Tauroursodeoxycholate sodium

▎药明康德内容团队编辑   新型抗体-毒素偶联物来了 抗体偶联药物（ADC）通过靶向癌细胞表达的特定蛋白，将疗法精准递送至肿瘤。而在一项发表于Nature Cancer的研究中，得克萨斯大学的研究团队受微生物启发，开发出一种抗体-毒素偶联物（antibody–toxin conjugate, ATC）。该疗法突破传统ADC直接杀伤肿瘤的策略，双管齐下激活全身性抗肿瘤免疫：一方面通过抗CD47抗体阻断肿瘤细胞的免疫逃逸信号，促使巨噬细胞吞噬肿瘤；另一方面借助李斯特菌毒素LLO在吞噬溶酶体膜形成孔道，促进肿瘤抗原逃逸至胞质，激活抗原交叉呈递和天然免疫传感器。 ▲ATC攻击癌细胞的3D渲染图（图片来源：得克萨斯大学安德森癌症中心） 临床前研究显示，该疗法在乳腺癌和黑色素瘤模型中显著抑制了原发灶和转移灶生长，延长生存期。研究团队指出，这种免疫导向型ATC可拓展至其他肿瘤靶点，其与放疗的协同效应为临床转化提供了新思路。该成果为开发兼具靶向精度与免疫记忆效应的抗癌疗法开辟了新方向。 论文标题： An antibody–toxin conjugate targeting CD47 linked to the bacterial toxin listeriolysin O for cancer immunotherapy DOI: 10.1038/s43018-025-00919-0 PROTAC清除衰老细胞，减缓脂肪肝 衰老细胞在很多与年龄相关的疾病中积累，并在MASLD等肝病的发生和进展中起着重要作用。在一项发表于Nature Aging的论文中，美国得克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心与杜兰大学的科学家合作通过动物实验证明，靶向降解BCL-xL和BCL-2的蛋白降解靶向嵌合体（简称PROTAC）分子753b能有效去除衰老小鼠肝脏中的衰老细胞，有效减缓脂肪肝进展，甚至能够减少肝癌的发生，即使这些小鼠已经发展到严重的脂肪肝和肝纤维化。这项研究为靶向清除衰老细胞提供了新的策略，有可能为多种肝病和年龄相关性疾病提供新疗法。 论文标题： A BCL-xL/BCL-2 PROTAC effectively clears senescent cells in the liver and reduces MASH-driven hepatocellular carcinoma in mice DOI: 10.1038/s43587-025-00811-7 《自然》揭示低副作用的长效镇痛分子 最近，华盛顿大学医学院和斯坦福大学的研究团队合作开发了一种新型镇痛分子VIP36。它能通过靶向1型大麻素受体（CB1）来缓解慢性疼痛，同时避免了传统阿片类药物和大麻素类药物的成瘾性和中枢神经副作用。 根据发表在Nature上的论文，VIP36是一种带正电荷的CB1激动剂，可以结合CB1受体中的一个隐秘口袋结构，不会穿过血脑屏障进入大脑。在小鼠模型中，VIP36不仅表现出较强的镇痛效果，并且中枢神经副作用显著降低，长期使用也不会产生明显耐受性。这一发现为慢性疼痛治疗提供了潜在的非成瘾性药物分子，具有重要的临床意义和应用前景。 论文标题： A cryptic pocket in CB1 drives peripheral and functional selectivity DOI: 10.1038/s41586-025-08618-7 阿司匹林阻止癌症转移的机制揭晓 此前已有研究发现阿司匹林在癌症治疗中的作用，例如可以帮助高危人群预防结直肠癌发生、降低肝癌风险。本周，Nature杂志的一篇重磅论文进一步揭示了阿司匹林在预防癌转移中的神奇作用。 来自剑桥大学的研究团队发现，血小板分泌的血栓素A2（TXA2）能与T细胞表面受体结合，激活下游信号通路，促进对T细胞的免疫抑制效果。而阿司匹林能够降低TXA2分子的水平，从而重新激活T细胞的肿瘤击杀活性，清除血液中的转移性癌细胞。研究提示，阿司匹林可以成为一种廉价且有效的癌症辅助治疗策略，通过激活自身免疫来防止癌症患者的癌转移。 论文标题： Aspirin prevents metastasis by limiting platelet TXA2 suppression of T cell immunity DOI: 10.1038/s41586-025-08626-7 更多阅读：《自然》重磅发现：阿司匹林还能阻止癌症转移！作用机制找到了 细菌肿瘤疗法的原理揭晓 细菌免疫治疗因其独特的肿瘤靶向性和免疫调节潜力，成为癌症治疗的新兴策略。但如何让细菌在逃避先天免疫系统攻击的同时，只在肿瘤内激发抗肿瘤免疫，成为细菌疗法的重要挑战。 在本周的Cell论文中，中国科学院深圳先进技术研究院刘陈立研究员团队联合中国科学院上海营养与健康研究所肖意传研究员团队解开了这一难题背后的机制：细菌利用肿瘤内免疫细胞白介素-10受体（IL-10R）表达高，而正常组织内的免疫细胞表达低的差异，巧妙地实现了“既靶向实体肿瘤，又躲避先天免疫系统，还杀伤癌细胞”的三重目标。这一发现不仅阐明了细菌免疫治疗的底层逻辑，也为新一代合成细菌疗法的理性设计提供了重要指导。 论文标题： Bacterial immunotherapy leveraging IL-10R hysteresis for both phagocytosis evasion and tumor immunity revitalization DOI: 10.1016/j.cell.2025.02.002 更多阅读：《细胞》：用细菌治疗癌症，关键难题解开了！中国科学院团队揭示细菌肿瘤疗法原理 两项研究清除AD大脑的毒性蛋白 本周，两篇论文分别从神经递质与免疫系统方向揭示了大脑毒性蛋白的积累和清除过程。其中一项Neuron研究发现，抑制KCTD20基因能够显著减轻谷氨酸诱导的tau病理特征和神经元死亡。而注射KCTD20的反义寡核苷酸（ASO），能够显著减少小鼠大脑中的寡聚化tau蛋白并改善神经元的存活率。这项研究表明，KCTD20可以作为一种潜在的痴呆症治疗靶点，通过降低毒性蛋白的伤害来为神经元提供保护。 论文标题： KCTD20 suppression mitigates excitotoxicity in tauopathy patient organoids DOI: 10.1016/j.neuron.2025.02.001 在另一项发表于Nature Medicine的研究中，来自美国西北大学的研究者提出，可以通过增强大脑中的胶质细胞功能来促进对Aβ斑块的清除。这项研究揭示了AD大脑中与Aβ免疫治疗相关的独特小胶质细胞表型，为理解Aβ清除的机制提供了新的视角。 论文标题： Microglial mechanisms drive amyloid-β clearance in immunized patients with Alzheimer’s disease DOI: 10.1038/s41591-025-03574-1 更多阅读：阿尔茨海默病治疗迎两大突破！助力清除大脑毒性蛋白 维生素C联合抗生素，治疗持留菌感染 如今，抗生素的过度使用导致全球性的抗生素耐药性危机。在治疗压力下，一些细菌不仅通过基因突变产生耐药性，还可以“装死”进入休眠状态，形成持留菌（persister）。这些“假死”细菌逃避抗生素的杀伤，待药物停用后 “复活”，导致感染反复发作。乙醛酸循环帮助细菌在营养匮乏时存活，但乙醛酸影响耐药性的机制尚不清楚。 近日，复旦大学叶丹/熊跃课题组在Cell Metabolism期刊发表重要成果，首次揭示细菌的代谢产物乙醛酸不仅为细菌供能，还是一种新型表观遗传调控分子，通过抑制宿主表观酶TET2的活性，促进持留菌的形成、介导免疫逃逸。由于维生素C能增强TET2的催化活性，研究团队在小鼠实验中证实，补充维生素C并联合抗生素治疗，能够显著减少持留菌在小鼠各器官的定植和生存，提出了一种对抗持留菌的全新治疗策略。 论文标题： Pathogen-derived glyoxylate inhibits Tet2 DNA dioxygenase to facilitate bacterial persister formation DOI: 10.1016/j.cmet.2025.01.019 更多阅读：“装死”逃避抗生素，这些细菌的克星找到了！维生素C联合抗生素，带来抗菌新策略 从肠道菌群入手，治疗支气管扩张症 支气管扩张症是一种常见的呼吸系统慢性疾病，由肺部细菌慢性感染导致。同济大学附属上海市肺科医院/同济大学呼吸病研究所/复旦大学附属华东医院徐金富教授团队在一篇Science Translational Medicine论文中，揭示了支扩患者的特征性肠道细菌通过“肠-肺轴”加重肺部细菌慢性感染的机制。 研究发现，肠道细菌Eggerthella lenta来源的代谢物牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）通过降低中性粒细胞AMPK磷酸化水平，损害中性粒细胞吞噬功能，从而加重肺部细菌慢性感染。该发现揭示了E. lenta-TUDCA-AMPK磷酸化轴在支气管扩张症中的作用，为治疗支气管扩张提出了潜在的非抗生素干预新策略。 论文标题： A gut Eggerthella lenta–derived metabolite impairs neutrophil function to aggravate bacterial lung infection DOI: 10.1126/scitranslmed.adq4409 更多阅读：减轻肺部感染，从肠道菌群入手！徐金富团队揭示支气管扩张症的“肠-肺轴”机制 癌细胞“粘附性”预测乳腺癌转移 目前，尚无预后生物标记物可以识别能够导致转移的肿瘤细胞。加州大学圣地亚哥分校团队在Cell Reports发表研究，首次发现肿瘤细胞的物理特性——粘附强度可作为预测乳腺癌转移的预后标志物。 研究者利用自主设计的微流控芯片，能够定量检测肿瘤细胞的粘附力。研究表明，侵袭性肿瘤细胞呈现弱粘附表型，其转移潜能显著高于强粘附细胞。该技术对小鼠乳腺癌模型转移预测的AUC值达0.94，灵敏度85%，特异性100%。该发现对临床决策具有双重价值：既能通过粘附力分型识别具有高转移风险的癌症患者，指导精准治疗；又可作为现有肿瘤分级体系的补充指标。 论文标题： Adhesion strength of tumor cells predicts metastatic disease in vivo DOI: 10.1016/j.celrep.2025.115359 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~

聚焦新药 早研早聊 学以致用  侃侃而言 DOI:  10.1021/acs.jmedchem.3c02374 2022年，共有23个新的小分子化学实体（NCEs）获得美国FDA、欧盟EMA、日本PMDA、和中国NMPA批准为药物。 2024年3月15日，辉瑞联合默沙东、武田制药在J. Med. Chem.上发文，分析汇总了基于专利、和主要文献的以上新药大规模合成方法。 01 2022年获批小分子新药总览 2022年，共有23个新的小分子化学实体获批为药物，除此之外，本文还包括了于2021、2020年获批的11种药物，在此前的系列年度综述中没有提及，在此一同汇总。 因此，本文共汇总了34种药物的大规模合成方法，以及它们的治疗应用和作用机制。其中，从治疗领域的角度来看： 有5种药物用于抗感染，包括抗病毒、抗细菌、抗真菌； 有4种药物用于心血管和血液领域； 有4种药物用于中枢神经系统疾病； 有3种药物用于免疫疾病； 有2种代谢药物； 有15种肿瘤领域药物（包括诊断和治疗药物）； 有1种呼吸及肺部药物。 具体药物结构如下图： 02 抗感染/抗生素药物 2.1、Azvudine (1) Azvudine(1)是中国真实生物技术公司生产的抗病毒药物。它于2021年在中国获得批准，成为治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）的首创新药。它具有双重功能，作为抗转录酶抑制剂，靶向病毒感染因子/载脂蛋白B mRNA编辑酶，催化亚单位3G(Vif/A3G）蛋白-蛋白相互作用。 2022年，该药物在中国被重新批准，用于治疗Covid-19。其作为RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）抑制剂，机制与先前批准的莫硝帕韦和瑞德西韦相同。除抗病毒活性外，胸腺内的药物浓度表明其具有免疫靶向活性；这种双重功能在RdRp抑制剂中独一无二。 其百克级合成路线如下： 2.2、Lenacapavir (Sunlenca) Lenacapavir（2）于2022年首次在欧盟获得批准，与其他抗逆转录病毒药物联合使用，用于患有多药耐药HIV感染的成年人，否则无法构建抑制性抗病毒方案。该药后来也在加拿大和美国获得了类似适应症的批准。作为首个已知能抑制HIV-1衣壳的获批药物，获得首创药物认定。 HIV-1衣壳是一种包含病毒遗传物质的蛋白壳，被认为与HIV生命周期的多个阶段有关。 该药物可口服、可注射治疗，作为HIV-1低释放、长效治疗，当与抗逆转录病毒药物联合使用时，可能需要每6个月给药一次，目的是提高患者的依从性和药物依从性。 其大批量合成路线涉及多个关键中间体的合成，路线如下： 2.3、Ensitrelvir Fumaric Acid (Xocova) 富马酸Ensitrelvir(3)，也被称为S-217622，是由Shionogi公司开发的非共价口服SARS-CoV-2主蛋白酶（Mpro）抑制剂。该药物已被日本PMDA批准用于治疗由SARS-CoV-2（COVID-19）感染引起的疾病。 该药物对许多最常见的Mpro突变体保持一定的抑制活性，并对多种流行的SARS-CoV-2变种表现出抗病毒活性。Ensitrelvir是第二款被批准用于治疗COVID-19引起的疾病的Mpro抑制剂。 与首个批准的治疗药物Paxlovid不同，Ensitrelvir不需要与CYP3A4抑制剂一起给药来减弱体内代谢此外，Ensitrelvir与其他三种人类感染冠状病毒（MERS-CoV， SARS-CoV和HCoV-NL63）的主要蛋白酶复合物的晶体结构表明该药物具有共价相互作用。 由Shionogi报道的公斤级合成路线如下： 2.4、Contezolid (Youxitai) Contezolid(4)，也被称为MRX-I，是由上海盟科药业开发的口服给药恶唑烷酮抗菌剂。Contezolid克服了结构相似的利奈唑胺的单胺氧化酶（MAO）抑制限制的局限性。 该药物用于治疗多重耐药革兰氏阳性细菌感染引起的复杂皮肤和软组织感染，包括甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、化脓性链球菌、无乳链球菌和耐万古霉素肠球菌。 其合成路线如下： 2.5、Oteseconazole (Vivjoa) Oteseconazole(5)获得美国FDA批准，用于治疗有外阴阴道念珠菌病病史，且没有生育潜力的女性复发性外阴阴道念珠菌病。其他侵袭性和机会性感染以及甲真菌病的进一步研究正在进行中。 该药物的抗真菌活性是由于抑制甾醇14-α去甲基化酶。这种细胞色素P450（CYP）酶51（CYP51）参与麦角甾醇的生物合成，麦角甾醇是一种通过维持真菌细胞膜完整性来满足真菌生长所需的成分。它在引起外阴阴道念珠菌病的多种念珠菌之间具有活性。 在结构上，由于使用了四唑基团作为金属结合基，所以其他四唑与母唑衍生的抗真菌药是独特的。与含有咪唑或三唑甲基结合基团的抗真菌药相比，四唑的金属亲和力较低，可以通过减少与人CYP酶血红素铁的相互作用来提高选择性。 其低于克级的合成路线如下： 03 心血管/血液病药物 3.1、Hetrombopag Olamine (Hengqu) Hetrombopag olamine(6)是由江苏恒瑞制药公司开发的非肽类血小板生成素受体（TpoR）激动剂，2021年在中国获批，用于治疗慢性原发性免疫性血小板减少症（ITP）和严重再生贫血的成人患者，这些患者对治疗反应不佳。 该药物与其他TpoR激动剂一样，通过与TpoR起源细胞的跨膜结构域结合，诱导巨核细胞，从而增加血小板的产生。 其公斤级规模合成方法如下： 3.2、Tolvaptan sodium phosphate (Samtasu) Tolvaptansodium diumphosphate(7)，也称为Samtasu和OPC-61815，是一种选择性血管抑制V-2受体的小分子拮抗剂，由大冢制药公司开发。 该药物是通用托伐伐坦（7.13）的前药，改善了水溶性。 该药物于2022年在日本获批，用于口服托伐他坦有困难的患者。该药物抑制肾小管的水重吸收，从而在不消耗电解质的情况下增强水利尿。它有效地治疗心力衰竭患者，并已显示出临床益处，如体重减轻、呼吸困难和其他体征和症状的减少。托伐普坦对早期急性心力衰竭也有效，静脉注射托伐普坦可在早期迅速引起心衰。 其百克级合成方法如下： 3.3、Mavacamten (Camzyos) 马伐卡坦(8)是β-心肌蛋白的小分子调节剂，可减轻肥厚性心肌病（HCM）的过度收缩。肥厚性心肌病是由肌粒蛋白突变引起的单基因心血管疾病，特别是肌球蛋白，可能高达每200人中就有1人被发现。 马伐卡坦通过两种方式影响心肌蛋白：减少肌球蛋白-肌球蛋白过桥形成和抑制心肌肌球蛋白ATP酶。两者都通过调节肌球蛋白功能导致收缩性降低。 该药物是由百时美施贵宝的子公司Myokardia开发的，被美国FDA批准用于治疗有症状的纽约心脏协会（NYHA） ii-iii级阻塞性肥厚性心肌病的成人。 其克级合成路线如下图： 3.4、Mitapivat (Pyrukynd) Mitapivat(9)是由Agios Pharmaceutics开发，在美国和欧盟被批准用于治疗溶血性贫血和丙酮酸激酶缺乏症（PKD），这是一种罕见的与慢性溶血性贫血相关的遗传性疾病。 以往PDK的临床治疗仅限于与短期和长期风险相关的支持性治疗，包括红细胞输注和脾切除术。 该药物是一种首创的红细胞丙酮酸激酶激活剂，在未接受常规红细胞输注的患者中已被证明可增加血红蛋白水平。除了被批准用于治疗PKD外，目前还在临床研究中用于治疗镰状细胞病和地中海贫血。 其收敛、高产率合成路线如下图： 04 中枢神经系统疾病药物 4.1、Ganaxolone (Ztalmy) 加那洛酮（10），首创新药，是一种神经活性甾体γ -氨基丁酸（GABA）受体阳性调节剂，用于治疗与周期蛋白依赖性激酶样物质5（CDKL5）缺乏症（CDD）相关的癫痫患者，年龄≥2岁。 CDKL5缺乏性疾病是一种罕见的神经发育疾病，由CDKL5基因的致病性变异引起，发病率从4万分之一到6万分之一不等。虽然很少见，但它是遗传性癫痫最常见的形式之一。 其工业化合成路线如下图： 4.2、Clazosentan Sodium (Pivlaz) 克唑生坦钠（11）是由Idorsia Pharmaceuticals开发的小分子内皮素（ET）受体选择性拮抗剂。该药物抑制ETA受体，可减少动脉瘤性蛛网膜下腔出血后可能发生的ET-相关脑血管痉挛。 该药物在日本被批准用于预防脑血管痉挛、血管痉挛相关脑梗死和动脉瘤性蛛网膜下腔出血后的脑缺血症状。 其最初是罗氏发现的，Axovan在2022年获得了该药物的全球权利，Axovan在2003年被Actelion收购。2017年6月，从Acetelion制药公司剥离旗下子公司后，Idorsia在全球范围内保留了对唑生坦的使用权力。 其合成路线目前还没有明确披露工艺规模，但已经披露了发现阶段规模的药物和结构类似物的合成路径，如下图： 4.3、Sodium Phenylbutyrate and Taurursodiol (Relyvrio) Relyvrio是一个组合用药，包含两种主要成分（12A:12B,3:1质量比），如下图。 由Amylyx Pharmaceuticals市场化，获批用于治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS），这是一种进行性神经退行性疾病，攻击和杀死控制随意肌的神经细胞。 这种联合用药治疗ALS的作用机制目前尚不清楚。 其中苯基丁酸钠（12A)是一种单一芳香脂肪酸，获批用于治疗神经循环障碍，且可大批量商业获得。 另一种有效成分（12B），这是一种自然产生的胆酸，有各种同义词，包括牛磺酸和牛磺酸去氧胆酸（TUDCA）。虽然人类只含有少量的这种胆汁酸，但已知熊的胆汁酸含量很高。 化合物12B的公斤级合成路线如下图： 4.4、Daridorexant (Quviviq) Daridorexant(13)，是一种口服双羟色胺（OX） 1型和2型受体拮抗剂（DORA）治疗失眠的药物。 OX1和OX2是在大脑中表达的G蛋白偶联受体（GPCR），它们的内源性配体sorexin A和dorexin B通过与OX1和dox 2相互作用促进清醒。 该药物阻断了促进清醒的神经肽的结合，以减少过度活跃的清醒。研究发现，发作性睡病与产生OX1的神经元有关，阻断OX1和OX2可以改善睡眠测量。 其合成路线见下图： 05 炎症/免疫药物 5.1、Tapinarof (Vtama) Tapinarof(14)，也称为GSK2894512，由葛兰素史克发现，并于2020年由Dermavant Sciences （Riovant Sciences的子公司）授权使用。 该药物是一种首创的局部芳烃受体（AhR）激动剂，批准用于治疗成人斑块性银屑病，通过抑制关键促炎细胞因子如IL-17和IL-22而具有药理作用。其也可以一直T细胞扩增和TH17细胞分化，然而，确切的作用机制尚不清楚。 其合成路线如下图： 5.2、Deucravacitinib (Sotykto). Deucravacitinib（15），第一类酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂，批准用于治疗中度至重度斑块性银屑病。 自2013年以来，在12种获批药物中，靶标类提供的JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2药物干预治疗多种炎症性疾病的影响不能被夸大。由百时美施贵宝公司（BMS）发现的deucravacitinib(15)，也被称为BMS-986165，是第一个含氘的JAK抑制剂，也是第一个被批准的Tyk2选择性抑制剂（相对JAK1、JAK2、JAK3，超5万倍选择性）。 该药物通过与Tyk2的JH2结构域内的同源口袋结合，实现了高度的选择性，这可能导致与其他可用的JAK抑制剂相比，存在安全性差异。 其吨级合成路线如下图： 5.3、Carotegrast methyl (Carogra) Carogra（16）是一种小分子α4-整合素拮抗剂，由EA Pharma开发用于治疗溃疡性结肠炎。 溃疡性结肠炎是炎症性肠病的一个亚类，在美国和世界各地影响着1 - 200万患者。甲基酯功能被水解成具有生物活性的羧酸，其选择性地抑制α-4整合素与细胞粘附分子的结合，从而防止结肠炎的发生。 该药物首次在日本获批，用于治疗对5-氨基水杨酸反应不足的中度溃疡性结肠炎患者。 其合成路线如下图： 06 代谢药物 6.1、Chiglitazar (Bilessglu) Chiglitazar（17）是一种新型的α,δ和γ过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）的非噻唑烷二酮泛激动剂，已显示出治疗2型糖尿病的希望。 2型糖尿病影响全球超过3.74亿患者，并且在全球范围内发病率和患病率持续上升。该药物优先调节ANGPTL4和PDK4基因的表达，这两个基因与葡萄糖和脂质代谢有关。 其合成路线如下： 6.2、Dorzagliatin (HuaTangNing) Dorzagliatin（18）由华领医药研发，用于治疗糖尿病肾病（DKD）、1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）。 这种小分子口服葡萄糖激酶激活剂（GKA）于2022年9月在中国首次获批，用于T2DM单药治疗和二甲双胍（一种降糖药）联合治疗的成人患者对于2型糖尿病患者，葡萄糖激酶的表达降低，因此，多扎格汀等药物是一种新型的抗糖尿病治疗方案。 其合成路线如下： 07 肿瘤药物 7.1、Adagrasib (Krazati) Adagrasib(19)是Mirati Therapeutics公司开发的KRASG12C的不可逆共价口服抑制剂，被FDA批准用于治疗伴有KRASG12C突变的局部晚期或转移性非小细胞癌（NSCLC）。 KRAS是所有癌症中最常见的突变癌基因，KRAS是一种G蛋白，在调节多种涉及细胞增殖和死亡的途径中起重要作用。导致KRAS过度激活的突变与许多癌症密切相关。 Adagasib靶向突变KRAS G12蛋白的半胱氨酸残基，并且不影响野生型KRAS，导致癌细胞死亡和肿瘤消退。 其工业化合成路线如下： 7.2、Savolitinib (Orpathys) Savolitinib（20）是间充质上皮转化因子（MET）癌基因的小分子抑制剂，于2021年在中国有条件地批准，用于治疗MET外显子跳跃突变的非小细胞肺癌患者。 这种突变导致MET稳定性和表达增加，从而导致多种下游信号通路的延长，这些信号通路调节关键的细胞功能，包括增殖、分化和细胞存活。MET外显子14突变在大约3-4%的非小细胞肺癌患者中出现。 该药物目前正在研究用于治疗其它形式的癌症，包括乳头状和透明细胞癌、胃癌、和结直肠癌。其由和黄医药与AstraZeneca合作开发。 AstraZeneca披露的克级至公斤级合成路线如下： 7.3、Furmonertinib (Ivesa) Furmonertinib（21）是一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），由Allist制药公司开发，用于治疗EGFR突变阳性的非小细胞癌（NSCLC）。 虽然EGFR TKIs已经推出了多种治疗非小细胞肺癌阳性突变形式的抑制剂，但耐药性的发展是一个挑战。临床最重要的耐药突变是在基因790的苏氨酸向蛋氨酸替代（T790M）。这种突变对第一代和第二代EGFR TKIs耐药，促使Furmonertinib成为第三代治疗TKIs。 2021年该药物在中国获得有条件的批准，用于治疗在EGFR TKI治疗期间或之后发生进展的T790M突变的，局部晚期或转移性NSCLC患者。 其公斤级合成路线如下： 7.4、Lazertinib (Leclaza) Lazertinib（22）是一种口服、中枢神经系统渗透的第三代EGFR-TKI，由Janssen和Yuhan开发。 该药物已被韩国卫生和安全部批准用于治疗既往接受EGFR-TKI治疗的EGFR T790M突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。EGFR-TKIs是突变激活EGFR的NSCLC患者的一线治疗方法。尽管NSCLC肿瘤对第一代和第二代EGFR-TKIs的反应最初有所消退，但由于耐药，大多数患者在9-13个月后发生疾病进展。 EGFR T790M突变占对第一代、第二代EGFR-TKIs耐药的肿瘤的50-60%。Lazartinib已被证明可以不可逆地抑制这种突变，不影响野生型EGFR，促进EGFR T790M阳性肿瘤消退。 其多克级合成路线如下： 7.5、Olutasidenib (Rezlidhia) Olutasidenib(23)，一种异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）抑制剂，用于治疗IDH1易感突变的复发或难治性急性髓性白血病（AML）成人患者。 该药物最初是由Rigel Pharmaceuticals开发的，随后与Forma Therapeutics （Novo Nordisk子公司）达成许可协议，在美国进一步开发、制造和商业化。 由Rigel Pharmaceuticals披露的合成路线如下： 7.6、Olverembatinib Olverembatinib（24）是由亚盛医药开发的可口服、第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），用于治疗慢性髓性白血病（CML）、急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病（ALL）和实体瘤。 该药物于2021年11月在中国获得首次批准，并被批准用于具有TKI耐药CML-慢性期和加速期的成人，其中包含T315I“看门人”突变。目前的CML治疗主要以TKIs为中心，然而，TKIs治疗的耐药性，通常是通过BCR-ABL1激酶域点突变，仍然是一个挑战。 Olverembatinib通过作为野生型BCR-ABL1激酶和广泛相关的突变体（包括T315I）的ATP结合位点抑制剂，保持其有效性，否则会对第一代和第二代TKIs产生抗性。 其合成路线如下： 7.7、Valemetostat Tosylate (Ezharmia) Valemetostat Tosylate（25）由Daiichi Sankyo公司开发，于2022年9月在日本获批，用于治疗复发或难治性成人细胞白血病-淋巴瘤（R/RATL）患者，这种癌症现有治疗方案很少且预后不良。 该药物是一种口服的选择性双抑制剂，可抑制表观遗传靶点EZH1（zeste同源1增强子）和EZH2 （zeste同源2增强子），它们与多梳抑制复合体2（PRC2）相连接。EZH1/2通过组蛋白甲基化调节基因表达，从而抑制与肿瘤抑制和细胞分化相关的基因。 虽然EZH2选择性抑制剂之前已经开发出来，但EZH1可以补偿EZH2的损失，因此需要开发双抑制剂。与EZH2选择性抑制剂他zemetostat相比，Valemetostat能显著降低组蛋白H3赖氨酸27（H3K27）三甲基化。 其公斤级合成路线如下： 7.8、Fuzuloparib (AiRuiYi; Formerly Fluzoparib) 福唑帕利（26）是一种口服活性聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，由江苏恒瑞开发，被批准用于治疗铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，这些患者患有生殖系乳腺癌基因（BRCA）突变，接受过二线或以上化疗。 PARP酶在细胞的DNA损伤修复（DDR）反应中起着重要作用，PARP结合DNA损伤位点，并催化PAR化，导致同源重组（HR）募集DNA修复机制。缺乏BRCA的癌细胞修复DNA双链断裂（DSB）的能力有限。 Fuzuloparib显示出强大的抗癌活性，可以抑制BRCA缺陷导致的HR缺陷。该药物抑制正常的PARP功能，使DSB在肿瘤细胞中逐渐积累，最终达到合成致死。由于具有显著的生存益处，一些PARP抑制剂已被FDA、EMA和NMPA批准用于甲状腺、乳腺癌、胰腺癌或前列腺癌患者。 恒瑞披露的大规模合成路线如下： 7.9、Pamiparib (Partruvix) Pamiparib（27）是百济神州开发的口服活性、强效、高选择性PARP1和PARP2抑制剂。该药物于2022年在中国被批准用于治疗BRCA突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。 BRCA11和BRCA2是通过功能同源重组（HR）修复DNA双链断裂（DSB）的关键肿瘤抑制因子。据称该药物对治疗伴有脑转移的癌症患者表现出良好的脑穿透能力。 百济披露了其工业化规模原料药合成路线如下： 7.10、Lutetium (177Lu)Vipivotide Tetraxetan (Pluvicto) Lutetium (177Lu)vipivotide tetraxetan(28)，也被称为177Lu-PSMA-617，是一种放射性药物，于2022年被批准用于治疗前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），并获得FDA认定为首创药物。 该药物部分由普渡大学、海德堡大学医院和德国癌症研究中心的研究人员发现，最初授权给德国制药公司ABX，其早前于2017年被Endocyte收购，随后于2018年被诺华公司收购。 该药物作为FDA批准用于治疗前列腺癌（PCa）的第一种放射性药物，该化合物由于其大分子量而具有较长的清除时间和有限的进入肿瘤的所有部分。 研究人员在研究了一系列基于脲-DOTA偶联PSMA抑制剂，具有最低的药效要求，可以有效结合PSMA，同时改善药代动力学和组织分布，最终开发出了PSMA-617。该分子在与68Ga结合时显示出诊断性，与177Lu结合时显示出治疗性。 由于其分子量、理化性质、和递送目标，该药物具有高度的效价和选择性，同时可进入广泛分布的组织腔室。 其合成路线如下： 7.11、Disitamab vedotin (Aidixi) 迪西他单维多汀（29）是人表皮生长因子受体2（HER2）特异性抗体-药物偶联物（ADC），连接了缬氨酸-瓜氨酸可切割连接物（mc-Val -Cit-PABC）与细胞毒剂（有效载荷）单甲基auristatin E(MMAE)，抗体与连接物-有效载荷单元（mc-Val -Cit-PABC-MMAE, 29.3）的比例为1:4。 该ADC于2021年首次在中国获批用于治疗HER2过表达（定义为免疫组织化学评分为2+/3+）的局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管交界处腺癌）患者，这些患者之前至少接受过两次全身化疗。 MMAE是一种以auristatin为基础的微管抑制剂，已知可以诱导细胞凋亡和抑制靶向细胞的有丝分裂，使ADC内化，并从连接子释放细胞内。 该ADC是由RemeGen和Seagen合作开发，双方已签订了开发和商业化的联合许可协议。 其合成路线如下： 7.12、Pimitespib (Jeselhy) Pimitespib（30）已在日本被批准用于治疗化疗后进展的胃肠道间质瘤（GIST）。它的靶标是细胞休克蛋白90 (HSP90)，这是一种分子伴侣，涉及稳定几种负责肿瘤生长的蛋白质。与其他HSP90抑制剂相比，Pimitespib选择性靶向HSP90的α和β亚型，并且具有减少脱靶效应，特别是减少视觉干扰。 Taiho Pharmaceuticals披露的其合成路线如下： 7.13、Donafenib (Zepsun) 多纳菲尼（Donafenib，31）是多激酶抑制剂索拉非尼（sorafenib）的减氢衍生物，用于治疗晚期肝细胞癌（HCC）。 HCC是成年人最常见的原发性肝癌类型，也是全球癌症相关死亡的第三大原因。多纳非尼抑制Srf激酶和VEGFR酪氨酸激酶，从而阻止肿瘤细胞的增殖。该药物中氘代甲基的存在改善了代谢稳定性，半衰期延长，全身清除率降低，全身暴露增加。 该药在中国首次获批永固治疗以前未接受过全身治疗的不可切除的HCC患者。 其克级合成路线如下： 7.14、Futibatinib (Lytgobi) 福替替尼（Futibatinib, 32）用于治疗多种类型的癌症：乳腺癌、胆管癌、胃癌、非小细胞癌、食管癌和尿路上皮癌。口服小分子癌症治疗药物于2022年9月下旬在美国获得FDA加速批准，该药物是一种不可逆抑制剂和选择性共价结合成纤维细胞生长因子受体（FGFR)1-4。 由于FGFR信号通路失调（可由染色体重排、突变、上调和扩增引起）会破坏组织稳态并最终导致癌变，因此抑制该受体是一种很有前景的癌症治疗方法。 Taiho Pharmaceuticals披露了其合成路线如下： 7.15、Pacritinib (Vonjo) Pacritinib（33）是一种联合Janus激酶2（JAK2）和McDonough肉瘤（FMS）样受体酪氨酸激酶3（FLT3）抑制剂，已被批准用于治疗血小板计数低的患者的黄纤维化。 该药物的独特之处在于，它能抑制Jak2和FLT3信号通路的多个成员，并对野生型和突变型Jak2和FLT3细胞系失活。与其他治疗方案（如骨髓纤维化）不同，该药物与骨髓抑制无关，最常见的不良反应是可控制的胃肠道疾病。发现其可以减少贫血和血小板减少症患者的脾肿大和与骨髓纤维化相关的症状。 其合成路线如下： 08 呼吸/肺部药物 8.1、Gefapixant (Lyfnua) Gefapixant(34)，也被称为MK-7264，优先于AF-219和RO-4926219，是一种用于治疗慢性咳嗽的P2×3拮抗剂，最近被日本批准。慢性咳嗽是患者求医问诊和不明确的最常见原因之一，在过去12个月内咳嗽≥8周。成人慢性咳嗽的患病率为5%，并可能与生活质量的恶化有关。 其工业合成路线如下：