An aDaptive, multicEnter, rAndomized, Open-Label, Controlled Trial to Assess Effectiveness and Safety of Quinine Sulfate for COVID-19 in Hospitalized Adults

This is a multicenter, randomized, open-label, controlled trial to evaluate the effectiveness and safety of Quinine Sulfate as an add-on therapy in hospitalized adults with COVID-19.
The study is a multi-center trial that will be conducted in up to approximately 2 sites nationally. New sites may be added as needed after appropriate assessment. Interim monitoring will be conducted to evaluate the arms and for safety and effectiveness. Any changes would be accompanied by an updated sample size.
Subjects will be assessed while hospitalized. All subjects will undergo a series of laboratory tests (CBC, SGOT, SGPT, Ureum, Creatinine, EKG, and PCR), clinical examination (clinical assessment, vital signs, accompanying drugs, and other medical conditions) and safety assessment (serious adverse events/ SAE)
Randomization will be performed 1:1 for each arm. Arm 1 = Standard of Care (SoC) alone, arm 2 = SoC + Quinine Sulfate

开始日期2021-04-26

申办/合作机构

Universitas Padjadjaran

[+1]

NCT02598713

/ Recruiting临床1期IIT

Validation of Markers for Aspiration for Endotracheal Tube Cuff Leak

The goal of this interventional study is to test Quinine as marker of aspiration (endotracheal tube [ETT] cuff leakage) in mechanically ventilated, critically ill patients.

开始日期2015-12-01

申办/合作机构

The General Hospital Corp.

NCT02630472

/ Terminated临床1/2期IIT

Efficacy and Safety of Adjuvant Topical Irrigation in the Treatment of Acute Exacerbation of Chronic Rhinosinusitis Following Functional Endoscopic Sinus Surgery (FESS)

The purpose of the study is to evaluate the physiologic response of quinine-saline irrigations for acute exacerbation of uncomplicated chronic rhinosinusitis following endoscopic sinus surgery. Subjects who have previously had functional endoscopic sinus surgery with acute exacerbation of chronic rhinosinusitis will be randomized to either a quinine-saline or saline-placebo arm. The investigators will measure baseline and follow-up clinical and quality-of-life outcomes for both arms, and then compare the groups at the end of the study period. The investigators' hypothesis is that the participants in the quinine sulfate arm will perform better on all measures as compared to the control arm.

开始日期2015-10-01

申办/合作机构

University of Pennsylvania

100 项与硫酸奎宁相关的临床结果

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100 项与硫酸奎宁相关的转化医学

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100 项与硫酸奎宁相关的专利（医药）

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509

项与硫酸奎宁相关的文献（医药）

2024-11-01·POULTRY SCIENCE

Impact of dietary fat types on expression levels of dopamine and serotonin transporters in the ileum of broiler chickens

Article

作者: Omaliko, Paul C ; Fasina, Yewande O. ; Fasina, Yewande O ; Iwuozo, Odinaka C ; Ferket, Peter R ; Han, Jian ; Ogundare, Tunde E. ; Apalowo, Oluwabunmi O ; Ogundare, Tunde E ; Apalowo, Oluwabunmi O. ; Omaliko, Paul C. ; Ferket, Peter R. ; Enenya, Ikenna G ; Iwuozo, Odinaka C. ; Enenya, Ikenna G.

Various types of dietary fats undergo distinct fermentation processes by gut microbes, potentially leading to the production of neurotransmitters that can influence the gut. Serotonin and dopamine are recognized neurotransmitters with positive effects on gut function. A broiler chicken trial was conducted to evaluate the influence of dietary fat types on protein expression of 2 neurotransmitter transporters, dopamine (DAT) and serotonin (5-HTT). A total of 560 day-old (Ross 708) male broiler chicks were randomly assigned to 7 dietary treatments. The experimental treatments included a basal diet of corn-soybean meal (SBM), supplemented with 3% of various fats: poultry fat (CON), olive oil (OLIV), fish oil (FISH), canola oil (CANO), lard (LARD), coconut oil (COCO), or flaxseed oil (FLAX). Bodyweight (BW) and feed conversion ratio (FCR) were recorded. Ileal tissues were aseptically collected to determine the expression levels of DAT and 5-HTT through western blot analysis. In addition, plasma samples were analyzed for reactive oxygen metabolites (d-ROM) tests on d 55. Results showed that dietary fat type inclusion did not have any detrimental effect on growth performance parameters. The expression levels of DAT were higher (P < 0.05) in FLAX treatments compared to CON treatments on d 20 and d 55, respectively. Similarly, with 5-HTT levels, FLAX, CANO, and LARD treatments were higher (P < 0.05) than CON treatments on d 20 and d 55. However, higher levels of oxidative stress (d-ROM values) were recorded in COCO (32.75 Carr U), CANO (29 Carr U), and CON treatments (25.5 Carr U) compared to FLAX (18.5 Carr U; P < 0.05) treatment. These findings suggest that incorporating dietary flaxseed oil at a 3% level in the diet has significant potential to elevate the expression levels of intestinal DAT and 5-HTT without inducing oxidative stress.

2024-10-01·SPECTROCHIMICA ACTA PART A-MOLECULAR AND BIOMOLECULAR SPECTROSCOPY

Propeller shaped triarylamine acid: An ultra-sensitive fluorescence probe for distinguishing propanol isomers and water sensing in organic solvents

Article

作者: Ravi, Sasikala ; Anthony, Savarimuthu Philip ; Al-Sehemi, Abdullah G ; Pannipara, Mehboobali ; Karthikeyan, Subramanian ; Moon, Dohyun

The photophysical properties of conformationally flexible (TPA-C) and partially rigidified (Cz-C) triarylamine acids were explored in solid as well as solution state and correlated with the structure. TPA-C and Cz-C exhibited moderate solid-state fluorescence (Φ_f = 6.2 % (TPA-C) and 5.6 % (Cz-C)) and self-reversible mechanofluorochromism. TPA-C produced fluorescent polymorphs (TPA-C-1 and TPA-C-2) with tunable fluorescence. TPA-C-1 showed unusual carboxylic acid intermolecular interactions whereas TPA-C-2 and Cz-C showed usual carboxylic acid dimer. TPA-C exhibited strong solvent polarity dependent tunable fluorescence (Φ_f = 0.01 to 0.11 compared to quinine sulphate standard) but Cz-C was non-emissive in the solution state. The dual emissive TPA-C showed highly sensitive fluorescence changes in organic solvents (CH₃CN, THF, DMF, EtOH) when trace amount of water was added. In CH₃CN, TPA-C showed weak fluorescence at 474 nm and addition of water (1 %) exhibited significant blue shift (λ_max = 416 nm). The fluorescence intensity was gradually decreased with blue shifting in DMF, THF and EtOH with water addition. Importantly, TPA-C showed drastically different fluorescence in n-propanol (n-PA) and iso-propanol (IPA). TPA-C in n-PA showed fluorescence at 408 nm that was clearly red shifted to 438 nm with 0.1 % addition of IPA. The limit of detection (LOD) of water in CH₃CN, DMF, THF and EtOH by TPA-C revealed 0.02, 0.7, 0.08 and 0.77 %, respectively. The LOD of IPA sensing in n-PA is 0.05 % and indicated the very efficient sensing and distinguishing propanol isomers. Thus, simple triphenylamine acid showed excellent water sensing and propanol isomers discrimination that could be attributed to the twisted intramolecular charge transfer (TICT) formation.

2024-07-01·Methods and Applications in Fluorescence

A simple light path modifying device to reduce scattering in front-face fluorescence spectra

Article

作者: Peters, Frank B ; Rapp, Andreas O

Abstract:

This technical note presents a device to diminish scattering signal in front-face fluorescence spectra while obtaining fluorescence signal. The beam path in a commercial fluorescence spectrometer was modified by two deflecting mirrors, leading reflections away from the sensor. This light path modifying (LPM) device was tested with two fluid and three solid substances, where the scattering-to-fluorescence ratio improved by a factor of 1.7 to 7.6. The spectra obtained with the LPM were much clearer, and distortion of the fluorescence peaks was avoided. Scans of quinine sulphate complied well with reference spectra.

项与硫酸奎宁相关的新闻（医药）

2024-12-18

·靶点圈

纳米抗体融合天然荧光：双模式免疫分析开启SEA检测新时代

仁域生物双模式免疫分析：纳米抗体与天然荧光产助力SEA精准检测 Food Chemistry｜文献分享｜Protocols 研究背景免疫分析方法的现状与问题免疫分析基于抗体和抗原特异性结合，已发展出多种形式，如ELISA、LFIA、ECLI等，其中ELISA应用广泛，但传统ELISA存在操作繁琐、检测时间长、试剂消耗多、使用高腐蚀性终止液不安全、单信号检测不准确等问题。新型的双模式免疫分析可提高准确性，但常用的荧光或电活性分子作为第二信号又有可能对人体和环境有害。纳米抗体与天然荧光产物的优势与传统抗体相比，纳米抗体(Nbs)具有诸多优点，如尺寸小、稳定性高、识别隐藏表位、成本效益高等，且易于制备和修饰，可与其他功能材料融合形成多功能蛋白。目前已构建出多种基于纳米抗体的多功能材料用于食品安全检测。天然荧光产物(NFPs)具有自发荧光特性，种类多样、分布广泛、生物相容性好、可大量获取且污染小，是理想的荧光信号源。部分NFPs已在生物成像、细菌鉴定和生物传感等诊断领域展现出应用潜力，是检测实际食品样品中有害物质的理想候选者。 SEA检测的重要性 SEA是金黄色葡萄球菌产生的强效胃肠毒素，是全球葡萄球菌食物中毒的常见原因，常规消毒技术难以清除，且传统抗体检测易出现非特异性识别和假阳性结果。因此，开发有效、特异的SEA检测方法，减少其对人体健康的危害，具有重要意义。实验方法/Protocols 1 材料准备：准备SEA、奎宁、核黄素、姜黄素、PstI、NotI、T4连接酶、M13KO7噬菌体等试剂。 2 筛选最优NFP：制备三种NFP(奎宁、核黄素、姜黄素)溶液，与无色TMB和蓝色oxTMB(HRP催化)混合，测量发射光谱，计算荧光猝灭率，选择猝灭率最高的NFP作为构建双模式免疫分析的荧光源。 3 筛选和鉴定针对SEA的特异性纳米抗体：用SEA免疫成年骆驼，取外周血提取RNA，扩增VHH区域，构建噬菌体展示文库；经三轮生物淘选获得特异性阳性克隆，原核表达纳米抗体；通过间接ELISA评估其耐热性和特异性。此外，用Phyre2预测纳米抗体晶体结构，ZDOCK模拟SEA与纳米抗体结合位点和分子间作用力，PyMOL绘制结构图。 4 构建和鉴定双功能蛋白SEA33-vHRP：扩增SEA33的VHH并连接到载体pEGFP-N1，转染HEK293T细胞产生双功能蛋白，用IMAC纯化，通过SDS-PAGE和ELISA确认其纯度和双功能。 5 双模式免疫分析程序及评估：以SEA18为捕获纳米抗体、SEA33-vHRP为检测纳米抗体构建双模式免疫分析。包被96孔板，封闭后加入预处理样品和检测纳米抗体孵育，洗板后加入TMB显色，检测吸光度值(CELISA)，再加入奎宁产生荧光信号，检测荧光强度值(FELISA)。 6 食品样品中SEA的检测：购买牛奶和猪肉样品，均质、离心、过滤预处理，添加不同浓度SEA作为免疫分析底物，评估方法实用性。研究结果仁域生物筛选出奎宁为最优NFP 奎宁与oxTMB混合时荧光猝灭率最高(99.87%)，且随着HRP浓度增加，奎宁荧光猝灭效果增强，呈良好线性关系，表明奎宁可构建更安全稳定的双模式免疫分析。仁域生物筛选和鉴定针对SEA的特异性纳米抗体骆驼血清效价达256,000，构建的噬菌体展示文库容量为1.34×109。筛选出六种纳米抗体(SEA18、SEA19、SEA22、SEA33、SEA55、SEA67)，其CDR3序列多样，具有良好耐热性和特异性，对SEA有信号响应，对其他肠毒素无交叉反应。仁域生物确定最佳纳米抗体组合 SEA18为捕获纳米抗体、SEA33为检测纳米抗体的组合P/N值最高（10.77），二者与SEA形成氢键，是三明治免疫分析的理想配对组合。仁域生物制备双功能蛋白SEA33-vHRP 构建的双功能蛋白SEA33-vHRP由信号肽、HA标签、SEA33、连接子、HRP和6×His标签，以及其氨基酸序列多个片段组成，能在真核细胞中高效表达，具有催化能力和特异性，可同时实现抗原识别和信号催化。仁域生物双模式免疫分析性能良好优化条件为SEA18浓度5μg/mL、SEA33-vHRP浓度1μg/mL、分析物和SEA33-vHRP孵育时间45min。CELISA和FELISA检测SEA的标准曲线拟合良好，检测限分别为0.09ng/mL和0.40ng/mL，比传统ELISA低。该方法对其他肠毒素和金黄色葡萄球菌有良好特异性，稳定性高，3周内催化活性>90%。仁域生物双模式免疫分析在实际样品检测中可靠牛奶和猪肉样品中添加不同浓度SEA，平均回收率为93.63%-104.96%，RSD值<10%，与商业试剂盒检测结果无显著差异。讨论与展望讨论 1 方法创新优势显著：构建的双模式免疫分析方法结合纳米抗体与天然荧光产物优势，简化孵育步骤，提高SEA检测效率与准确性。双功能蛋白增强识别与催化能力，奎宁提供绿色荧光信号，二者相互验证。与传统方法相比，该方法检测限低、特异性强、稳定性高，纳米抗体特性避免非特异性识别，天然荧光产物应用环保。 2 为相关研究提供借鉴：为SEA检测提供可靠方法，也为其他毒素或生物标志物检测提供思路。纳米抗体的开发和天然荧光物质的应用拓展了免疫分析方法创新的可能性。展望 1 优化方法拓展应用：进一步优化双模式免疫分析方法，提高灵敏度与准确性，拓展应用于更多食品毒素或生物标志物检测，评估其通用性。 2 开发新型材料探索应用：开发更多特异性多功能纳米抗体和天然荧光物质，构建高效检测体系，探索其在免疫分析中的潜力，提高检测性能。 3 推动实际应用与产业化：加强与检测机构和企业合作，推广该方法在实际食品检测中的应用，开展产业化研究，降低成本，提高可操作性和经济性。关于仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。公司核心技术平台包括全球最大的5000+天然驼源纳米抗体库(总库容＞3×10^12)、肿瘤细胞系免疫的骆驼免疫库、万亿级大容量全人源噬菌体展示scFv抗体库(总库容＞1×10^12)。可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！科研专用—万亿级天然抗体库产品（一步到位，轻松搭建基因工程抗体平台） 2024.10~12月产品限量供应 protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园参考文献 Zhang Y, Liu D, Tian Y, Li M, Li Y, Zhou T, Zhao Q, Zhang M, Yu Y, Pan H, Dai Y, Dawa Z, Zheng W, Wang X. Bifunctional nanobody facilitates a colorimetric and fluorescent dual-mode immunoassay of Staphylococcal enterotoxin A. Food Chem. 2024 Dec 4;467:142362. 关注我们，持续更新相关内容

抗体药物偶联物诊断试剂

2024-12-14

·丁香园

越治疗越恶化，险些丧命，上海瑞金主任：「真凶」藏在 8 年前！

本文作者：ZJUN 门诊来了一个被家属搀扶进来的虚弱患者。患者自己也没有想到，本以为是个小病，修养几天就会好起来，结果越治越重，险些要了命。当走投无路的患者来到上海瑞金医院后，随着医生们的追踪，发现「真凶」竟然藏在八年前的一次农活里…… 越治越重的「狼疮」病人刘某，男，47 岁，主因反复血尿伴下肢肌肉乏力疼痛就诊于门诊…… 其实患者的血尿已经出现很久了，早在 2024 年年初，他就出现双下肢水肿和血尿的典型肾病症状。四个月后，他前往当地医院肾内科检查。检查的结果显示，他的抗核抗体（ANA）、抗单核抗体（SSB）、抗双链 DNA 抗体（dsDNA）、抗 β2-糖蛋白 1 抗体（β2-GP1）、抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物质均为阳性，同时还伴有补体降低，免疫球蛋白和血沉高达正常值的五倍。根据这样的结果，当地医院不得不怀疑患者是与自身免疫疾病相关的肾脏损伤。随后患者在当地医院进行了肾脏穿刺，穿刺病理结果提示：肾小球系膜增生伴足细胞融合。当地医院诊断为狼疮性肾炎，给予甲强龙联合泰它西普治疗。起初的 1 个月内，患者的症状有所好转，但随后患者再一次出现了血尿，同时伴随食欲不振、呃逆、胸闷等不适。他的血液三系指标持续下降，肾功能恶化，骨髓穿刺发现了噬血性组织细胞。他被诊断为噬血细胞综合征（HLH），接受了更大剂量的激素和免疫抑制剂治疗。但症状不仅未缓解，反而加重，下肢出现肌肉乏力和疼痛。看着身体状况一天比一天糟，患者决定来找上海瑞金医院皮肤科的郑捷教授寻求进一步的治疗。郑捷教授看着现有的检查结果陷入思考，多种自身抗体阳性，血液三系下降，出现噬血细胞，铁蛋白和 sCD25 升高，NK 细胞活性降低，种种迹象表明患者的病情很像系统性红斑狼疮和噬血细胞综合征。但郑捷教授在这些看似「铁证」的检查结果中发现了一些蹊跷。狼疮性肾炎诊断最主要的金标准就是肾脏病理穿刺，不管属于何种狼疮性肾炎的分型，镜下通常表现为免疫复合物沉积的肾小球肾炎，单就病理这一项，就基本可以排除狼疮性肾炎的诊断。图源：参考资料 1 除此之外，自发病以来，患者从未出现过发热，而持续的发热是噬血细胞综合征最常见的症状，除此之外患者脾脏大小也是正常的。虽然乳酸脱氢酶（LDH）高达 3950U/L，但肌酸激酶（CK）和肌红蛋白正常。种种迹象表明，患者的病可能没有那么简单。郑捷教授当即做了两个决定：一是减量激素，停用免疫抑制剂；二是将患者收治入院，继续彻查病因，由同一团队的袁卫如副主任医师负责入院后病情的把控。入院后，袁卫如医生就着患者的病情展开了分析，结合现有的检查结果，虽然患者 ELISA 法检测的 dsDNA 抗体呈现阳性，但入院后治疗团队通过特异性更高的绿膜短蝇虫法证实患者的 dsDNA 抗体为阴性。且肾脏穿刺病理不符合系统性红斑狼疮，这样看患者基本可以排除系统性红斑狼疮这一诊断。不是狼疮，那有没有可能是其他的自身免疫病？随着进一步分析发现，虽然患者类风湿因子明显升高，也存在下肢关节痛的症状，但并无活动受限、晨僵，也不存在关节畸形，类风湿性关节炎的诊断似乎也不能成立。那患者有没有可能是肾病？基于患者 24 小时尿蛋白最高 4g，低蛋白血症伴随甘油三酯升高，且前期治疗对激素反应不佳，基本符合肾病综合征标准，但患者水肿的表现与一般肾病综合征相比并不明显，而且肾病综合征患者常伴随高血压，患者的血压在一直在 99/50mmHg 左右。看来肾病综合征的症状可能只是一种临床表象，患者同时合并的溶血又该如何解释？ vWF 升高，肾脏病理指向足细胞病，ADAM13 活性和抗体均正常，这也排除了血栓性血小板减少性紫癜。但患者补体 C5b-9 （MAC 攻膜复合物）显著升高，这让治疗团队还想到了补体介导的血栓性微血管病，但其诱因、血清中的异常抗体等均无法得到合理的解释，患者肾脏仅有轻微损害，也没有发现明显的微血栓形成。患者的病因到底是什么？随着排除的深入，一个最常存在却往往容易被忽视的病因慢慢进入到了治疗团队的视野——感染。只是感染也分很多种，细菌感染，病毒感染，真菌感染亦或是寄生虫感染等等，患者是否属于感染，属于哪一种感染，目前还不得而知。但方向已经明确，总归是要靠「查」才能接近真相，血液检查便成了势在必行的一步。当患者的血液标本送到检验科后，检验科郭平副主任在标本中发现了神秘的环状体。于是皮肤科团队立即给患者做了骨髓穿刺检查，果然，在骨髓涂片中也见到同样的环状体。红细胞中的环状体，图源：参考资料 2 这个神秘的「环状体」究竟是什么东西？ 8 年前的一次「叮咬」皮肤科治疗团队进一步与检验科王学锋主任团队沟通后了解到，这种环状体通常见于巴贝虫或疟原虫感染。这就意味着，患者真正的病因并不是狼疮，而是寄生虫感染！随后，通过巢式 PCR 检测和二代测序，治疗团队最终确认患者所感染的正是田鼠巴贝虫。至此，差点要了命的「元凶」终于水落石出。但询问病史时患者并无旅行史、近期也没有蚊虫叮咬史，那他是如何感染田鼠巴贝虫的？治疗团队继续追溯病史，患者终于回忆起，原来 8 年前在农村砍柴时曾被蜱虫叮咬，自行拔除后未在意，也没有后续处理。应该就是那个时候，田鼠巴贝虫随着蜱虫的叮咬进入了他的体内。其实早在 1982 年，在云南省耿马县就发现了我国首例人巴贝虫感染。[3] 巴贝虫又名巴贝斯虫，人巴贝斯虫病是由巴贝斯虫属的红细胞内原生寄生虫引起的一种新发的蜱传播疾病。病原体为巴贝斯原虫，常见的包括田鼠巴贝斯虫、邓肯巴贝斯虫、分歧巴贝斯虫、猎户巴贝斯虫等。[4] 蜱虫叮咬是最主要的传播媒介，而感染老刘的田鼠巴贝斯虫，其中间宿主为白足鼠或其他小型哺乳动物，如鼩鼱。图源：Babesiosis - PMC 感染巴贝斯虫后轻则引起疲劳不适，寒战，可伴有肌痛、厌食、恶心。重症患者出现高热、重度贫血、黄疸、血红蛋白尿、肾功能衰竭等，甚至死亡。实验室检查包括轻至中度溶血性贫血，低血红蛋白、结合珠蛋白，网织红细胞计数升高，LDH 升高。正是因为感染后的症状多样，临床表现复杂，需要鉴别的诊断太多，从而影响了医生的判断。但最具有迷惑性的，还是患者升高的各项自身抗体。为何这么多的自身抗体都超出了正常范围？原来，被巴贝斯虫感染的 CD4+T 细胞和 NK 细胞可产生干扰素-γ，这能够促进巨噬细胞杀死细胞内病原体并增强 B 细胞功能产生抗体。治疗团队由此推测 B 细胞活化是患者出现高免疫球蛋白血症，以及多种自身抗体升高的原因。那么感染巴贝斯虫后治疗方案如何选择？对此，相关的指南也有推荐。 2020 年美国传染病学会（IDSA）发布的巴贝斯虫病的诊断和管理指南中提出：推荐阿托伐醌联合阿奇霉素或克林霉素联合奎宁治疗巴贝斯虫病。阿托伐醌加阿奇霉素是巴贝斯虫病患者首选的抗菌药物组合，而克林霉素加奎宁则是替代选择。免疫功能正常患者的治疗时间为 7～10 天，但当患者免疫功能低下时，治疗时间酌情延长。图源：参考资料 2 经过 1 个月的驱虫加上抗菌药物治疗，患者的巴贝斯虫血症最终转阴，相关的症状消失，肾功能和免疫指标也都恢复正常。4 个月后，他停用了激素，恢复了以前正常的生活。至此，这颗埋在体内 8 年的「定时炸弹」，终于在引爆前，被剪断了那根正确的引线。致谢：上海交通大学医学院附属瑞金医院策划：ZJUN | 监制：islay 题图来源：视觉中国参考资料： [1] 狼疮肾炎诊疗规范（2021 版） [2] 2020 IDSA 临床实践指南：巴贝西虫病的诊断和管理 [3] 李金福,孟大邦,王庆芳,等. 人巴贝斯焦虫病的发现[J].中国兽医杂志,1984,10（6）：19-20. [4] Evidence for transmission of the zoonotic apicomplexan parasite Babesia duncani by the tick Dermacentor albipictus - PubMed. 丁香园是面向医疗从业者的专业平台，以「助力中国医生」为己任。在丁香园，可以和同行讨论病例，在线学习公开课，使用用药助手等临床决策工具，在丁香人才找可靠医疗岗位。

2024-11-29

·CPHI制药在线

抗疟疾药物研发进展

关注并星标CPHI制药在线在全球健康的版图中，疟疾一直是一块难以攻克的“顽疾”。据世界卫生组织（WHO）统计，2021年全球约有2.47亿疟疾病例，61.9万人因此失去生命，其中95%的病例和96%的死亡发生在撒哈拉以南非洲地区。疟疾不仅严重威胁人类健康，还对经济发展造成巨大阻碍，每年导致该地区约120亿美元的经济损失。今天，就让我们深入了解疟疾的现状、抗疟药物的研发进展，以及未来面临的挑战与希望。 1、现有抗疟疗法及耐药困境（1）常用药物与疗法当前，治疗非重症恶性疟原虫疟疾，主要依靠以青蒿素为基础的联合疗法（ACTs）。其中，蒿甲醚 - 苯芴醇（artemether lumefantrine，AL）在非洲市场占据了75%的份额，青蒿琥酯 - 阿莫地喹（artesunate amodiaquine）则作为二线选择，拥有24%的市场占有率。这些药物在一定程度上有效控制了疟疾的发展，但它们也面临着日益严峻的耐药问题。除了ACTs，还有双氢青蒿素 - 哌喹（dihydroartemisinin piperaquine，DHA - PPQ）、阿托伐醌 - 氯胍（atovaquone proguanil，Malarone）等药物组合，但使用相对较少。对于重症疟疾，静脉注射青蒿琥酯（artesunate）是首选治疗方法，金鸡纳霜（quinine）也可作为替代选择。而针对间日疟原虫疟疾的根治，氯喹（Chloroquine）与伯氨喹（primaquine）或他非诺喹（tafenoquine）的联合使用是常见方案；孕期间歇性预防治疗则采用磺胺多辛 - 乙胺嘧啶（sulfadoxine-pyrimethamine，SP）；在非洲的季节性疟疾高发地区，对于6个月至5岁（部分国家至10岁）的儿童，每月使用SP和阿莫地喹进行季节性疟疾化学预防（SMC）（图1）。（2）药物耐药性问题疟原虫耐药问题由来已久，20世纪初有对奎宁耐药的报告，50年代起氯喹和SP耐药性在疟疾流行区扩散，致死亡人数上升。21世纪ACTs虽为一线疗法，但耐药问题仍存。东南亚大部分地区DHA - PPQ因耐药失效，非洲大陆AL虽仍有效，但卢旺达已现青蒿素部分耐药，乌干达恶性疟原虫临床分离株对咯萘啶（pyronaridine）和DHA敏感性降低，这些耐药现象严重威胁全球疟疾防控成效。图1.在疟原虫生命周期下的疟疾治疗来源：出自参考文献【1】 2、抗疟药物研发进展（1）传统与现代的研发策略在抗疟药物研发的漫长历程中，传统策略主要包括从天然产物中分离和修饰活性成分，以及筛选化合物库、设计已知靶点抑制剂等。然而，这种基于天然产物的研发方式面临着诸多挑战，如供应不稳定、成分多变、生物测定引导分馏后复杂混合物相关的实际挑战。此外，对现有天然产物进行改进以克服耐药性的难度较大，这使得研发人员不得不寻求新的方法。随着科学技术的发展，现代抗疟药物研发主要采用表型筛选和基于靶点和虚拟药效团的方法。表型筛选：通过对全细胞寄生虫培养进行大规模化学库筛选，可发现具有新颖作用模式的化合物，许多在研药物由此发现，但靶点未知会给后续优化带来困难。基于靶点和虚拟药效团方法：基于靶点的方法可开发新的生化测定，合理设计化合物，但可能成本高且存在耐药风险；虚拟筛选虽初期成本低，但需大量后续工作确认化合物与靶点的结合及对寄生虫的功能抑制，目前尚未产生具有强细胞活性的新化合物。（2）新靶点及治疗药物为了开发更有效的抗疟药物，科学家们已经发现了一些具有潜力的靶点，如细胞色素B（CytB）、二氢蝶酸合成酶（DHPS）、二氢叶酸还原酶 - 胸苷酸合成酶（DHFR - TS）和血红素等，这些都是已有的临床验证靶点（图2）。此外，还有一些较新的靶点，如ATP酶4（ATP4）、延伸因子2（eEF2）、脯氨酰tRNA合成酶（PRS）和磷脂酰肌醇4 - 激酶（PI4K）等。图2.具有临床验证的抗疟靶点来源：出自参考文献【1】在抗疟药物的研发进程中，众多药物处于不同的研究阶段（图3），给我们带来了新的希望。患者探索阶段： ZY - 19489是一种快速杀伤无性血液阶段寄生虫且耐药倾向低的化合物，在志愿者感染研究中，其安全性、药代动力学和抗疟活性表现优异，支持其进一步开发。 ferroquine是一种含二茂铁基环的4 - 氨基喹啉类药物，具有快速杀伤和长半衰期的特点，与ZY - 19489组合使用，有望实现儿童疟疾的单剂量治疗，为应对ACTs耐药性提供了潜在解决方案。 cabamiquine对寄生虫无性肝、血和性阶段均有活性，但其耐药性发展较快，因此与咯萘啶联用，以增强疗效并延缓耐药性的产生。 ganaplacide对无性肝、血和性阶段的恶性疟原虫均有强效作用，与优化配方的苯芴醇联用，在临床研究中取得了积极结果，有望成为自2000年以来首个非ACT治疗药物。 cipargamin可使寄生虫僵化并快速清除，对传播阻断也有效，但由于存在耐药风险，目前正在探索注射用新配方，以确保其长期有效性。临床I期阶段： atoguanil是阿托伐醌 - 氯胍的新配方，旨在提高药物的疗效和安全性。 MMV688533是通过基于同源性的筛选策略发现的TCP - 1候选药物，其作用机制虽尚未完全明确，但耐药风险低，在实验室条件下难以产生耐药性，目前正在进行临床I期研究。 INE963是诺华发现的快速杀伤化合物，对无性血液阶段寄生虫具有高效作用，且耐药倾向低，近期已进入临床I期试验，后续还将在治疗组合的II期试验中进行评估。临床前阶段：共有11种候选小分子和1种抗体正在深入研究。其中， MMV183是一种抑制AcAS的抗代谢物，具有显著的传播阻断和无性血液阶段活性； GSK701是酰基辅酶A合成酶ACS10和ACS11的新型抑制剂，具有TCP - 1活性特征； WM382和BRD5018分别是 plasmepsins IX和X以及FRS的抑制剂，具有多阶段活性，对寄生虫的多个生命周期阶段均有作用； SC83288是一种新型注射候选药物，用于治疗重症疟疾，但其作用机制尚不清楚； GSK484和IWY357是通过表型筛选发现的快速杀伤化合物，具有低耐药倾向，虽然其结构和作用机制尚未公布，但在抗疟药物研发中具有潜在价值； MMV371是阿托伐醌前药，ELQ - 331是ELQ - 300的口服前药，两者均通过抑制寄生虫CytB发挥作用； S011 - 1793是下一代4 - 氨基喹啉，能够克服氯喹和PPQ耐药性； MMV1793609是PfATP4抑制剂，具有低剂量高效的特点，是2022年发现的备选药物。图3.抗疟药物研发进展和研发管线来源：出自参考文献【1】 3、抗疟之路的未来挑战与展望疟疾防控工作面临着诸多复杂的挑战，疟原虫耐药机制研究复杂，实验室研究多基于单基因变化，但实际临床分离株往往涉及多个突变，且寄生虫遗传背景对耐药性产生的影响机制尚不明确，不同地区疟原虫的遗传差异也导致耐药性表现和传播方式各异。此外，药物递送与药代动力学也存在难题，例如长效注射剂面临疗效持续时间、体积和安全性等挑战，不同人群对药物代谢和反应的差异也增加了研发复杂性...... 尽管挑战重重，但过去15年在疟疾防控方面取得了一定成果，新靶点不断被发现，候选药物进入研发管线，新治疗方法如首个疟疾疫苗获批问世。这些成绩的取得离不开全球各方的紧密合作，未来仍需进一步加强合作，整合资源、加大研发投入、鼓励创新，通过共享数据、技术和经验来加速抗疟药物研发进程，实现疟疾的有效控制和消除。疟疾防控是全球性持久战，每一次突破都使我们向战胜疟疾的目标更近一步，我们应共同关注和支持抗疟工作，期待人类能早日摆脱疟疾威胁。参考文献 [1]Siqueira-Neto, Jair L et al. “Antimalarial drug discovery: progress and approaches.” Nature reviews. Drug discovery vol. 22,10 (2023): 807-826. doi:10.1038/s41573-023-00772-9 [2]Carter, Richard, and Kamini N Mendis. “Evolutionary and historical aspects of the burden of malaria.” Clinical microbiology reviews vol. 15,4 (2002): 564-94. doi:10.1128/CMR.15.4.564-594.2002 [3]Rasmussen, Charlotte et al. “Current and emerging strategies to combat antimalarial resistance.” Expert review of anti-infective therapy vol. 20,3 (2022): 353-372. doi:10.1080/14787210.2021.1962291 END 【智药研习社近期直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

临床研究孤儿药

100 项与硫酸奎宁相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D02262	硫酸奎宁	P01BC01	DB00468

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
恶性疟	美国	Sun Pharmaceutical Industries, Inc.	2005-08-12
疟疾	澳大利亚	Arrotex Pharmaceuticals Pty Ltd.初创企业	2005-02-14

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肾功能不全	临床1期	美国	Mutual Pharmaceutical Co., Inc.	2007-11-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02630472 (QSIND, CTgov)	临床1/2期	鼻炎 \| 慢性鼻窦炎	10	Quinine Sulfate (Quinine Sulfate)	網醖構鬱鏇鹽窪憲積糧(鏇獵憲構築網選艱壓醖) = 簾襯糧構艱廠積壓夢齋選願遞膚壓構網簾積餘 (觸構艱遞築壓壓選蓋繭, 顧鹽獵窪鑰獵壓齋鑰遞 ~ 鹽壓鬱膚餘鏇鬱築顧艱) 更多	-	2019-03-13
				Placebo (Placebo)	網醖構鬱鏇鹽窪憲積糧(鏇獵憲構築網選艱壓醖) = 衊鹽鹹網願蓋衊窪淵鹹選願遞膚壓構網簾積餘 (觸構艱遞築壓壓選蓋繭, 醖壓鹹蓋糧選壓觸廠鏇 ~ 遞齋築鹽糧膚憲鏇繭蓋) 更多
NCT00726414 (CTgov)	临床1期	-	22	Quinine Sulfate (Quinine Sulfate Under Fasted Conditions)	鹽願繭襯繭積遞壓遞築(獵糧窪築夢淵夢窪觸壓) = 醖網廠獵淵築鬱糧襯蓋構艱齋遞構襯製襯齋壓 (衊鏇鹽淵醖獵遞膚網鏇, 廠範顧繭範簾壓鏇淵鑰 ~ 簾壓築願鏇餘顧製壓鏇) 更多	-	2010-02-03
				Quinine Sulfate (Quinine Sulfate Under Fed Conditions)	鹽願繭襯繭積遞壓遞築(獵糧窪築夢淵夢窪觸壓) = 遞壓襯鬱蓋繭艱壓艱鬱構艱齋遞構襯製襯齋壓 (衊鏇鹽淵醖獵遞膚網鏇, 膚鏇積齋艱壓簾鏇觸襯 ~ 艱獵淵鬱鹽膚衊鬱餘製) 更多
NCT00726895 (CTgov)	临床1期	-	24	Quinine Sulfate (Treatment A - Quinine Sulfate Capsules (1 x 324 mg Dose))	觸獵遞蓋鹹簾願網網鏇(獵艱艱窪窪衊憲淵襯壓) = 鏇鑰壓積繭簾鏇簾製築觸鹽積襯鏇鹹鏇艱醖廠 (獵憲壓淵醖膚製選積顧, 淵鏇積願獵鹽鑰願膚糧 ~ 壓鏇觸範窪鹹憲艱顧壓) 更多	-	2009-12-30
				Quinine Sulfate (Treatment A, Dose Adjusted to 2 x 324 mg)	觸獵遞蓋鹹簾願網網鏇(獵艱艱窪窪衊憲淵襯壓) = 餘齋糧鹹艱淵鹹淵餘蓋觸鹽積襯鏇鹹鏇艱醖廠 (獵憲壓淵醖膚製選積顧, 鹽壓鏇築憲醖夢鹽構願 ~ 願鹹憲襯簾齋餘鹽膚顧) 更多
NCT00727272 (CTgov)	临床1期	-	27	Quinine Sulfate (Treatment A - Quinine Sulfate 324 mg Caps, Fasting Conditions)	獵選繭構餘製鏇廠餘願(鹹衊鏇顧鏇鬱網鏇繭膚) = 膚鏇選鏇衊鑰窪鏇繭淵鹽願鹹鹹廠繭願顧糧廠 (願觸觸齋廠鬱鑰艱齋簾, 製構選夢齋膚窪壓網獵 ~ 鏇鹹觸壓襯襯積簾範窪) 更多	-	2009-12-30
				Quinine Sulfate (Treatment A, Dose Adjusted to 300 mg)	獵選繭構餘製鏇廠餘願(鹹衊鏇顧鏇鬱網鏇繭膚) = 醖窪壓鹽顧簾憲鑰餘構鹽願鹹鹹廠繭願顧糧廠 (願觸觸齋廠鬱鑰艱齋簾, 顧夢範觸糧鑰鑰醖餘艱 ~ 醖膚築廠積壓鏇範襯夢) 更多
NCT00785213 (CTgov)	临床1期	-	23	Rosiglitazone 4 mg Tablets	糧遞鏇鬱觸衊鑰選壓窪(構繭醖鹽窪遞窪遞艱顧) = 構膚遞壓艱蓋糧鏇膚蓋選遞顧壓鑰選壓醖網範 (鹹願範繭鬱簾襯觸願淵, 膚廠齋觸網膚糧網壓築 ~ 蓋襯廠觸膚蓋鹽鹽糧顧) 更多	-	2009-11-26
NCT00806078 (CTgov)	临床1期	-	18	Quinine (Quinine Alone)	衊網壓鹽齋選築簾齋顧(鹽醖壓築鹹鑰鬱艱製夢) = 糧鹹鏇製遞簾襯餘憲醖餘築獵壓鏇襯範餘夢艱 (製築夢窪壓觸鏇範願繭, 窪鏇壓鏇遞襯壓獵積餘 ~ 廠衊艱選憲糧網選獵範) 更多	-	2009-07-08
				Quinine (Quinine With Chocolate Pudding)	衊網壓鹽齋選築簾齋顧(鹽醖壓築鹹鑰鬱艱製夢) = 艱繭鏇積繭範積醖窪積餘築獵壓鏇襯範餘夢艱 (製築夢窪壓觸鏇範願繭, 齋醖襯餘鬱憲觸壓糧獵 ~ 憲鹽繭製齋窪襯網簾選) 更多
NCT00785486 (CTgov)	临床1期	-	24	Midazolam Alone	蓋鹽選壓鏇築糧鹽壓衊(齋鹹廠鬱齋獵醖蓋範襯) = 餘範簾築膚齋網膚顧網選衊糧網積衊鏇簾遞餘 (餘選願網鏇願夢製憲願, 願願壓夢壓糧鬱鬱餘醖 ~ 構構構夢餘膚顧鹽襯繭) 更多	-	2009-07-08