Brazikumab

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 郑晓 自免市场越来越火热，内卷问题也无法避免。 典型如IL-23靶点。2023年，全球IL-23抑制剂销售额超过200亿美元，是最有前景的领域之一。 巨大市场面前，竞争不止。也正因此，在海外，IL-23堪称最卷的靶点之一，强生、艾伯维、礼来等巨头都被裹挟其中。 当然，海外药企也并未陷入无休止的同质化竞争，而是不断将IL-23抑制剂的研发推向新高度。 从分子的迭代，到首发适应症的差异化选择，再到口服剂型的突围，海外MNC为我们展示了一个关于“内卷”的标准答案。 / 01 / 强生的自我迭代 IL23是自身免疫疾病的“关键启动者”。 其主要由树突状细胞和巨噬细胞表达，在T细胞介导的免疫反应中处于更上游的位置，因此可能会造成严重的免疫级联放大效应。 例如，在银屑病发病机制中，当 IL23过度产生时会促进Th17细胞产生大量细胞因子，导致人体陷入“细胞因子增加——角质活化——活化的角质促进细胞因子增加”的无限循环。 因此，阻断IL23表达是自身免疫疾病的重要治疗方法。在实际应用中，IL-23抑制剂也展现了极为突出的潜力。 当然，IL-23抑制剂并不会局限在银屑病领域，在克罗恩病等领域也同样拥有极大的想象空间。 IL-23主要在肠道中表达，对维护肠道稳态发挥重要作用，而过度表达则会造成肠道炎症。所以IL-23抑制剂对克罗恩病和溃疡性结肠炎也具有明显疗效。 不管是肠炎还是银屑病等领域，都是超级市场，因此也吸引了诸多药企的入局。其中最早上市的是强生的乌司奴单抗，于2008年获批，时至今日已经成为一款年销售额突破百亿美元的超级大单品。 不过，强生并没有满足于乌司奴单抗的布局。 IL-23由p19亚基和p40亚基共同组成，其中p40亚基由IL23和IL12共享，因此靶向p40亚基的效果会更差。 强生的乌司奴单抗就是靶向IL-23的p40亚基，因为对IL-23的靶向定位作用不够精准，长期疗效逊于诺华的司库奇尤单抗。 在二者头对头临床试验中，治疗中重度银屑病患者52周后，司库奇尤单抗组银屑病面积和严重程度指数减少90%患者比例(PASI 90反应)的患者比例为73.3%，乌司奴单抗组达到PASI 90患者比例为59.8%。 为此，强生推出了二代抑制剂古塞奇尤单抗，靶向IL-23独有的p19亚基，短期疗效不及司库奇尤单抗，12周PASI90应答率，司库奇尤单抗高于古塞奇尤单抗； 但在长期疗效层面，古塞奇尤单抗则是占据优势。48周PASI90应答率，古塞奇尤单抗高于司库奇尤单抗。 2017年，古塞奇尤单抗获批上市，成为了强生在IL-23靶点的第二增长曲线。2023年，古塞奇尤单抗的销售额已经达到31.5亿美元。 / 02 / 艾伯维的截胡 尽管强生的古塞奇尤单抗是二代抑制剂的开创者，但成绩最好的却是艾伯维的瑞莎珠单抗。 从获批时间来看，2019年瑞莎珠单抗才上市，相比古塞奇尤单抗晚了2年。但在艾伯维的推广下，瑞莎珠单抗的销售额迅速上涨，2023年销售额高达77.6亿美元，是古塞奇尤单抗的2.5倍。 这背后，根本原因有二。 第一，药物本身的差异化。古塞奇尤单抗在第0周和第4周需要注射一针（诱导期），随后在维持期每8周注射一针。这意味着，在第一年，患者需要注射7针古塞奇尤单抗。进入第二年及以后，每年仅需注射6针。瑞莎珠单抗临床疗效与古塞奇尤单抗相当，且一年只需用药4次，患者的依从性更高。 第二，适应症的差异化。两者的适应症获批节奏，不完全相同。在银屑病之外，2022年瑞莎珠单抗获FDA批准用于治疗克罗恩病，由此成为首个获批治疗这一患者群体的专一靶向IL-23的抑制剂。同年11月，艾伯维在欧洲战场又传来捷报，瑞莎珠单抗获欧盟委员会批准上市用于治疗克罗恩病。 而古塞奇尤单抗则是在2024年，才收获了溃疡性肠炎的适应症，突破了银屑病的限制。 竞争的同时，更追求差异化，也在其他药企的理念中得到了体现。比如，礼来的Mirikizumab便是以溃疡性结肠炎作为首个适应症获批上市的。 在这一逻辑下，让部分后来者知难而退。2023年6月1日，阿斯利康宣布退出IL-23抑制剂之争。原因不是有效性问题，也不是安全性缺陷，而是竞争格局因素。 当时，阿斯利康的brazikumab治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎，均只进入Ⅱ期临床试验阶段，已经不占优势。 / 03 / 强生再次出招 有人退出，有人加码。时至今日，IL-23抑制剂的竞争依旧激烈。 11月18日，强生的一则官宣，意味着该领域进入了新的高度。当日，强生宣布，ICONIC-LEAD临床获得顶线结果，意味着全球第一个选择性阻断IL-23受体的靶向口服肽Icotrokinra即将上市。 结果显示，该研究的双重主要终点均已达到。 治疗第16周，相比于安慰剂组，Icotrokinra组患者达到PASI 90的比例更高，达到了49.6%，安慰剂组只有4.4%；实现IGA 0/1的比例也更高，达到64.7% ，安慰剂组8.3%。 患者的应答率，随着用药时间的增加而提高。在第24周时，Icotrokinra组分别有64.9%和74.1%的患者，达到PASI 90和IGA 0/1。 从效果来看，口服制剂并不占优势。比如，患者使用瑞莎珠单抗16周后的PASI 90的比例达到65.6%，与Icotrokinra用药24周的效果相当。 不过，口服制剂的优势，仍然能够与强生现有的管线形成互补。强生副总裁Liza O'Dowd便表示，Icotrokinra可能有助于解决斑块状银屑病患者的需求和偏好。 在银屑病的口服制剂领域，Icotrokinra具有显著优势。 放眼全球，斑块状银屑病领域目前仅安进的阿普米司特和百时美施贵宝的氘可来昔替尼为口服药物。其中，氘可来昔替尼被视为该领域的新星。 但眼下，若是Icotrokinra获批，势必会对其造成打击。 在疗效层面，氘可来昔替尼第16周的PASI 90比例在27-36%左右，24周的PASI 90比例也只在32%-42%之间。正所谓神仙打架，氘可来昔替尼遭殃。 / 04 / 总结 从乌司奴单抗开始，到如今的Icotrokinra的迭代，IL-23靶点给我们充分展示了竞争的内核：既要内卷，更要外卷。 未来，国内药企也会参与IL-23抑制剂领域的角逐。期待他们也能够通过差异化突围的方式，占据一席之地。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

礼来7月8日表示，将以32亿美元的价格收购Morphic Holding，后者是一家开发炎症性肠病（IBD，Inflammatory Bowel Disease）治疗方法的生物技术公司，总部位于马萨诸塞州Waltham。礼来以每股57美元的79%溢价收购了Morphic。 礼来这笔不算小的收购针对的是Morphic的核心资产MORF-057，这是一种阻断α4β7整合素（integrin α4β7）的口服小分子。它在两项溃疡性结肠炎的 2 期试验和一项克罗恩病的 2 期试验中进行研究。该公司还拥有针对其他慢性病的临床前药物管线，包括自身免疫性疾病、肺动脉高压疾病、纤维化疾病和癌症。 礼来的这笔收购再度凸显了制药业巨头对于自免疫疾病疗法开发的高度重视。IBD属于自免疾病中的一大类别，主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。 炎症性肠病（IBD）是一组引起消化系统炎症的疾病。两种最常见的形式是溃疡性结肠炎和克罗恩病。美国有 120 万成人和 58000 名儿童患有 IBD。 炎症性肠病是指引起胃肠道 （GI） 慢性炎症的疾病（图1）。它的症状可能会突然出现（耀斑），并导致剧烈的胃痉挛和腹泻等问题。但IBD影响的不仅仅是患者的肠道，它会影响人的整体身体健康、情绪健康，甚至心理健康。炎症性肠病是一种无法治愈的终生疾病。但是有一些治疗方法可以控制IBD症状，患者可以采取一些措施来防止IBD扰乱生活。 图1. 溃疡性结肠炎和克罗恩病发病部位及受损组织示意图。 （图片来源：Cleveland Clinic） IBD是免疫介导的疾病，是免疫系统问题所导致的。IBD的确切病因尚不清楚，可能是遗传和环境因素综合诱发的。影响IBD的因素包括： ●年龄：研究表明，溃疡性结肠炎的诊断最常发生在20 至40岁。克罗恩病更常见于10至30岁。16% 的人在 65 岁后被诊断出IBD，4% 的人在 5 岁之前被诊断出来。 ●基因 ●种族：某些地理区域的IBD发病率较高。德系犹太人后裔（主要来自中欧和东欧的犹太后裔）患这种疾病的风险更高。白人被诊断出患有IBD的几率也往往高于其他种族。然而，在非洲、亚洲和南美洲的工业化地区，IBD的发病率也在上升。 ●环境：包括空气污染、过多摄入加工食品、肠道微生物组紊乱、情绪紧张、高海拔、吸烟等。 ●免疫系统紊乱：人们认为免疫系统可能针对肠道中的正常细菌。随着时间的流逝，肠道微生物组的平衡被破坏。这可能是IBD发展的一个因素。 ●药物：改变肠道细菌组成的药物也可能与IBD的发展有关。其中一些包括非甾体抗炎药 （NSAID） 和抗生素。对于某些人来说，经常接触或者在生命早期接触这些类型的药物可能会增加罹患IBD的风险。 常见IBD症状包括：腹痛和痉挛、便血、腹泻、疲劳、发烧、粪便中有粘液等。 治疗 IBD的方法包括药物治疗、生活方式改变和手术。治疗IBD的药物包括5-氨基水杨酸（用于溃疡性结肠炎）、抗生素、生物制品（包括Remicade（infliximab）、Humira（adalimumab）和Simponi（golimumab））、皮质类固醇（例如泼尼松）、免疫调节剂（例如6-mercaptopurine和 azathioprine）、小分子药物（例如Janus激酶（JAK）抑制剂）。 不同于修美乐等单抗药物，礼来收购的MORF-057候选药是一款小分子药物。它靶向的是整合素α4β7（integrin α4β7）。已获FDA批准的IBD药物vedolizumab单抗（Entyvio）靶向的就是integrin α4β7。MORF-057 与vedolizuma一样，阻断血液中循环中的T 细胞表面的 integrin α4β7与黏膜地址素细胞黏附分子-1（MAdCAM-1） 的结合。MAdCAM-1是一种内皮细胞粘附分子，是integrin α4β7的主要配体。免疫细胞表面的整合素、内皮细胞表面的配体以及细胞所处微环境之间的交互作用对于调控免疫细胞的黏附与迁移至关重要。通过与MAdCAM-1发生黏附，integrin α4β7在活化前后可以分别介导免疫细胞在血管内皮表面的滚动和稳定黏附，调控免疫细胞募集到肠道，这与肠道免疫密切相关。这种结合可以导致T细胞从血液循环穿越到肠道，在不断增殖的过程中分泌诸如Inteferon γ, TNFα和IL-17这样的物质，导致胃肠道炎症。 MORF-057通过与integrin α4β7的结合，可以阻断integrin α4β7与其内源性配体 MAdCAM-1的结合，从而显著减少T细胞从血液迁移到肠粘膜组织并避免引发与 IBD 相关的炎症。不同于修美乐等单抗药物，MORF-057是口服小分子药物，在递送手段和患者依从性上具有优势。 在 1 期研究中，在多个剂量队列中观察到 integrin α4β7占有率超过 99%，超过了预先设定的靶点。此外，一系列临床前结果强烈支持MORF-057作为integrin α4β7抑制的潜在口服方法，结果显示其活性和机制模式与vedolizumab相似。 MORF-057的2 期临床EMERALD 在中度至重度溃疡性结肠炎 （UC） 患者中进行评估。EMERALD-1 2a期研究达到了其主要终点，显示出具有临床意义的患者改善，并且耐受性良好，未观察到安全问题。在 EMERALD-1 开放标签 2a 期研究中，MORF-057 在第 12 周的 Robarts 组织病理学指数 （RHI） 评分较基线显着降低 6.4 分 （p=0.002），而且改良的梅奥诊所评分 （mMCS） 测量达到 26% 的临床缓解。 MORF-057 在中度至重度溃疡性结肠炎患者中的 EMERALD-2 全球 2b 期随机、双盲、安慰剂对照试验于 2022 年 11 月启动，预计2025年上半年读数。 礼来的这笔收购与目前制药行业大力投资自免疫疗法的大背景相吻合。在肥胖症药物Zepbound和T2D药物Mounjaro带来巨额收入的同时，礼来在积极地扩展其资产的适应症领域，自免疫疾病就是他们高度看中的未来发展方向。 去年10月，FDA批准了礼来的中重度溃疡性结肠炎药物Omvoh（mirikizumab），这是一种阻断IL-23p19的抗体。IL-23p19是一种免疫信号分子，在导致IBD疾病方面起着关键作用。Omvoh是溃疡性结肠炎中第一个针对这一特定途径的治疗方法。Omvoh有两种递送方式， 静脉注射制剂每月标价9593 美元，皮下注射制剂美元标价为10360 美元。Omvoh面临着强生的Stelara的激烈竞争，后者靶向IL-23和IL-12（另一种炎症免疫信号），已被批准用于治疗溃疡性结肠炎。强生也正在开发自己的IL23p19抗体Tremfya，该抗体与Omvoh一样会选择性阻断IL-23，并且已被批准用于牛皮癣关节炎。艾伯维发布的3期试验数据显示，他们的同类抗体Skyrizi帮助溃疡性结肠炎患者达到临床缓解。阿斯利康还拥有brazikumab，也属于同一类别。面对如此多的竞争，礼来开发其它作用机制的动机也就容易理解了。 炎症及免疫系统疾病在目前的药物开发中所占的地位越来越重要。2023年全球销售额前20名的药物中，炎症和免疫系统药物占据了20%（4款），与肿瘤和代谢疾病并驾齐驱。从销售额角度来看，排名前20的药物中，炎症和免疫疾病药物销售总额达到446.1亿美元，仅次于肿瘤学药物的526.5亿美元（图2）。 图2. 2023年全球销售额前20名药物适应症分类图。 2023年销售额排在前20名的炎症和免疫类药物包括排名第2的Humira（144亿美元）、排名第6的Dupixent（116亿美元）、排名第8的Stelara（109亿美元）和排名第15的Skyrizi（78亿美元）。其中修美乐、Stelara和Skyrizi获批的适应症中都包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。 IBD市场不仅被礼来这样的后来者看重，就连深谙其道的自免疫王者艾伯维也选择继续深耕。在修美乐市场独占到期的危局前，艾伯维的两款新生代自免疫药物Skyrizi和Rinvoq扭转了艾伯维看似不可避免的销售下跌。在修美乐去年销售额骤降32.6%的情况下，艾伯维依靠Skyrizi和Rinvoq的强势崛起取得了2024年第一季度同比销售额增加0.7%的业绩。Skyrizi和Rinvoq都获得了多项自免疫适应症的监管批准，其中包括溃疡性结肠炎和克罗恩病这两项IBD疾病。它们在2024年第一季度分别为艾伯维带来了20.1亿和10.9亿美元的销售收入，完美地填补了修美乐式微的亏空。 6月27日，艾伯维又宣布2.5亿美元收购Celsius Therapeutics，其主要临床资产为CEL383，是针对髓样细胞触发受体1（TREM1，Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 1）的单抗。TREM1的过度激活与多种炎症性疾病有关，如败血症、肺炎、IBD等。它也被认为在一些慢性炎症性疾病和自身免疫性疾病中发挥作用，可能为溃疡性结肠炎和克罗恩病的患者选择精确的方法。除此之外，艾伯维近期还于与中国 FutureGen Biopharm 达成价值 1.5 亿美元的协议，获取FutureGen的靶向TL1A（肿瘤坏死因子超家族成员 15 的一部分）的临床前抗体候选药FG-M701的授权。TL1A已经成为各大制药商关注的靶点。它在免疫调节和炎症反应中起着重要作用。靶向TL1A或其受体DR3的抗体药物和小分子抑制剂正在开发中，可以减轻过度的免疫反应，治疗如克罗恩病、溃疡性结肠炎等炎症性肠病。 分析师预测，IBD市场将呈现强劲扩张的态势，市场体量将以5.5%的复合年增长率从2023 年的 199.1 亿美元增加到 2032 年的约 331.9 亿美元。包括克罗恩病和溃疡性结肠炎在内的炎症性肠病的患病率在全球范围内呈上升趋势。这一趋势对医疗保健系统具有重大影响。 巨大的市场份额、对于自免疫疾病机制深入的认知，以及更多靶点的确定，成就了目前包括IBD在内的自免疫疾病的开发热情，相信未来仍然会不断涌现出更多更好的临床结果和相关的企业资产并购。 Ref. Tresca, A. J. Inflammatory Bowel Disease (IBD): Everything You Need to Know. Verywell Health. 24. 01. 2024. Wosen, J. FDA approves Lilly ulcerative colitis treatment with a new approach to tamping down inflammation. STAT. 26. 10. 2023. Celsius Therapeutics Announces Initiation of Dosing in Phase 1 Clinical Trial of CEL383, an Anti-TREM1 Antibody for the Treatment of Inflammatory Bowel Disease. Celsius Press Release. 03. 08. 2023. Haas, J. AbbVie Adds IBD Candidate In Deal With China’s FutureGen. Scrip. 13. 06. 2024. MORF-057. Morphic. 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。