Carbidopa/Entacapone/Levodopa

帕金森病（Parkinson's disease，简称PD）帕金森病是仅次于阿尔茨海默病（AD）的第二大神经退行性疾病，于1817年由James Parkinson医生最早描述其症状，并以他的名字命名。作为常见的中老年神经系统退行性疾病，临床表现为震颤、肌强直、姿势平衡障碍等运动症状和睡眠障碍、自主神经功能障碍、认知和精神障碍等非运动症状，中晚期阶段常伴有运动并发症，严重影响患者的生活质量。变，万物随阳气上升而萌芽生长。 “ 据统计，全球范围内约有1000多万名患者饱受帕金森病的困扰。而我国的帕金森病患者人数预计将从2005年的199万人上升到2030年的近500万人，几乎占到全球帕金森病患病人数的一半。”发病机制帕金森的主要病理变化发生在中脑黑质腹侧的致密部，该区含有大量多巴胺神经元，患者致密部神经元大量死亡，有的甚至丧失高达70%的神经元，导致多巴胺的缺乏以及动作、边缘系统等神经回路的故障。二十世纪60年代研究发现，多巴胺前体化合物左旋多巴对帕金森症有治疗效果，直到今天仍是治疗帕金森的主力药物。然而，多巴胺制剂只能缓解帕金森症状，治标不治本，且副作用较大。后续研究发现，大脑黑质的病变与α-突触核蛋白有关，这种蛋白异常积聚，形成纤维蛋白沉淀并最终导致神经细胞死亡。α-突触核蛋白是可溶性蛋白，导致其异常聚集通常伴随着免疫激活、神经炎症、线粒体功能障碍以及溶酶体和内体功能的改变。研究者发现，这些病理过程与基因密切相关。比如，具有PRKN基因突变和主要线粒体功能障碍的患者表现出一种受限的细胞丧失模式，主要局限在黑质纹状体系统中，没有典型散发性帕金森病中所见的广泛病理和非运动特征。相反，具有SNCA或GBA突变，且α-突触核蛋白病理明显的患者在早期表现出非运动特征，包括自主神经功能障碍和痴呆，可能反映了全身和大脑中的广泛病理。这些风险基因不一定与α-突触核蛋白的病理直接相关。目前已经确定七个基因作为单基因病因，其中四个导致晚发性、常染色体显性遗传疾病（即LRRK2、CHCHD2、VPS35和SNCA），三个导致早发性、常染色体隐性遗传疾病（即PARKIN、DJ1和PINK1）。第八个基因GBA的变异是帕金森病的最常见遗传风险因素。未来有望开发出针对专门靶点的治疗药物。主要治疗思路流程除多巴胺制剂之外，儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂以及单胺氧化酶B型抑制剂也是帕金森的常用药物。根据《2020年中国帕金森病治疗指南》，对早发型、晚发型帕金森病，根据主要症状的不同选择不同的治疗方案（图1）。图1.患者用药选择流程图参考来源：《2020年中国帕金森病治疗指南》；DAs：多巴胺受体激动剂；MAO-BI：单胺氧化酶B型抑制剂；COMTI：儿茶酚-O-甲级转移酶抑制剂2020年指南继续强调了多学科治疗： ①坚持综合治疗，应对帕金森病的运动症状和非运动症状采取全面综合治疗；②强调多学科治疗模式，药物治疗仍为首选，并结合手术、运动与康复、心理干预等多种治疗手段；同时，提倡在临床条件允许的情况下，组建神经内科、功能神经外科、神经心理、康复乃至社区全科医生等多学科的医生团队；③明确全程管理，目前的治疗仍以改善症状为主，不能阻止病情的发展，治疗不仅立足当前，而且需长期管理，以达到长期获益。常见药物与在研新药根据传统治疗分类和在中国获批的药品，帕金森治疗药物主要有以下几种。复方左旋多巴：恩他卡朋双多巴、多巴丝肼多巴胺受体激动剂（DAs）：溴隐亭、培高利特（已撤市）、吡贝地尔、甲磺酸-a-二氢麦角隐亭、普拉克索、罗匹尼罗和罗替高汀儿茶酚-O-甲级转移酶抑制剂（COMTI）：托卡朋和恩他卡朋单胺氧化酶B型抑制剂（MAO-BI）：雷沙吉兰和司来吉兰抗胆碱药：苯甲托品、苯海索以及苯海拉明去甲肾上腺素前体：屈昔多巴神经保护剂：单唾液酸四己糖神经节苷脂钠此外，还有左旋多巴和卡比多巴，其中卡比多巴需与左旋多巴联用。帕金森领域进展较慢，从2010年至今，美国FDA批准的能用于缓解帕金森症状的新分子实体仅4款：Acadia Pharma 的5-羟色胺2A受体反向激动剂酒石酸匹莫范色林、US WorldMeds的沙非酰胺、协和发酵麒麟的A2A受体拮抗剂伊曲茶碱以及第三代强效COMTI奥匹卡朋。奥匹卡朋已有复星医药引进中国，目前正在进行临床试验。在国内进行开发的帕金森药品见下表。来源：GBI SOURCE新兴技术干细胞衍生药物治疗帕金森成为一条新的探索帕金森治疗的路径。继拜耳BlueRock之后，睿健医药成为国际第二家、国内首家提交帕金森领域多能干细胞衍生药物临床申请的公司。2022年4月28日，国家药监局受理了睿健医药自主研发的帕金森管线人源多巴胺能前体细胞注射液NouvNeu001的IND申请。临床前数据显示，通过睿健医药自研的高效化学小分子诱导功能细胞再生技术，NouvNeu001 移植入体内后可高效转化为成熟多巴胺能神经元，分泌多巴胺递质，并与体内原有神经元形成神经连接，产生综合性的治疗功能，改善帕金森症状。这类前体细胞除了能够分泌多巴胺这类递质之外，还可进一步分泌多种蛋白及小核酸来改善帕金森病灶，为移植到脑部的细胞发挥作用提供良好的“土壤”环境。企业交易活动国内对帕金森病的研究对比国际略显落后，因此一些企业开始引进海外的产品和技术。2018年1月，万邦生化（母公司复星医药）与葡萄牙公司BIAL达成合作，在中国大陆独家销售代理其帕金森病治疗药物奥吡卡朋；2020年10月，日本药企Kissei Pharmaceutical宣布已与中国生物医药公司AffaMed Therapeutics就其帕金森在研新药KDT-3594达成许可协议，Affamed Therapeutics将获得在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区）和东南亚六国（包括新加坡，马来西亚，泰国，印尼，越南和菲律宾）开发和商业化KDT-3594（DAs）的独家权利;2021年4月，赛神医药与礼来达合作，获得在大中华区开发和商业化针对帕金森病α-突触核蛋白靶向疗法的权利；2022年3月，上海中泽医药与美国公司 Digestome Therapeutics达成合作，获得后者DGX-001在大中华市场的独家权利。DGX-001是一种全球首创口服治疗药物，可用于治疗精神分裂症的阴性症状和认知障碍，以及帕金森病的非运动症状；2022年3月，翼思生物与德国史达德大药厂（STADA Arzneimittel AG）子公司Brtiannia Pharmaceuticals Ltd签署了一项许可协议，获得在中国大陆、香港和澳门开发和商业其皮下注射阿扑吗啡用于帕金森病的独家权利；2023年5月，畅溪制药与美国公司Acorda Therapeutics达成合作，引进后者INBRIJA（左旋多巴吸入粉雾剂）在大中华地区（中国大陆及港澳台地区）的权利。INBRIJA已在美国和欧盟获批上市，用于正在接受左旋多巴-多巴脱羧酶抑制剂治疗的成年帕金森病患者，其在关闭期（OFF episodes） 的间歇性治疗；2024年1月，斯坦福大学与先声药业达成合作研究协议，将共同推动一项神经系统领域的探索性研究，为帕金森患者研发创新疗法。帕金森发现至今，目前虽有多种可以缓解症状的疗法，但还没有一种能够延缓疾病进展或治愈疾病。未来，开发这一疾病更理想的治疗方法依然是医学领域的重要目标之一。\ | /★联 系 我 们投稿 | 发稿 | 媒体合作▶ sylvia.hua@generalbiologic.com数据库 | 咨询服务 | 资讯追踪▶ 点击左下“阅读原文”完成表单填写点击 阅读原文 立即订阅相关报告