一天，伴非血性、非胆汁性呕吐且无腹泻症状，就诊于儿科急诊科。该男孩既往有周期性呕吐综合征、严重肥胖、发育迟缓、孤独症谱系障碍和注意缺陷/多动障碍病史，居家用药包括可乐定和胍法辛。经检查，患者无发热，心率为103次/分钟，血压为148/64 mmHg，在环境空气中外周血氧饱和度为88%。患者间歇性干呕，主诉上腹部触诊有压痛。实验室检查显示白细胞计数为13.2 K/μl（参考范围：3.8~9.8 K/μl），肌酐为0.7 mg/dl（参考范围：0.3~0.8 mg/dl），血清电解质、肝酶和脂肪酶均正常。清洁中段尿试纸尿检显示，尿潜血大量阳性，尿蛋白>300 mg/dl，尿酮体阳性，尿比重>1.030，pH值正常。尿硝酸盐和白细胞均为阴性。胸部X线片显示右下肺叶存在与肺炎相符的实变影（图1、图2）。鼻咽部甲型和乙型流感病毒聚合酶链式反应（PCR）检测结果为阴性。该患者因社区获得性肺炎入院接受治疗。图1. 患者的胸部正位（前后位）X光片图2. 患者的胸部侧位 X 光片证实右下肺叶存在实变影住院期间，患者血压持续间歇性升高，收缩压测量值达到170~180 mmHg。复查尿常规并进行显微镜检查显示，10~25个红细胞/高倍视野，尿蛋白/肌酐比值为0.28（参考范围：<0.2）。尿钙/肌酐比值以及补体C3/C4水平均正常。肾脏膀胱超声及多普勒检查显示，双肾外观、大小和血管血流均正常。患者因社区获得性肺炎接受了为期7天的阿莫西林/克拉维酸治疗后出院，并因持续性血尿和高血压被转诊至肾病科门诊。两天后，患者因呼吸系统症状加重再次入院。复查结果仅显示稳定的轻度正细胞性贫血（血红蛋白水平为11.4 g/dl；参考范围：13.0~16.0 g/dl），鼻咽部PCR检测肺炎支原体呈阳性。考虑到患者之前的抗生素处方未覆盖到肺炎支原体感染，给予阿奇霉素治疗。尿常规检查仍显示镜下血尿且尿潜血大量阳性。抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）水平、溶血标志物和肌酸激酶均正常。两个月后的门诊肾病科评估显示，患者仍存在持续性镜下血尿和血压升高，收缩压处于同年龄组的第99百分位数。家族史显示，患者的父亲和同卵双胞胎兄弟有血尿和蛋白尿病史，母亲在怀孕期间有孤立性血尿病史，父亲有频繁的肾结石病史。结合这一家族史以及持续存在的镜下血尿，进行了基因面板检测以评估遗传性肾炎的病因。结果发现，该患者在COL4A5基因中存在一个意义不明的变异。随后的全外显子测序证实了该患者、其双胞胎兄弟以及母亲均存在这一变异。最终诊断为X连锁遗传型Alport综合征。患者开始服用赖诺普利以保护肾功能，并被转诊进行听力和眼科检查。在随后的随访中，患者的估算肾小球滤过率、血压和电解质均正常，且无蛋白尿迹象。分析与讨论初次就诊时，该患者在发热和感染的情况下出现了血尿、蛋白尿和血压升高的症状。疾病状态下可能会出现暂时性的血尿和（或）蛋白尿。当首次发现血尿时，应重复进行尿液分析，因为创伤（如导尿）、运动、月经或性活动等因素可能会影响检测结果。在本病例中，病史并不支持存在上述任何一种情况。此外，尿液分析中蛋白质的检测结果也需结合具体情况判断；碱性尿液、浓缩尿液或含有大量血液的尿液可能会使蛋白质检测结果呈假阳性。应通过首次晨尿来排除体位性蛋白尿的可能性。血尿、蛋白尿以及血压升高同时出现，应警惕肾小球肾炎的可能。肾小球肾炎的鉴别诊断包括低补体血症病因（如感染后肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎、系统性红斑狼疮、C3肾小球病）和正常补体血症病因（如免疫球蛋白A肾病、抗中性粒细胞胞浆自身抗体[ANCA]相关性血管炎、Alport综合征）。上述许多疾病过程都可能同时出现肺部症状，就像该患者所经历的那样。结合该患者的临床表现，其血尿的非肾小球病因可能较低，包括肺炎支原体感染相关后遗症（肾血管栓塞事件、与肺炎支原体引起的皮疹和黏膜炎相关的尿道黏膜炎）、肺炎球菌相关性溶血性尿毒症综合征以及肾结石导致的尿道刺激等。Alport综合征是儿童和青少年持续性镜下血尿的一个重要潜在病因，尤其是当存在血尿家族史时。对其双胞胎兄弟和母亲进行的基因检测，结合其相符的临床病史，证实了这一诊断。Alport综合征是常染色体显性遗传多囊肾病之后，第二常见的单基因肾病，其致病原因在于COL4A3、COL4A4以及COL4A5基因发生致病性变异，这些基因负责编码肾小球、耳蜗和眼部基底膜中IV型胶原蛋白的α链。大多数Alport综合征病例由COL4A5基因的半合子/杂合子变异引起，并呈现X连锁遗传方式，而其余由COL4A3或COL4A4基因变异导致的Alport综合征则以常染色体显性或隐性方式遗传。据估计，Alport综合征在儿童慢性肾脏病（CKD）病因中占3%，在成人终末期肾病（ESKD）病因中占0.2%。其临床表现因基因型、性别（尤其是X连锁遗传的Alport综合征）及其他因素的不同，在家族间及家族内部均存在差异。镜下血尿几乎普遍存在，且常为偶然发现。在美国，儿童期常规尿液筛查并非标准做法，但在日本等其他国家则开展此类筛查。Alport综合征的肾脏病理变化通常会经历可预测的几个阶段：从孤立性血尿发展为微量白蛋白尿，进而出现显性蛋白尿，最终导致肾功能下降。进展为终末期肾脏病（ESKD）的速度，与肾外表现的发展类似，会因基因型和患者性别不同而有所差异。X连锁和常染色体隐性遗传的Alport综合征患者最常进展至ESKD，且通常在三四十岁时发生。对于Alport综合征导致的ESKD患者，肾移植是标准的治疗方法，而且治疗效果总体良好。肾移植后可能会产生针对IV型胶原蛋白α链的抗体，但这种情况较为罕见，且多见于X连锁和常染色体隐性遗传的Alport综合征男性患者。这些抗体所对应的临床病症为抗肾小球基底膜（GBM）病，该病可能表现为肾小球肾炎，进而导致移植肾失功。2007年，美国儿科学会修订了筛查指南，取消了对无症状儿童进行普遍的儿童尿常规筛查，原因是儿童CKD的发病率较低，早期发现无症状儿童的CKD缺乏益处，且总体成本效益不高。然而，对于CKD高危儿童，例如那些有遗传性肾病家族史或伴有相关症状和体征的儿童，仍应进行筛查。对于有血尿、听力损失和（或）肾脏疾病家族史的儿童，应高度警惕Alport综合征的可能性。一旦确诊，尽早启动肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAASi）进行治疗对于延缓肾功能下降至关重要。Alport综合征还伴有听力和眼部方面的症状，因此，其又称为“眼-耳-肾综合征”。听力损失的发病年龄因基因型和性别而异，但一般而言，对于X连锁遗传的Alport综合征男性患者，应从5~6岁开始进行正式听力筛查，并每隔1~2年复查一次。对于X连锁遗传的Alport综合征患者，应从青少年时期开始，每隔1~2年进行一次眼部异常监测。其特征性表现包括斑点状视网膜病变、白内障和前圆锥形晶状体。虽然斑点状视网膜病变无症状，但若存在前圆锥形晶状体，则可能导致视力受损，需要佩戴眼镜。总结本病例中，患者因血尿（尿中带血）问题得到及时转诊，从而在肾功能下降出现之前便确诊了Alport综合征。作为临床医生，当我们发现血尿时，必须保持高度警觉，切不可对血尿情况掉以轻心。因为，深入探究其成因并采用系统化的评估方法，能够更快地做出诊断，进而为患者带来更好的肾脏健康预后。来源：Cureus. 2024 Jan 22;16(1):e52738. doi: 10.7759/cureus.52738声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《肾医线》编辑部）