Piperaquine tetraphosphate/Artenimol

来源：企业公告   整理：wangxinglai2004近日，三药企分别发布了产品海外上市进展公告，具体为亿帆生物创新药艾贝格司亭α注射液获得FDA上市批准、普利药业制剂依替巴肽注射液获得以色列上市许可、华润三九下属公司昆药集团抗疟疾药品双氢青蒿素磷酸哌喹片通过WHO预认证。亿帆生物制剂获FDA上市批准一、药物基本情况 药品通用名：艾贝格司亭α注射液 中文商品名：亿立舒® 英文商品名：Ryzneuta® 申请事项：生物制品许可申请 美国获批适应症：RYZNEUTA®是一种白细胞生长因子，用于成年非髓性恶性肿瘤患者在接受容易引起发热性中性粒细胞减少症的骨髓抑制性抗癌药物治疗时，降低以发热性中性粒细胞减少症为表现的感染发生率。二、药物其他相情况 Ryzneuta®是基于控股子公司Evive Biotech Ltd.具有自主知识产权 Di-KineTM双分子技术平台开发的治疗用一类生物制品新药，是基于Fc融合蛋白技术，由CHO细胞表达的rhG-CSF二聚体，具有长效和强效的生物学特点。目前 Ryzneuta®主要应用于预防及治疗肿瘤患者在接受抗癌药物出现嗜中性粒细胞减少症，可使肿瘤化疗患者嗜中性粒细胞迅速增殖和恢复，从而增强了免疫系统抵抗感染的能力，以防止患者在化疗期间死于感染或者其他相关并发症，也使得患者能完成完整的化疗周期，取得更好的抗肿瘤治疗效果。 2018年1月，亿一生物完成了Ryzneuta®首个在美国及欧洲开展的 III 期临床试验（以下简称“04 试验”），并达到预设主要疗效终点，受试者耐受情况良好，安全性达到预期。2020年1月5日，亿一生物收到在中国开展的 Ryzneuta® 的 III 期临床试验《统计数据图表合集》，统计结果表明，Ryzneuta®中国 III 期临床试验的有效性结果已全面达到临床试验预设评价标准，疗效与对照药品 （原研进口药品重组人粒细胞集落刺激因子）相当；2020 年 6 月，亿一生物收到在美国及欧洲开展的第二个国际 III 期临床试验（以下简称“05 试验”）《统计数据图表合集》，结果显示，第二个国际 III 期临床试验成功达到预设主要疗效终点和次要疗效终点，药物疗效与对照药品（美国安进公司原研产品Neulasta） 相当；2020年7月，公司完成了05试验有关免疫原性的中和抗体检测，结果为阴性，标志着无药物相关的抗体产生；自此，Ryzneuta®国内外开展的 I 期、II 期及 III 期临床试验，均圆满达到临床试验预设目标。2021年3月30日，亿一生物就 Ryzneuta®向FDA提交了 Ryzneuta®的生物制品许可申请，并于2021年5月27日收到 FDA的受理函，正式接受 Ryzneuta®的上市申请。 2021年8月26日，公司、亿一生物与中国生物制药有限公司附属公司正大天晴药业集团股份有限公司及其全资子公司正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司签订了《商业化合作协议》，约定将Ryzneuta®相关的在中国境内的商业化权益独家许可给天晴南京顺欣，天晴南京顺欣需向亿一生物支付最高额不超过21,000万元的许可费，以及分级的净销售额提成费。 2021年9月30日，亿一生物收到欧洲药品管理局（以下简称：“EMA”）签发的关于 Ryzneuta®上市许可申请受理函，并进入审评程序。 2022年2月23日，公司收到国家药品监督管理局签发的 Ryzneuta®境内生产药品注册上市许可申请《受理通知书》。 2022年3月31日，公司收到FDA的邮件通知，因旅行限制FDA将推迟 Ryzneuta®上市申请批复，直到现场检查完成。 普利制药制剂获以色列上市许可一、药物基本情况 （一）药物名称：依替巴肽注射液 （二）适应症：1、用于急性冠状动脉综合征（不稳定型心绞痛/非ST段抬高 型心肌梗死）患者，包括接受药物治疗的患者和进行经皮冠状动脉介入术（PCI ）的患者，以降低死亡或新发生心肌梗死的联合终点发生率。2、用于进行经皮 冠状动脉介入术（PCI）的患者，包括进行冠状动脉内支架置入术的患者，以降 低死亡、新发生心肌梗死或需要紧急介入治疗的联合终点发生率。 （三）剂型：注射剂 （四）规格：20mg/10mL（2mg/mL）、75mg/100mL（0.75mg/mL）。（五）生产商：海南普利制药股份有限公司二、药物其他相情况 依替巴肽是血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂。通过选择性、可逆性抑制血小 板聚集的最终共同通路，可逆转因血栓形成而导致的缺血状态。适用于急性冠状动脉综合症患者的治疗。依替巴肽注射液于1998年5月在美获准上市，现由默克公司负责销售，1999年7月在欧洲获准上市，现由葛兰素史克公司负责销售；商品名均为INTEGRILIN，目前已在全球广泛上市销售。 普利制药的依替巴肽注射液成功研发后进行了多国注册申报，已于2018年2 月获得荷兰上市许可，于2018年7月获得德国上市许可，于2019年1月获得美国上市许可，于2019年8月获得英国上市许可，于2021年7月获得国家药品监督管理局颁发的药品注册批件，于2023年3月获得泰国上市许可，于2023年8月获得加拿大上市许可。 近日，公司收到以色列卫生部的上市许可，标志着普利制药具备了在以色列 销售依替巴肽注射液的资格，将对公司拓展以色列市场带来积极影响。华润三九制剂通过WHO预认证一、药物基本情况 药物名称：双氢青蒿素磷酸哌喹片 40mg/320mg Dihydroartemisinin/Piperaquine phosphate Tablet, Film-coated 40mg/320mg持证人:北京华方科泰医药有限公司（昆药集团下属全资子公司）制剂生产厂家:贝克诺顿（浙江）制药有限公司（昆药集团下属全资孙公司）二、药物其他相情况 据 WHO《世界疟疾报告2022》统计，全球2021年疟疾感染病例为2.47亿例，疟疾死亡病例为62.5万例。目前，以青蒿素为基础的复方疗法依然是恶性疟疾最有效的治疗方法；2021年，全球通过国际公立市场采购共分发2.42亿份青蒿素类药物。目前， 全球有三个双氢青蒿素磷酸哌喹片 40mg/320mg供应商（含昆药集团）通过PQ认证。昆药集团借助青蒿素产品的销售，已形成覆盖50多个国家的国际销售网络；其中双氢青蒿素磷酸哌喹片40mg/320mg在24个国家注册并进行商业 市场销售。2022年，该产品销售收入2,366.34万元人民币。WHO的PQ认证是国际组织采购药品的重要门槛。本次昆药集团的抗疟药产品通过 PQ 认证，昆药集团成为国际公立采购市场的合格供应商，为昆药集团扩展国际公立市场提供了有力的支撑和保证；同时，通过本次PQ认证进一步提升了昆药集团质量管理体系及质量文化，为昆药集团其他产品的国际化认证积累了经验，有利于加速昆药集团产品的国际化进程。

点击上方图片报名参会自2022年9月至今，一年的时间，FDA CBER共举办了四期涉及细胞和基因治疗产品 CMC药学研究相关议题的线上大会Virtual Town Hall，分别是：2022年09月29日OTAT Town Hall (28个问题)2022年12月07日OTAT Town Hall (33个问题)2023年04月25日OTP Town Hall (30个问题)2023年06月08日OTP Town Hall (30个问题)注：自2023年3月开始将OTAT（The Office of Tissues and Advanced Therapies）架构调整为OTP(The Office of Therapeutic Products）很多问题都很有代表性，相信也是我们日常工作中常常问到的，有的跟细胞治疗和基因治疗密切相关的，有的即使是其他类生物制品甚至化学药品，也常常涉及。鉴于此，于是利用闲暇将这四期所有药学方面的问答进行梳理，并将每个问题的FDA解答翻译成中文，供参考。很多问题的解答思路其实与国内的技术指导原则是相通的，可以多学习、参考。因时间和水平有限，难免一知半解、词不达意，所以也仅供参考，还望专业人士不吝赐教接下来是超长文警告，预计阅读时间超所有人耐心，建议先点赞和收藏，有问题时再查。（1）注册法规与研究通用问题问题1-1.首次人体研究与旨在支持上市批准的后期临床研究，CMC的主要考虑因素是什么？OTAT的期望是否比FDA其他审评部门更严格？问题1-2.对于进入III期临床研究或旨在支持上市批准的后期临床研究的基因治疗产品，哪些是“must-have必须有”和“good-to-have最好有”的CMC信息？问题1-5. 对于罕见病，每个研究受试者的临床数据对于确定有效性都至关重要，OTAT能否概述向申办者推荐的策略方法，以确保CMC开发足够成熟以支持使用来自每位研究受试者的临床数据来确定临床有效性？问题1-22. FDA对于申请人就CMC开发相关问题的首选沟通途径是什么（例如通过B型或C型会议的形式或直接提交IND）？问题1-23. 当实现封闭细胞治疗操作自动化时，生产工艺的连续性使得“原液”的定义似乎变得多余。是否可以只申报成品？问题1-24.基因毒性研究，例如慢病毒插入位点检测或基因组DNA插入位点检测，应该放在IND材料的什么位置？是M3药学部分还是M2非临床部分？问题1-28.为了提高提交申请的质量，OTAT是否会考虑针对可能发现常见缺陷的部分发布IND模块3部分的模板（例如3.2.S.2.3：物料控制）？问题2-1.如何评估开始早期临床研究之前的CMC准备情况？问题2-2. FDA能否讨论一些常见的可能导致首次人体I期临床研究被搁置（clinical hold）的CMC相关问题？问题2-6. 临床研究中是否可以使用工程批次的产品？问题2-22.如果试验在美国境外进行，是否需要向FDA提交 IND？问题2-24.与FDA开会和互动机会有哪些？问题2-26. 组织工程产品会遇到哪些独特的挑战？问题2-31. FDA目前都有哪些支持细胞治疗、基因治疗和组织工程产品标准开发的活动？问题2-32. 我该如何知道我的产品是否是组合产品？问题3-8.启动III期临床研究对CMC有哪些要求？问题3-11.在准备BLA申请资料时，CMC信息是否可以通过参考主文件包含到BLA中？问题3-14.当产品仅在转基因方面有所不同时，可在多大程度上利用类似产品的知识？问题3-17.如何准备Pre-IND会议的问题，是否有些问题太宽泛？问题3-20. 将细胞表型转变为较早衰老状态的生产变更（例如，最终产品相比初始临床产品，具有更高比例的中央记忆T细胞）是否构成新版本的药品而因此需要递交新的IND？问题4-1.如何理解phase-appropriate CMC？问题4-6.临床I/II/III期的细胞治疗产品有哪些CGMP具体要求？问题4-20. FDA在处方药用户付费法案（PDUFA VII）下发起的一项帮助细胞治疗产品的开发者满足药学研究开发需求的专项活动，这是什么活动？问题4-27. BLA递交前必须召开Pre-BLA会议吗？（2）生产用材料问题1-7. FDA要求使用美国批准的HSA而不允许使用欧盟批准的HSA作为基因和细胞治疗产品制造中的辅助材料的法律依据是什么？两种HAS均不是用有TSE相关风险的国家（英国、法国和爱尔兰）来源的血浆制造的，且都使用类似的调查问卷来核实供者在相关年份是否居住在TSE相关的风险国家。问题1-9. 药品批次放行检测中使用的QC试剂是否必须是GMP级的？研究级QC试剂能否支持后期药品开发的药品检验？问题1-11. 对于所有同种异体诱导的多能干细胞衍生基因疗法，仅供研究使用级别（research-use-only-grade）的基因编辑试剂（例如CRISPR试剂、引导RNA、慢病毒载体、质粒等）所需的质量和文件要求是怎样的？如果iPSC的基因编辑步骤中使用仅供研究使用级别的基因编辑试剂，并且这些试剂的某些制备过程的检测细节无法提供来支持IND，是否会因缺乏基因编辑试剂的文件和检测而导致临床暂停（clinical hold）？问题1-12. OTAT对用于制造药品因子或基因修饰细胞的起始材料质粒在BLA时的GMP相关状态的要求是什么，包括细节要求程度是否相当于原液？对用于质粒放行的分析方法进行鉴定是否可接受？问题1-14.同种异体细胞治疗产品的起始物料是否可以仅符合21CFR 127而不符合GMP？问题1-15.同种异体细胞治疗产品的供者能否来自美国境外？问题2-3.如果使用了GMP级的试剂，是否就足以充分支持其安全？FDA对IND下用于生产产品的试剂的总体期望是什么？问题2-4.自体供者资格和同种异体供者资格的考虑因素有何区别？问题2-16. FDA对使用非细胞安慰剂（细胞治疗产品临床试验使用的辅料以模拟产品的外观、粘度等）的看法是什么？问题2-17.如果(1)有验证研究证明最终药物产品中没有残留小鼠胎儿细胞，且(2)已在COA中进行传染性病原体检测，那么FDA可以接受使用经过辐照的小鼠胎儿细胞系作为免疫细胞扩增的原材料或辅助材料吗？问题2-19.如果供者筛选和检测在美国境外进行，使用来自非美国供者来源的细胞是否可能？问题2-20.对于IND使用脐带血作为生产细胞治疗产品的起始材料有哪些CMC监管注意事项？问题2-21. OTAT对上游生产过程中使用美国胎牛血清有什么要求？问题2-27. 对于使用人血清白蛋白（HSA）作为辅料的一般期望是什么？问题2-28. OTAT对上游生产工艺中使用美国胎牛血清有什么要求吗？问题2-33. 关于GMP级与研究级试剂，既然GMP不认为是一种级别，研究级试剂可以用在IND中吗？问题3-6.使用病毒载体标准品（reference materials），FDA有何要求？问题3-16.使用非GMP级别或药典级别试剂用做生产必须的其实原材料时，FDA有何建议？问题3-21. 在IND和BLA申请中，考虑到克隆历史可能漫长而复杂，有时并不完全清楚，是否有必要列出并提供用于治疗载体生产的每个质粒的完整克隆历史？对于复杂的序列，每个遗传元件的详细描述是否足够？问题4-2. 在美国境外收集的同种异体细胞可以用于美国境内的临床试验吗？需要什么类型的检验？问题4-3. 供者资格豁免申请的一般要求是什么？问题4-4.是否可以接受从巨细胞病毒CMV感染供者收集的材料制成的细胞产品？其他病毒（例如单纯疱疹病毒HSV-1和- 2或 人类疱疹病毒HHV-6，- 7或- 8）感染的供者又如何？问题4-23.对可能无法获得供者资格信息的细胞系FDA有哪些要求？问题4-24. FDA在对同种异体来源和自体来源产品的供者资格要求方面有何区别？问题4-29. I期和II期临床研究是否有必要使用GMP级别的材料和/或试剂？（3）制备工艺与过程控制问题1-4. 鉴于基于自体细胞基因疗法特有的技术和后勤挑战，FDA对正式工艺表征研究的期望是什么？例如，实验类型研究的设计？问题1-10. 对于诱导多能干细胞，如果基因编辑是在不符合GMP条件的研究实验室中生成基因编辑的克隆，该克隆将用于生产符合细胞库要求的GMP级主细胞库，然后分化为 iPSC衍生细胞治疗产品，那么该克隆是否可以被允许用于I期临床研究？如果产品获得批准，是否可以使用同一个主细胞库来生产用于II/III期临床研究的样品以及支持商业化生产？问题1-13. III期生物制品的生产预计需要哪些设施控制？FDA会对生产设施进行核查吗？问题1-26.对于病毒载体生产，只要进行适当的检测评估转化基因产物的数量、大小和水平，是否就可以使用源自肿瘤的细胞系，例如HEK293或293T细胞，这些细胞系符合 FDA指南要求的每个患者剂量低于10ng？问题3-15. 能否以较小规模执行工艺表征和/或验证？工艺验证需要多少PPQ [process performance qualification工艺性能确认]批次？问题4-5.创建主细胞库时应考虑哪些制造和检定规程？何时需要对细胞库进行遗传稳定性检测？（4）表征与效价问题1-16. FDA的态度是否已经从“可考虑利用效价矩阵（potency matrix）方法替代功能性实验”转变到坚定认为“需要进行定量的功能性检测“？如果没有，申办方如何利用效价矩阵方法替代定量的功能性检测？这种方法对BLA可以接受吗？问题1-17. CBER能否详细说明目前对用于离体修饰基因治疗产品的病毒载体效价检测的期望是什么？具体来说，在临床开发过程中，CBER 何时期望将效价作为批放行检测的一部分而不是作为表征的内容？问题2-8.公司在考虑效价检测设计时应避免的最大陷阱是什么？问题2-9.如果产品具有复杂且多方面的作用机制，FDA 是否希望使用效价测定矩阵方法来解决所有作用机制的问题？问题2-10.对于III期临床和BLA阶段，效价检测矩阵是否可以采用一种经验证的定量检测（包括质量标准）加上一种未验证的定性检测？问题3-1.表征检测与放行检测有何区别？问题3-4. FDA对I期或II期研究与III期研究效价测定的要求是什么？问题3-5.有多种方法可确定AAV最终药物产品中完整、部分和空衣壳的百分比，每种方法可能会导致不同的结果。FDA对AAV产品所需的完整衣壳百分比是否有限制？问题3-22. 基于标定效价 (nominal titer)与放行时进行的批次特异性测量效价 (lot-specific measured titer) 的AAV给药要求是什么？要求会随着临床开发的进展而发生变化吗？问题3-27.对于III期临床研究，如果有两个产品一起注射给药（例如两个AAV载体），FDA希望对两个产品一起进行单一效价检测还是各自分别进行？问题4-7. 在开发效价测定方法时应考虑哪些产品属性？问题4-8. 效价测定的标准限度该如何确定？问题4-9.有无必要证明效价测定可用来衡量与临床结局相关属性？问题4-10.如何评估组织工程产品（例如细胞接种支架）效价方法问题4-25. 临床开发进行到何时需要进行经验证的效价检测？（5）质量研究与质量控制问题1-6.由于基因治疗产品复杂且生产数据可能非常有限，在经验有限的情况下制定商业化质量标准有何要求？问题1-8. 对于将鉴别检查作为临床阶段生产基因治疗产品的原材料放行要求，FDA的立场是什么？是否可以使用风险评估来支持不对某些材料进行鉴别检查？问题1-21. OTAT是否认为基因治疗领域需要开始考虑发布用于评估完整、部分和空衣壳百分比的推荐方法？问题1-25.许多公司、网站和文献表明FDA 建议将慢病毒的载体拷贝数控制在转导细胞的五个拷贝以下。然而从未找到主要参考依据。是否FDA仍建议申办者将转导细胞的 VCN限制为少于5个拷贝？如果不是，有何建议？问题1-27.申办者如何证明脱靶评估进行地很充分，即开发中的编辑疗法具有充分被理解且可接受的编辑特征？问题2-5. FDA对于建立和完善最终产品放行质量标准的验收标准有何建议？问题2-7. 首次人体临床研究，例如I期临床研究，是否要求放行时进行效价检测？问题2-14.申办者应如何处理生产偏差，包括不符合放行质量标准的产品批次？问题2-15.临床现场的生产何时转变为需要额外的最终产品放行检测的生产？问题2-30.临床现场的生产在何时需要变成进行额外的最终产品放行检验的生产？问题3-2.在产品开发的哪个阶段需要进行放行检测的方法鉴定？问题3-3. 方法鉴定与方法验证有何区别？问题 3-12.FDA对基于AAV产品的残留宿主细胞DNA限度设定有何要求？问题3-13.对于基于细胞的基因治疗产品，在药品放行时检测载体转基因表达，对首次人体试验是否还需要对载体放行时检测转基因表达？问题3-18. 如果基因治疗的分析方法在早期临床开发阶段就已鉴定（qualification），例如I/II期临床阶段，那么这个方法过程是否可以作用晚期开发阶段的方法验证（validation）问题3-24. FDA对基于腺相关病毒AAV产品的包裹宿主细胞DNA和宿主细胞残留蛋白有何要求？问题3-25. 当有充分的数据且经统计分析证明复制型逆转录病毒（RCR）阴性结果时，FDA是否会考虑豁免离体改良细胞治疗产品（ex vivo modified cell therapy）的RCR检测？问题3-26.对于首个人体试验用样品FDA对于原液和成品的验收标准是什么？除安全性和效价相关检测项目外，是否可以只使用或报告某些检测项目的结果？问题4-11.临床后期研究的分析方法与早期研究有何不同？问题4-21.在关键临床试验之前申办方是否需要进行试剂鉴别检查或在关键临床试验进行时启动试剂鉴别检查，以便在BLA提交时具有试剂鉴别检查的数据？问题4-22.申办者应该如何处理生产偏差，包括不符合放行标准的产品批次？问题4-28.如果是患者床边操作（例如清洗）的产品，需要进行哪些检测？（6）稳定性问题2-13.在整个临床试验阶段，特别是当可用产品非常有限时，需要什么来证明产品稳定性？问题2-25.临床样品是否需要进行加速稳定性研究？问题2-29. FDA对于稳定性研究期间无菌检测的必要性有何看法？问题3-19. I期临床试验需要多少药品稳定性数据？I期需要原液稳定性数据吗？问题3-23.如何建立和支持主细胞库或主病毒库的有效期？问题3-28.能否描述对细胞和基因治疗产品的指示稳定性的分析方法（stability-indicating assay）的期望？问题4-26.效价检测是否应成为稳定性研究的一部分？（7）包装和密封容器问题1-3. 目前对与输送器械相关的药物相容性研究的看法是什么？一般来说，与药品批签发相同的验收标准是否足以保证药物相容性？OTAT在使用输送器械时是否考虑人为因素？问题2-23. 如果使用器械来输送最终药品，需要向FDA提供哪些信息？问题4-15.应如何以及何时对直接或间接接触患者的器械进行生物相容性研究？问题4-16. 对于使用输送器械（delivery device）给药的生物制品，开展产品-器械相容性研究有哪些重要考虑因素？问题4-19. 在药物开发的哪个阶段需要开展包装和容器密封系统的可提取物和浸出物研究，该如何进行？（8）变更及可比性研究问题1-18. 哪些生产变更会使产品被归类为“新产品”？问题1-19. FDA对可比性评估的期望是什么？例如，当病毒载体从贴壁（adherent）工艺改为悬浮（suspension）生产工艺，或变更至新的载体生产设施或合同生产组织时。问题1-20. FDA对于临床开发期间的生产变更可以接受的可比性研究方法是什么？特别是用于评估可比性的统计原理问题2-11. 什么样的生产变更需要进行可比性研究，申办方该如何评估生产变更是否有临床相关性？问题2-12. FDA对于将技术转移到实施工艺变更（包括扩大规模）的新生产设施的期望是什么？问题2-18. 关于可比性研究，如果工艺改进导致产品质量提高，新工艺可能不具有可比性，但变得更好。那么可比性研究方案的验收标准是否应具有可比还是应该更好？问题3-7. 在关键临床研究期间是否可对生产工艺进行变更？问题3-10. 想要变更分析方法，需要提交什么信息？问题3-30. 在关键临床试验前进行可比性研究以支持生产变更的建议批次数量是多少？所有批次是否都需要在临床规模或 CGMP条件下生产？问题4-12.当优化生产工艺同时发生多个变更时，期望进行什么类型的可比性研究？问题4-13.关于可比性研究，FDA能否详细说明对样本量的要求，以便对可比性研究数据进行有效的统计学分析？问题4-14. FDA是否建议在申办方开展可比性研究前先审查可比性研究方案？（9）生物安全性问题3-9. FDA对基因治疗产品的病毒清除研究有何要求？问题3-29. 对于非病毒体内疗法，FDA是否建议对RNA原液进行无菌或生物负荷放行检测？问题4-17.对生产时间短（例如三天）且要新鲜给药（第三天最终收获后不久给药）的细胞治疗产品，因不适合传统的14天培养方法，对这类产品的无菌检查的要求是什么？问题4-18. 由于细胞疗法的批量可能较小，FDA对无菌检查的最少样品数量和体积的灵活性如何？例如，FDA是否会推荐对样品批次的1%或10%进行无菌检查？问题4-30.含二甲基亚砜（DMSO）的冻存细胞治疗产品需要考虑哪些因素？2022年9月29日OTAT Town Hall问题1-1. 首次人体研究与旨在支持上市批准的后期临床研究，CMC的主要考虑因素是什么？OTAT的期望是否比FDA其他审评部门更严格？注：第一个问题其实也适用于无论大小分子，第二个问题其实是想明确FDA对于细胞和基因治疗产品在CMC药学研究方面的态度，是否有比其他产品更严格的要求。FDA解答：I期临床研究的关注重点是受试者安全，2020年发布的基因治疗CMC指南已概述了对CMC不同阶段的期望。对于首次人体研究，用于制造产品的材料应合格以适合临床使用。同时，还希望用于临床研究的样品与临床前研究使用的样品具有可比性，以便确保临床前安全性数据的适用性。IND中应充分描述产品和工艺，并提供数据支持，以便对产品的安全性进行评估；随着临床开发的进展，对产品的表征和质量控制也期望以同样的速度提升。至于OTAT是否比FDA其他审评部门更严格，总的来说CMC的期望并没有更严格，无论是IND还是BLA的期望，均广泛用于CBER的所有审查部门。但，对风险-获益的考虑往往很复杂，OTAT约有50%的产品用于治疗目前尚无治疗方法的罕见病，在风险-获益分析时要考虑的一个现实是：大量此类产品通常以非常高的剂量一次性给药，旨在实现长期或终生表达，既然只有一次给药机会，重要的是产品质量不能低，否则会限制成功开发。有些产品还具有充分记录的毒性，进行风险-获益分析时也需要考虑进去。此外，许多基因治疗研究往往包含儿科受试者，当包括儿科受试者时，需要有受益的前景，产品质量应得到很好的控制，以确保所有受试者能获得具有规定质量的产品。此外还要考虑，近期的基因治疗产品的开发速度越来越快，许多试验设计并未按照典型的一期临床研究进行。因此，需要在临床试验设计的背景下真正考虑CMC信息。例如，如果一项临床方案是针对50名罕见病受试者的随机、安慰剂对照、双盲研究，相比于典型的3+3剂量递增研究，评估CMC信息时会更严格。总之，对产品的CMC开发应与临床开发保持同步。问题1-2. 对于进入III期临床研究或旨在支持上市批准的后期临床研究的基因治疗产品，哪些是“must-have必须有”和“good-to-have最好有”的CMC信息？FDA解答：除关注安全性外，后期临床研究还应反映拟定的商业化生产条件，以支持对评估产品疗效的临床研究数据的解读。基因治疗CMC指南中明确说明了不同阶段的CMC要求，这里重点突出一些必须具备和最好必备的信息。首先也是最重要的，在开始旨在为上市批准提供主要疗效数据的临床研究前，样品应检测合格，包括效价；并基于临床研究设计进行CMC评估。很多产品并没有进行所谓正式的III期临床研究，因此对于进行后期临床研究还应该符合适当的CGMP，以对产品进行质量和设施控制。一般建议申请人应确定工艺中可能存在的可变性和风险的地方，然后通过风险评估，申请人应确保控制措施到位以减少产品的可变性。应遵循具体品种具体分析的原则进行评估。例如，对于基于细胞的基因疗法，应进行运输验证，以确保产品质量从产品放行到临床给药期间不受影响。对于AAV腺相关病毒载体产品，应使用标定滴度配制产品（formulated using a nominal titer），以积累商业化给药剂量策略的经验，是疗效评估解读的一部分。总的来说，FDA建议在进行关键临床研究前转到拟定的商业化生产，包括在商业化生产场地使用商业化工艺生产并使用拟定的批次放行检测策略，有助于最大化收集用于支持上市批准的数据，以降低开发过程的风险和减少BLA审评期间可比性评估的复杂性。问题1-3. 目前对与输送器械相关的药物相容性研究的看法是什么？一般来说，与药品批签发相同的验收标准是否足以保证药物相容性？OTAT在使用输送器械时是否考虑人为因素？FDA解答：器械/生物相容性研究的主要目标是证明使用输送器械给药不会对产品质量产生负面影响，并了解实际输送给患者的产品质量。相容性研究应在临床试验中预期最坏情况条件下收集最终配制的药品的相关数据，包括解冻条件、任何剂量的制备程序、制备后的储存时间、剂量或体积范围、流速或压力、输送持续时间、温度、模拟输送到最坏情况的目标组织解剖结构，以及其他适用于风险评估的、可能会影响药品与器械相容性的条件。对于载体，需要知道器械上是否有任何载体吸附，因此会考虑评估载体效价，因此无论是载体基因组滴度还是感染滴度，暴露于器械之前和之后，或者对载体活性的任何影响— 例如，在接触器械之前和之后测量转基因表达或进行效价测定。而相容性数据的确应该为提供给药房和临床给药场所的产品处置说明提供信息和指导。至于在器械相容性研究中使用与药品批放行相同的验收标准，这实际上取决于批放行的验收标准范围。虽然产品在通过输送装置后应满足批次放行的验收标准，但最好建立可以接受多少产品损失后仍维持产品质量和预期给药剂量的可接受标准。关于人为因素的研究，如果实际使用确实存在涉及器械的特殊使用情况，通常会要求对输送器械进行人为因素研究，如有必要，建议尽早与审评团队讨论该问题。问题1-4. 鉴于基于自体细胞基因疗法特有的技术和后勤挑战，FDA对正式工艺表征研究的期望是什么？例如，实验类型研究的设计？FDA解答：希望申办方进行工艺表征研究，以找到基于自体细胞的基因疗法的生产工艺。在大多数情况下，可以使用经评估证明具有代表性的健康供者材料进行相关工艺开发研究。这样可以大范围地探索工艺中的各种不同参数，了解它们如何影响生产工艺，以确定商业化生产工艺的参数，使其在使用自体起始物料时取得成功且更加一致。但也可能存在某些情况，特别是当引入的基因取代缺失的基因时，并非所有属性都可以在使用健康供者材料生产的产品中进行测试。例如效价测定就最常遇到这种情况。但生产工艺的其他方面可能会受到影响。因此，在这种情况下，建议评估一些小规模的生产研究，看看这些研究是否可用于支持生产工艺表征，并允许在最大限度地利用源自患者的起始材料的同时获得必要的信息。在这种特殊情况下，建议在启动这些关键研究前与审评团队讨论。问题1-5. 对于罕见病，每个研究受试者的临床数据对于确定有效性都至关重要，OTAT能否概述向申办者推荐的策略方法，以确保CMC开发足够成熟以支持使用来自每位研究受试者的临床数据来确定临床有效性？FDA解答：2020年FDA发布了罕见病基因治疗指南（Guidance for Industry_ Human Gene Therapy for Rare Diseases），该指南概述了可用于利用每个受试者的临床数据来确定有效性的策略。建议申办方在给药前，建立良好控制的生产工艺和合格的分析方法。在该指南中，FDA强烈建议申办方提前计划，并在设计工艺时考虑疾病适应症的长期需求。申办方经常在开发后期做出重大变更，这给开发计划带来了不确定性，因为复杂的基因治疗产品的分析可比性并不总是足够的，有些东西无法测量，如免疫原性或毒性，这些是后期变更时时有发生的。此外，FDA还希望申办方提前考虑生产工艺到底需要做什么，是真的需要大规模生产？还是小批量就足够了？例如，罕见病患者人群是否需要200-2,000L这样大规模载体？设计的生产工艺能否真正满足未来的临床需求？应该考虑当前的人群和疾病先例以及实际需要多少。在设计生产工艺时，还要考虑给药途径。如果计划进行鞘内注射，则可能受容量的限制，或者如果想要进行静脉注射，可能受免疫原性的限制。需要尽早考虑产品配方及其对给药途径的影响。如果生产规模不再是问题，因为用于罕见病，且可能需要更低的滴度或更少的剂量来治疗人群，那么申办方可能需要专注于去除杂质，这会减少在开发后期调整工艺以降低毒性的需要。在早期开发设计工艺时考虑的这些因素可以帮助申办方能够使用来自每个患者的数据。为了有助于在早期开发的工艺控制，可以做的是利用从临床前批次、小规模开发研究、工程批等获得的知识。这些都可以看到工艺的可变性，从中获得大量信息。如果计划使用每个受试者的数据，并且确实需要在开始临床研究前建立良好控制的生产工艺，还可以在低风险的开发环境中调整工艺，以便了解哪些关键工艺参数会影响产品质量。然后再看看开发多个临床批次的可能性，以便了解产品的变异性以及它如何影响临床试验结果。这还可以帮助设定商业化质量标准，以便在临床试验的同时对产品进行开发。在准备想要利用来自每个受试者的数据的临床试验时，最重要的事情之一是确保分析方法得到良好控制。当尝试对临床数据进行解读时，分析方法的差异可能会导致重大问题，将无法分辨到底是产品，工艺，还是只是由于疾病带来的可变性。尽早对产品的表征方法进行鉴定，对于项目成功至关重要。如果要利用I期临床研究数据来支持上市申请，那么在开发早期需要做的最重要的事情之一就是尽早证明效价。需要尽早进行合适的效价检测，但重要的是，在开发工艺时研究多种产品特征，以了解哪些产品属性与产品活性相关。虽然开发人员在开发产品时会考虑包括成本在内的很多因素，但FDA建议在开发的所有阶段都应将产品质量放在首位。问题1-6. 由于基因治疗产品复杂且生产数据可能非常有限，在经验有限的情况下制定商业化质量标准有何要求？FDA解答：一般建议商业批次放行标准应基于临床研究期间证明产品安全有效的批次数据。这种方法可以评估产品属性与临床结局间的相关性。因此，强烈建议在临床研究期间使用多个批次（如可能的话），即使仅一个批次就可以治疗这些关键研究中的所有人。一种方式是生产PPQ批次并在关键临床研究期间使用这些PPQ批次。这些数据应该被用来确定商业批次放行标准并确保产品的一致性和质量。但这可能属于理想的情况，不一定适用于所有产品，尤其是那些针对罕见病的产品。因此，可以考虑利用与药品相关的多个原液批次的数据，或者设计生产工艺以允许在临床研究期间使用更多的药品批次。事实上，如果可用于制定商业批次放行标准的数据量是个问题的话，鼓励申请人尽早与审评团队沟通，以便制定出为制定商业批次放行标准需要得到尽可能多信息的行动计划。问题1-7. FDA要求使用美国批准的HSA而不允许使用欧盟批准的HSA作为基因和细胞治疗产品制造中的辅助材料的法律依据是什么？两种HAS均不是用有TSE相关风险的国家（英国、法国和爱尔兰）来源的血浆制造的，且都使用类似的调查问卷来核实供者在相关年份是否居住在TSE相关的风险国家。FDA解答：尽管FDA确实考虑了其他因素，不仅是TSE 风险，还包括病毒灭活减少工艺（viral inactivation reduction processing steps）、是否使用FDA批准的检测用于测试供体材料，以及测试是否在CLIA认证的实验室进行等。如果HSA用于生产工艺的上游，FDA对此会更加灵活，但仍然建议使用最安全、最高质量的HSA，而在大多数情况下是在美国获得批准的版本。当HSA用作辅料时尤其如此，因为它将直接用于患者。但是，如果使用未在美国获得批准的人血HSA版本，用于上游工艺，或许是可以接受的，前提是申办方可以够提供支持供者资格确认的信息，包括供者筛选和供者检验。按照21 CFR 640.80-83所述，白蛋白生产和相应产品标准应符合美国批准HSA产品。希望这方面的灵活性可以解决申办方遇到的一些问题。问题1-8. 对于将鉴别检查作为临床阶段生产基因治疗产品的原材料放行要求，FDA的立场是什么？是否可以使用风险评估来支持不对某些材料进行鉴别检查？FDA解答：在I期和早期临床研究期间，申办方可遵循GMP I期指南（该指南概述了CBER对I期临床研究阶段的期望）。该指南提供了生产厂质量部门如何控制和记录工厂运营以及如何维护产品质量的信息。这种情况下，可以使用风险评估来鉴定材料（qualify materials）。但如果像质粒或细胞库等关键材料未经核实，则可能会危及生产工艺并延迟临床开发，因此仍建议进行鉴别核实。但当开始II期临床研究时，希望生产厂按照21 CFR 211中概述的GMP进行生产。按照GMP要求，用于生产药品的物料在进入GMP设施时，应进行入场检测以核实身份，这是根据21 CFR 84 d1和21 CFR 84 d2要求而定的。原材料和质粒等质量标准由物料的性质和生产厂的需求而定。申办者可以依靠供应商提供的信息来确认纯度、规格和质量，作为法规规定的遵循质量标准的替代方案，如果供应商进行了鉴别检查，申办方也进行了鉴别检查并生产厂对供应商有信心的条件下。对供应商的信心是通过检查供应商的质量保证和检验核实历史记录获得的。生产厂可能会执行风险评估以作为对供应商资质确认（vendor qualification）的一部分，但仍需要进行鉴别核实。问题1-9. 药品批次放行检测中使用的QC试剂是否必须是GMP级的？研究级QC试剂能否支持后期药品开发的药品检验？FDA解答：QC实验室的质量管理与生产空间的管理同样重要。QC实验室进行检验所使用的试剂应受到良好的控制并适合其用途，也就意味着，试剂进入QC实验室前应合格。一般来说，随着临床开发阶段的不断推进，检验控制的需求会相应增加。因此需要更高质量的试剂来支持检验性能，或者更高的内控标准以支持性能确认。可以将控制纳入多个级别，以支持一致且成功的QC检验。例如，可以合并系统适用性检查以确认每次运行的检验性能一致。此外，当开始方法验证时，应包含耐用性研究（robustness studies），以了解正常测定方法中的干扰因素如何影响检验性能。耐用性研究应涉及测定控制中的大量不同点以及不同的检验参数，但真正重要的是，这些研究还应评估不同试剂批次的影响及它们如何对检验性能产生影响。问题1-10. 对于诱导多能干细胞，如果基因编辑是在不符合 GMP条件的研究实验室中生成基因编辑的克隆，该克隆将用于生产符合细胞库要求的GMP级主细胞库，然后分化为 iPSC衍生细胞治疗产品，那么该克隆是否可以被允许用于I期临床研究？如果产品获得批准，是否可以使用同一个主细胞库来生产用于II/III期临床研究的样品以及支持商业化生产？FDA解答：从理论上讲，是的，可以使用在非GMP条件下衍生的克隆在GMP条件下制备主细胞库，该主细胞库可在整个临床开发阶段和可能的商业化生产中使用。但实际将取决于申办方能否提供对初始基因组编辑和克隆的时间和环境进行良好控制的足够信息。在已提交的申请中FDA就此提出了很多问题。因此，FDA确实希望看到材料的质量、标准程序以及在基因编辑的起始步骤、生产原始克隆和检测克隆的过程中进行了充分的隔离。如果可以提供足够的信息，那么在整个开发过程中使用该克隆应该不会有问题。但还要补充的一点是，申办方需要考虑是否真的需要多次执行这些步骤，是否这些步骤就能够制备出一个有利于临床开发和未来商业化生产的主细胞库，还是应该从多个不同的克隆或同一个克隆中生产多个主细胞库。这也是FDA询问申请人在临床和商业开发过程中计划进行多少次这样的步骤时常常考虑的事情。当然，这些都基于产品的具体情况而定。问题1-11. 对于所有同种异体诱导的多能干细胞衍生基因疗法，仅供研究使用级别（research-use-only-grade）的基因编辑试剂（例如CRISPR试剂、引导RNA、慢病毒载体、质粒等）所需的质量和文件要求是怎样的？如果iPSC的基因编辑步骤中使用仅供研究使用级别的基因编辑试剂，并且这些试剂的某些制备过程的检测细节无法提供来支持IND，是否会因缺乏基因编辑试剂的文件和检测而导致临床暂停（clinical hold）？（2022年9月29日）FDA解答：除了iPSC外，也遇到很多对试剂质量相关的问题，FDA的确不建议在临床样品生产过程的任何环节使用仅供研究（research-only）用的试剂或材料。这实际上取决于申办者能否提供对这些关键材料以及起始材料和试剂的生产商进行足够控制的信息，以确保这些材料质量适合于临床产品的开发，甚至适合早期阶段的临床产品生产，例如这个问题中的初始iPSC克隆的生产。对于此类产品，除了我们通常总是要求提供的CoA外，还应包括对这些材料的生产工艺的简要说明和适当的质量控制。如果用在以下情形，可能会有一些灵活性，例如，仅使用一次来制作iPSC克隆，之后克隆接受进一步操作。然而，这也特别依赖于作为克隆筛选（clonal selection）的部分内容以及作为主细胞库鉴定（master cell bank qualification）的部分内容而进行的检测。这种情况下，建议申办方提供有关检测计划的信息，不必非常详细，但需要提供这种多阶段产品生产的每个阶段的检测计划以及对材料和克隆进行测试的理由；那么在产品开发的早期（例如在INTERACT会议或Pre-IND会议中）采用这样的方式来确保在IND中提供足够的信息，以避免临床搁置（clinical hold）。问题1-12. OTAT对用于制造药品因子或基因修饰细胞的起始材料质粒在BLA时的GMP相关状态的要求是什么，包括细节要求程度是否相当于原液？对用于质粒放行的分析方法进行鉴定是否可接受？FDA解答：美国法规不要求质粒起始材料按照严格的 GMP生产，也不要求这些材料的详细程度与原液相同。举个例子，可将质粒的起始材料信息放入模块 3 中原液的物料控制小节中，这个例子可以了解对这些材料要求的详细程度。需要记住的是，质粒质量对于药品生产至关重要，生产厂应该为所有材料制定标准。有关方法鉴定的问题，供应商的方法应被确定是适合使用并能确保质粒的质量符合既定的质量标准。这些质量标准通常由 GMP生产厂根据通常期望的质粒质量属性来确定。方法鉴定通常足以满足起始材料的要求，但各个生产厂可能对供应商执行的分析方法验证或鉴定有自己的期望。FDA建议在与供应商的质量协议中写明这些问题。此外，如果质粒供应商有主文件，且主文件中包含足够信息来支持对质粒质量的控制和具备生产能力，则可以在IND或BLA中交叉引用。重要的是要提供足够的信息。尽管质粒本身不需要在GMP环境中制备，但载体需要。因此，载体生产场所必须符合 GMP，进入工厂用于生产原液/成品的起始物料必须经过检测，鉴别以核实身份并确保符合纯度、规格和质量的质量标准要求。生产厂可以依赖物料供应商进行资格认证，但对物料仍必须进行检查以核实身份。GMP工厂有责任确保只有具备特定质量的物料才能进入其设施。BLA核查时会对来料的质量和检测进行核实。问题1-13. III期生物制品的生产预计需要哪些设施控制？FDA会对生产设施进行核查吗？FDA解答：临床研究的所有阶段都有特定阶段的CGMP要求，FDA指南也解释了对I期临床研究的CGMP期望，建议查阅该指南。此外，FDA确实希望随着产品开发的进展，申办方可以提供更多的信息和控制。因此，特别是对于后期临床研究阶段，按照拟定的商业生产工艺生产出的产品是理想之选。这的确与CGMP相关。应按照 21CFR 211中的规定进行适当的控制，将有助于确保产品安全和质量。21CFR 211做出很多详细规定，包括适当的物料控制、环境监测、隔离和跟踪、变更控制、偏差调查、书面程序、质量控制、质量保证等。另外，许多研究使用的产品是由合同制造组织CMO和合同实验组织CTO生产的，因此，IND申办方有责任确保生产遵循GMP，且从该产品收集的数据将能够支持研究及对临床研究数据的解读。核查方面，FDA通常会在BLA审查期间对生产设施进行检查。届时，会检查生产设施偏差的CGMP控制、报告以及生产工艺本身的控制。在获得上市许可后，FDA会进行常规监测检查（surveillance inspections）、每两年一次检查或在必要时的额外检查，考虑因素包括提交了引入新的生产设施的补充申请。问题1-14. 同种异体细胞治疗产品的起始物料是否可以仅符合21CFR 127而不符合GMP？FDA解答：尽管不需要在完整的GMP条件下收集材料，但需要遵守21 CFR 1271 Subpart C。建议对材料的收集、存储和运输实施标准程序，特别是在多个地点进行收集时，可提高起始材料和最终药品的一致性。当然，遵守GMP的要求将从生产场地开始，包括在GMP或药品生产现场收到原材料后对其进行的资格测试。问题1-15. 同种异体细胞治疗产品的供者能否来自美国境外？FDA解答：是的，转基因同种异体细胞治疗产品的供者可以来自美国境外。但需要遵循21 CFR 1271 C子部分中有关供者筛选和检测要求，同时也适用于FDA有关外援因子检查的相关指南。如果不能满足上市要求，基于1271.155A，可提出豁免或替代申请。豁免申请必须包含 (1) 所申请豁免的具体项目，或 (2)提议的替代检测方法的描述。包括支持文件、相关科学数据，以及为降低因未筛查或检测引入传染病传播风险而实施的策略。有关豁免申请的更多信息，可参阅名为《当前良好组织实践(CGTP) 以及对人体细胞、组织和基于细胞和组织的产品生产商的额外要求 Current Good Tissue Practice (CGTP) and Additional Requirements for Manufacturers of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (HCT/Ps))的指南。此外，强烈建议在Pre-IND阶段或至少在提交IND前90天提交豁免申请（如需要），以确保FDA有足够的时间进行审查。问题1-16. FDA的态度是否已经从“可考虑利用效价矩阵（potency matrix）方法替代功能性实验”转变到坚定认为“需要进行定量的功能性检测“？如果没有，申办方如何利用效价矩阵方法替代定量的功能性检测？这种方法对BLA可以接受吗？FDA解答：FDA发布的标题为《细胞和基因治疗产品效价测定 Guidance for Industry_ Potency Tests for Cellular and Gene Therapy Products》行业指南详细概述了效价测定的一般建议和要求。该指南列出了适合不同开发阶段的较为灵活的方法，但由于细胞和基因治疗产品的多样性，无法给出效价测定具体方法的太多示例。根据《食品、药品和化妆品法Food, Drug, and Cosmetic Act》，产品开发的所有阶段都要进行效价测定。对于首次人体临床研究（早期临床研究）可以接受基因表达的定量测量。随着产品开发的不断推进，效价方法应得到改进以符合法规要求对产品的生物学活性进行检测，检测方法应能证明该产品具有与其功能相应的生物学活性。有时可能很难为具有复杂作用机制或多种活性的产品建立单一适合的效价测定方法，这也是建议在早期临床开发期间开始考虑产品表征和效价检测方法开发的原因。理想情况下，在临床前开发过程中，当设计概念验证研究（proof-of-concept studies）时，需要从一开始就考虑这一点。在启动旨在支持上市申请有效性的临床研究前，需要建立检测产品生物功能的定量检测方法，而验证数据应则需要与BLA一起提交。有关效价测定的实施方式，无论是单个检测方法还是产品功能或矩阵，都是产品特定的，应在开发早期与审评团队进行讨论。如果想使用替代方法来支持III期临床研究或上市批准，有许多注意事项，其中包括：考虑检测方法和矩阵是否测量到有意义的CQA？与正在使用的功能性实验的相关性如何？如果这是半定量检测，它是否测量到有助于整体效价评估有意义的数据（这对功能的真实检测是很重要的？检测是否是定量的？是否精确且针对产品等，这些都要考虑。与产品的预期功能活性的相关性如何？计划提交哪些类型的数据用于支持相关性研究的统计分析？如果不打算在BLA中提交定量的功能性检测，则需要进行非常强的相关性研究来支持任何其他矩阵方法。这些问题都应该在设计效价检测的矩阵方法时被考虑到；如果没有足够的支持数据，如果矩阵中的检测不受控或具有很宽泛的验收标准而无法提供有意义的对活性的测量，FDA则不太可能接受这种方法。对于这个非常重要的主题，建议在开发早期就与审评团队讨论这个问题，而不要等到计划好参加注册临床研究后才发现还没有充分的效价检测方法。这对于产品开发非常重要，在INTERACT会议和Pre-IND会议上可以咨询FDA的意见，提前考虑并努力获得可支持拟定效价检测方法的数据。问题1-17.CBER能否详细说明目前对用于离体修饰基因治疗产品的病毒载体效价检测的期望是什么？具体来说，在临床开发过程中，CBER 何时期望将效价作为批放行检测的一部分而不是作为表征的内容？FDA解答：FDA相信用于离体修饰基因治疗产品的转基因载体对于药物产品的活性至关重要，是关键的组成部分，正如基因治疗CMC指南中所述--如果没有载体，所得产品将不具有相同的药理活性。因此，载体的活性应作为载体批次放行检测的一部分进行证明。但对于在何时进行生物效价检测有一定的灵活性：对于早期临床研究，可以使用转基因表达测定来代替生物效价检测。但在启动关键临床研究前应建立并验证效价检测方法。实际上，FDA建议尽早实施对转基因载体的效价测定，以便可以获得相关经验并获得信息，为商业化批次放行检测或质量标准提供信息。也就意味着可以在开发早期和早期临床研究期间就开始进行效价测定，将其作为报告结果，然后在进入后期临床研究时，逐步完善验收标准。问题1-18. 哪些生产变更会使产品被归类为“新产品”？FDA解答：一般来说，生产变更需进行要风险评估和相关的可比性研究，如《在早期临床试验中研究细胞或基因治疗的多个版本产品Guidance for Industry_ Studying Multiple Versions of a Cellular or Gene Therapy Product in an Early-Phase Clinical Trial》的指南草案所述，FDA不会将生产变更后生产的产品视为新产品，除非申请人有意设计；如果只是进行生产变更，需要进行可比性研究，而研究结果可能会影响临床数据的审评。问题1-19. FDA对可比性评估的期望是什么？例如，当病毒载体从贴壁（adherent）工艺改为悬浮（suspension）生产工艺，或变更至新的载体生产设施或合同生产组织时FDA解答：的确大多数研发项目在产品开发过程中会有生产工艺或生产设施的变更，例如从科研机构转移到商业化的生产设施等，目前CBER正在制定可比性评估的相关指南，已纳入指南制定工作计划中，希望不久的将来能尽快完成。目前建议按照ICH Q5E的基本原则进行可比性评估，也就意味着要从风险评估开始，以鉴定拟定的一个或多个变更的影响和支持该变更所需的研究水平。可比性研究的目标是证明变更对产品质量没有不利影响，并且通过可比性研究可以将变更前和变更后的产品生成的临床数据结合起来。随着临床研究的进一步推进，引入变更的风险水平就会增加，因为它将影响生成的数据量——变更前的产品生成了多少临床数据。因此，建议尽早进行生产变更，以降低开发计划的风险。FDA认为该问题中的例子（从贴壁到悬浮细胞生产系统的改变或生产设施的改变）属于实质性变更（substantial changes）。除为支持变革而进行的开发研究外，通常要求进行可比性评估。因此，通过开发研究和风险评估，申请人应该能够对不同的产品特征和与之相关的风险进行排序，并确定可比性评估中每个特征所需的评估级别。也要强调的是，仅放行检验通常不足以评估可比性，还希望进行额外的表征实验或过程中检验。只有进行全面的评估，才能支持确定产品是否具有可比性、变更是否对产品质量产生不利影响。例如，相比于与由悬浮细胞系产生的载体，由贴壁细胞系制成的载体可能深入到不同的细胞蛋白质（这实际上是由生产细胞的差异所致，使它们具有固有的或悬浮的特性）。需要考虑的是这将如何影响载体本身，包括是否会影响病毒载体的感染性特征。因此，为了支持对这些生产变更的评估，建议在早期临床研究期间就进行表征研究，因为需要进行很多或经常需要这些研究来支持可比性评估。如需要，还应该进行早期批次的留样以便对变更前和变更后的产品进行头对头（side-by-side）检测，特别是当开发过程中分析方法也发生了变更，这一点尤其重要。此外，如果变更发生在用于基于细胞的基因疗法的离体修饰的转基因载体的载体制造中，那么大多数情况下，可比性研究还应该评估对最终细胞产品的影响。问题1-20. FDA对于临床开发期间的生产变更可以接受的可比性研究方法是什么？特别是用于评估可比性的统计原理FDA解答：可通过几种不同的方式来设计可比性研究，可比性评估的统计学效能将取决于拥有数据的批次数量。这可能具有挑战性，特别是当只需要少量批次即可进行临床研究或处于开发早期时。因此，在进行可比性研究时，需要考虑这一点。此外，如果属性可变或结果不呈正态分布，则统计分析可能会变得复杂。因此，一般性建议是：首先也是最重要的是，建议在开始设计可比性研究时考虑是否存在任何上述限制，并咨询统计学家以帮助确定适合产品具体情况的最佳方法。其中一个建议使用的设计是，可以将变更前检测的历史数据与变更后批次的新数据进行比较。当然这仅适用于分析方法未改变的情况；如果分析方法发生了变化，则应该使用相同的方法对变化前和变化后批次进行检测以真正减少可比性研究中的变异性。如果检测可以头对头进行，是非常理想的。对于由供体或患者来源的起始材料制成的产品，由于起始材料的固有差异，药品属性可能因批次而异。因此，建议可比性研究应隔离生产过程中的差异，为此，应该使用分裂细胞起始材料设计，允许使用配对差异分析进行可比性评估。可以消除与起始材料相关的可变性。使用等效性方法来评估可比性通常是合适的。真正进入统计方法时，为此拥有正态分布的数据非常重要。对于等效性方法，可以为总体均值的允许差异建立一个范围，超过该范围将对产品质量产生不利影响。或者，也可以使用质量范围方法，评估变更后的结果是否落在定义的范围内，这种不稳健的评估方法通常更适用于低风险属性。这两种情况下，等效接受标准均应在开始研究前基于产品知识而预先确定。问题1-21. OTAT是否认为基因治疗领域需要开始考虑发布用于评估完整、部分和空衣壳百分比的推荐方法？FDA解答：FDA通常不推荐非药典检测项的产品特定方法，但鼓励申办方和生产厂使用适当的自愿共识标准（voluntary consensus standards）来开发方法。如果自愿共识标准的制定组织想要制定标准，可提交给CBER供认可和考虑。有关CBER自愿共识标准计划的更多信息，请参阅自愿共识标准指南草案。对于再生医学，可参考FDA于2022年6月发布的《再生医学自愿共识标准认可计划Voluntary Consensus Standards Recognition Program for Regenerative Medicine Therapies》指南草案，还可以参考FDA于2019年3月发布的《CBER审评的注册申请中标准的制定与适用Standards Development and the Use of Standards in Regulatory Submissions Reviewed in the Center for Biologics Evaluation and Research》指南，获取有关空衣壳方法等标准制定的更多信息。问题1-22. FDA对于申请人就CMC开发相关问题的首选沟通途径是什么（例如通过B型或C型会议的形式或直接提交IND）？FDA解答：这实际上取决于产品所在开发阶段的具体要求。例如，如果申请人计划对生产工艺引入变更，且已经进行了风险评估并设计了可比性研究，并且申请人希望了解FDA是否同意该评估；或者申请人认为不需要进行可比性研究，且想知道FDA是否同意。类似这样的问题，通常可以作为对IND补充申请（IND amendment）获得答案。所以，需要考虑的重点是希望从与FDA的会议中得到什么？从FDA的角度而言，会议对于产品开发过程中出现具体问题或挑战时非常重要，需要与FDA进行讨论以推进开发进程。问题1-23. 当实现封闭细胞治疗操作自动化时，生产工艺的连续性使得“原液”的定义似乎变得多余。是否可以只申报成品？FDA解答：在CMC指南中，我们承认某些药品可能有连续生产或非连续生产——也就是不一定有原液那部分。建议对自己的原液进行明确定义，如果没有原液，可以提供药品的信息，这些信息应该由申办方自己定义，递交后我们会对其进行审评。问题1-24. 基因毒性研究，例如慢病毒插入位点检测或基因组DNA插入位点检测，应该放在IND材料的什么位置？是M3药学部分还是M2非临床部分？FDA解答：递交IND的具体位置取决于所进行研究的目的。如果是iPSC克隆类产品，且插入位点检测是作为产品开发的一部分进行的，例如，在工程批运行中，那么这些信息可以在M3 药学部分提交。如果对多个批次进行了完整的非临床研究，作为一种更彻底的分析，那么可以在M4非临床部分中提供整个研究报告和所有相关文件。然后，对患者材料进行的任何研究，例如，对从患者身上获取的活检进行的插入位点分析，这些信息可以在M5临床部分作为临床研究报告的一部分提交。如前所述，取决于用于分析的材料以及研究的规模或目的。问题1-25. 许多公司、网站和文献表明FDA 建议将慢病毒的载体拷贝数控制在转导细胞的五个拷贝以下。然而从未找到主要参考依据。是否FDA仍建议申办者将转导细胞的 VCN限制为少于5个拷贝？如果不是，有何建议？FDA解答：FDA在CAR T细胞开发的指南草案中确实讨论了这一点，并建议报告载体拷贝数为每个转导细胞的拷贝数。建议申办方根据当时具备的生产经验来设置放行标准。这也需要包括来自临床前研究和开发批次的信息的I期IND的支持。出于安全原因考虑，强烈建议进行一些工艺开发，以优化转导效率至最大，同时保持载体拷贝数尽可能低。然后应当基于此提出放行标准，并给出理由。在大多数情况下，启动第一阶段研究的信息并不多。因此，我们通常对每个转导细胞有五个拷贝感到满意。然而，这并不是一个硬性规则。之后随着临床研究的进行而不断积累生产和临床经验，放行标准可以得到改进以更好地反映产品的安全性和一致性。问题1-26. 对于病毒载体生产，只要进行适当的检测评估转化基因产物的数量、大小和水平，是否就可以使用源自肿瘤的细胞系，例如HEK293或293T细胞，这些细胞系符合 FDA指南要求的每个患者剂量低于10ng？FDA解答：随着从申办方收集到更多数据，我们对此的想法也在不断发展，我们一直关心这些细胞系的信息。一般来说，是的，可以使用这些细胞系来制作载体。建议进行风险评估以确定需要对这些细胞进行哪些检测，然后监测宿主细胞DNA的量以及细胞中特定癌基因的量。例如，如果是HeLa细胞，可以监控E6 或E7；对于293T细胞，则需要寻找T抗原之类的东西。我们理解对于某些基因治疗产品如AAV有时可能无法满足每剂10ng WHO标准，建议进行检测和报告，并确定已给药批次显示安全的水平，FDA将审评这些数据。问题1-27. 申办者如何证明脱靶评估进行地很充分，即开发中的编辑疗法具有充分被理解且可接受的编辑特征？FDA解答：首先要考虑的是确保对编辑特征进行了正交评估。我们通常要求进行计算机模拟分析，以及生化或细胞评估。将“干净”定义为在任何这些研究中都没有发现任何脱靶。如果在计算机模拟分析或生化或细胞评估中没有发现脱靶，那么接下来要考虑的是：基于提供的整体数据，对目标患者群体遗传异质性的潜在影响是否已得到充分解决。解决人群中潜在异质性的最佳方法是什么？FDA目前正在与申办方合作，试图找到解决这个问题的最佳方法。下一个要考虑的是，在IND或对FDA就IND问询的回复或类似资料中，除提供脱靶评估外，还应提供理由说明所有进行的分析和评估已解决了目标患者群体中潜在遗传异质性的问题。当所有这些问题都得到满意的解决时，可以认为产品可能不会脱靶。问题1-28. 为了提高提交申请的质量，OTAT是否会考虑针对可能发现常见缺陷的部分发布IND模块3部分的模板（例如 3.2.S.2.3：物料控制）？FDA解答：这是一个很好的建议，我们会考虑。基因治疗CMC指南为全面涵盖所有不同基因治疗产品而设置，被分解为 CTD 格式。例如，对于物料的控制，它确实讨论了所需的信息类型：CFA、与安全测试相关的质量信息，例如人类或动物源性材料、细胞库鉴定——所有这些是我们期望在“物料控制”部分包含的内容。2022年12月7日OTAT Town Hall问题2-1. 如何评估开始早期临床研究之前的CMC准备情况？FDA解答：强烈建议申办者在提交IND申请之前通过Pre-IND会议或INTERACT会议与FDA沟通。有关此类型会议的信息可在OTAT网站找到。也建议申办者在IND中递交一个表格，总结所有Pre-IND或INTERACT会议的意见，以及何时并如何在IND中处理这些意见。强烈建议申办者确保其初始IND在提交时的完整性。如需获得IND的CMC部分的帮助，可参考名为《人类体细胞治疗IND申请中CMC信息的内容与审评Content and Review of Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Somatic Cell Therapy Investigational New Drug Applications (INDs) 》的指南。I期临床试验用研究药物的生产规范，请参考《当前1期研究药物的生产规范指南Current Good Manufacturing Practice for Phase 1 Investigational Drugs》。问题2-2. FDA能否讨论一些常见的可能导致首次人体I期临床研究被搁置（clinical hold）的CMC相关问题？FDA解答：21 CFR 312.42概括了IND中I期临床研究被暂停的理由。对于CMC而言，最常见的暂停原因与安全性相关，包括人类受试者正在或将面临不合理且重大的疾病或伤害风险，以及IND未包含21 CFR 312.23所需的足够的信息以评估对拟研究受试者的风险，可能包括没有提供足够的信息来描述生产工艺、使用未证明具有足够安全性或质量的试剂、未根据21 CFR 1271进行供者资格确定，以及没有进行适当的溶剂检测。对产品的测试也可能不充分，包括没有进行适当的安全测试或提供的分析信息不足以进行此类测试。另一个常见的与CMC相关的问题是有关递送器械的安全信息不足以及证明递送器械不会影响药品的安全或质量的器械相容性数据不足。强烈建议申办者在提交IND申请之前通过 Pre-IND或INTERACT会议与FDA沟通，并在IND申请中解决FDA的意见。FDA尽力在IND递交的30天审评期内解决与申办者之间搁置的问题，也常常会向申办者发送问询要求澄清或提供额外信息，建议申办者在初始IND审评期间及时提交相关回复。问题2-3. 如果使用了GMP级的试剂，是否就足以充分支持其安全？FDA对IND下用于生产产品的试剂的总体期望是什么？FDA解答：对细胞和组织工程产品生产使用的试剂的期望一直缺乏明确性。术语“良好生产规范”(GMP) 和“现行良好生产规范”(CGMP) 被广泛使用，但这些术语在不同情景下的确切含义可能是不清晰的。如纯化抗体、细胞因子、生长因子和血清等试剂可能被描述为GMP级。GMP不是一个等级，而是一系列控制措施，用于帮助确保生产一致性，从而生产出安全有效的产品。此类控制措施包括明确定义的书面程序、生产环境中充分控制的设备以及准确且一致地记录的生产数据（包括检测）。任何试剂供应商都可以将其工厂称为CGMP工厂，或者说试剂是根据 CGMP生产的，即使事实并非如此。一些工厂可能错误地认为自己完全合规，但实际上并非如此。请注意，FDA 通常不会对工厂是否完全符合 CGMP进行检查直到进行上市申请前或上市批准后的有原因检查。因此，在试剂生产商声称拥有CGMP设施的情况下，FDA可能并没有检查这些设施——因为 FDA 通常不会检查试剂生产商的设施——因此并不能确定这些声明。用于生产细胞和组织工程产品的试剂不需要根据CGMP生产，除非它们也是具有治疗目的的上市许可产品。但是应确立试剂的安全性和性能，以确保药品生产的一致性以及原液和成品的安全性。试剂安全性和性能的评估通常是通过对所有试剂进行风险评估和鉴定（qualification）来实现的。在某些情况下，试剂供应商向FDA提交的检验报告（COA）可能足够详细，并包含全面检验的结果而不需要提供其他信息。而在其他情况下，药品申请人可能需要向FDA提交有关试剂是如何生成的更多详细信息，还需要进行额外的检测以确保充分的安全性和质量。如果研究用级别的试剂足够符合要求，在某些情况下可以在药品生产中使用。以下是对试剂的一般建议：质量标准由材料的性质和生产厂的需求决定。如果生产厂进行特定的鉴别检查并且对供应商有足够的信心，则可以依靠供应商的信息来确认纯度、强度和质量。如果试剂的文档不完整，则必须对缺失的属性进行检测。如21 CFR 211.84(d)(2)所述，建议在临床研究期间，开发试剂验证方法和辅料鉴别方法。除了维持对试剂的资格鉴定计划和供应商审核外，也希望对每批试剂至少进行一次鉴别检查。如果试剂供应商有FDA的监管文件，则可以在IND中提供持有人的交叉引用授权信。对于人或动物来源的试剂，文档应包含有关外源因子的来源和检测结果的信息。问题2-4. 自体供者资格和同种异体供者资格的考虑因素有何区别？FDA解答：对于细胞治疗产品制造中起始材料的一般资格，我们遇到了与CMC 相关的三点问题。对于使用自体供者材料制造的细胞治疗产品，不需要根据21 CFR 1271进行供者资格确定或筛选和检测；但应包含适用的标签。例如，对于自体产品，标签应包含“仅供自体使用”的声明。此外，如果没有按21 CFR 1271进行供者筛选和检测，则必须在标签中包含“未评估传染性物质”的声明，以便在生产过程中与供者材料发生接触时了解处理起始材料的潜在危险。此外，对自体疗法，建议至少包含两个独特标识符，以尽量减少混淆的可能性。对于使用同种异体供者材料生产的细胞治疗产品，则不适用于两个标签的要求，但需要进行供者资格确定，也包含按照21 CFR 1271进行筛查和检测。供者筛选和检测是两个不同的组成部分。筛查需要审查相关病历并询问供者病史及其相关社会行为，以便对潜在的传染病甚至与先前异种移植暴露相关的传染病的可能性进行风险评估。检测是在CLIA认证的实验室或CMS（医疗保险和医疗补助服务中心Centers for Medicare and Medicaid Services）确定的同等实验室中，使用FDA批准或许可的检测试剂盒，对来自供者的样本（通常是血液）进行测试。有一些常见的问题需要注意，例如，21 CFR 1271要求的疾病检测不完整；在开始材料回收之前或之后的7天窗口之外收集供者样本；在CLIA认证的实验室使用未经FDA批准或许可的检测试剂盒进行供者检测。尽管对于来自国外或国外的供者来说可能很困难，但这仍然是一项要求。一种可能的解决方法是将检测样本运送到美国的实验室。还看到的相关问题是混合（pooling）来自不同供者的细胞或组织，这是21 CFR 1271明令禁止的。混合包括在生产过程中甚至最终产品将来自不同供者的细胞或组织放入同一个容器中。如有上述情况，应通过INTERACT或Pre-IND尽早通知FDA，以便FDA可以提供可能能进行豁免的相关建议。此外，克雅氏病和寨卡病毒仅针对 HCT/P 供者进行筛查，而非检测。这与血液和血液成分的更新指南不同。了解更多详细信息请参阅2007年发布的HCT/P 捐赠者资格认定指南。问题2-5. FDA 对于建立和完善最终产品放行质量标准的验收标准有何建议？FDA解答：根据21 CFR 312.23，IND中必须提供用于确保药品鉴别、规格、质量和纯度的分析方法和验收限度。在开发早期，对适当过程控制的完整理解可能是有限的；在产品的生命周期中，可能会添加甚至优化一些特定的控制。但在初始IND申请中应描述并证明为确保足够的质量和生产一致性而实施的控制措施的合理性，建议在产品开发的早期阶段就对产品进行尽可能全面的检测。质量标准也应适合产品开发阶段。例如，对于早期临床研究，我们建议进行分析以评估药品的鉴别、质量、强度和纯度，而对于后期临床研究，则应包括更详细的产品表征和效价检测。应根据临床前或早期临床研究中使用的批次、用于证明生产一致性、稳定性研究和相关产品开发研究的批次的数据来确立放行质量标准的验收标准并支持其合理性。对于处于临床开发早期阶段的产品，很少有质量标准能够最终确定，并且一些检测方法可能仍在开发中；然而，对于任何开发阶段，IND中提交的检测计划应足以描述确保质量和安全所需的药品的物理、化学或生物特性。作为产品开发的一部分，药品质量标准应进一步细化，建议申办者在临床开发过程中根据生产经验适当收紧验收标准。对于上市申请的最终质量标准则必须基于已验证的分析方法，以确保产品的安全性和有效性，并且质量标准还必须包括21 CFR第610部分中概述的生物制品的通用标准。问题2-6. 临床研究中是否可以使用工程批次的产品？FDA解答：如果能够就该工程批次的安全性和质量以及工程运行与生产工艺是否存在任何差异提供充分的理由，则在临床研究中使用非GMP工程运行生产的产品可能在早期阶段是允许的。依靠的是工程运行数据作为证据来证明可以生产符合预先指定的产品属性的产品。问题2-7. 首次人体临床研究，例如I期临床研究，是否要求放行时进行效价检测？FDA解答：2011发布的效价指南概述了效价检测和监管要求。效价适用于临床开发的所有阶段，但直到旨在提供上市申请有效性的主要证据的临床研究开展之前才需要。当产品和工艺知识有限时，效价检测可能无法在开发早期完全确定。随着生产经验、产品特性数据和临床数据的积累，效价检测应逐渐全面和完善。对于首次人体临床研究，在初始IND中应提供产品表征研究的总体计划，包括对产品关键质量属性的描述、临床开发期间的效价检测开发计划以及产品特征的质量类型。问题2-8. 公司在考虑效价检测设计时应避免的最大陷阱是什么？FDA解答：要避免的最大陷阱是不尽早开始，不采用增量方法来开发效价检测，以及不建立效力检测的质量标准。增量方法通常需要开发多种效价检测方法，并评估随着产品开发的进展应对哪一种方法进行验证。并非所有效价检测都可以得到验证，并且某些效价检测方法可能无法完全反映生物活性。这也就是为什么尽早开始并评估多种方法很重要。建议不仅开发多种效价检测方法，还考虑使用多种效价检测方法进行产品放行，以更好地反映产品拟定的作用机制。由于测定效价的能力从根本上与产品表征相关，因此应该在临床前和早期临床研究期间通过产品表征的方式启动效价检测方法开发，以获得尽可能多的产品信息。不建议仅出于了解信息的目的评估数据，除非对检测的可靠性没有信心或尚无法解释数据的重要性。为测定与作用机制相关的生物活性，最好建立一个宽泛的产品效价属性范围，而不是允许在不测量相关生物活性的情况下放行产品。问题2-9. 如果产品具有复杂且多方面的作用机制，FDA 是否希望使用效价测定矩阵方法来解决所有作用机制的问题？FDA解答：FDA认识到，由于作用机制复杂或定义不明确，识别与细胞产品效价相关的产品属性可能具有挑战性。2011年发布的效价指南概述了相应开发阶段的灵活方法，并尽量不过于刻板，因为细胞治疗产品如此多样和复杂。随着产品开发的进展，希望不断完善效价检测以测量产品的相关生物活性。根据法规，检测应证明产品能够达到给定的结果。在许多情况下，单一的生物或分析检测可能无法提供足够的效价检测。如果一种检测不足以测量表明效价的产品属性，则可以使用替代方法，例如开发多种互补检测来测量与质量、一致性和稳定性相关的不同产品属性。这样的检测集合称为检测矩阵（assay matrix）。由于细胞疗法和组织工程医疗产品通常具有多种与效价相关的关键质量属性 (CQA)，因此效价检测的策略通常可以包括多种检测，每项检测都会对与效力相关的 CQA 进行定量，这些检测可以是物理检测、化学检测或生物检测。问题2-10. 对于III期临床和BLA阶段，效价检测矩阵是否可以采用一种经验证的定量检测（包括质量标准）加上一种未验证的定性检测？FDA解答：如前所述，在许多情况下，单一的生物或分析检测可能无法提供足够的效价检测。效价矩阵包括给出定量读数（例如活性单位）和/或定性读数（例如通过/失败）检测。请注意，定性检测应伴随一项或多项定量检测；它不能代替定量检测。与定量检测类似，应验证与定性检测相关的所有参数，并说明理由。当然，如果没有定量数据，证明定性检测的准确性和精密度可能会具有挑战性；然而，通过适当的检测方法设计和足够的重复，应该能够证明检测的一致性。细胞和基因治疗产品效价检测指南的第 III.C节概述了定性检测验证的一般要点。请在开展旨在支持产品上市申请的临床研究之前验证效价检测方法。问题2-11. 什么样的生产变更需要进行可比性研究，申办方该如何评估生产变更是否有临床相关性？FDA解答：任何变更均应进行风险评估，首先确定是否有可能影响产品质量，因此并非每个变更都需要进行可比性研究。建议申办者评估各种产品属性和工艺参数影响产品质量的潜力，因为它们可能与产品的安全性和有效性有关，并选择能够检测产品质量有意义差异的敏感分析方法。可比性研究设计应解决风险评估中确定的风险。此外，作为风险评估的一部分，应该确定最合适的流程时间点来检测质量属性的变化；这可能需要在生产的多个阶段评估产品。可比性研究结果可能不足以建立产品的可比性。可比性评估的充分性取决于变更的类型以及对作为临床安全性和有效性预测指标的产品质量属性的理解程度。可能需要纳入额外的表征研究或临床前研究来支持可比性。对于某些产品，动物模型可用于证明产品具有所需的生物效应，并为变更前和变更后产品的可比生物活性提供支持证据。问题2-12. FDA对于将技术转移到实施工艺变更（包括扩大规模）的新生产设施的期望是什么？FDA解答：我们发现，大多数开发计划都包括了工艺开发期间的生产变更，例如生产工艺的变更或生产设施的变更，例如从科研设施到商业化设施或从美国境外设施到美国境内。FDA目前正在制定有关可比性评估的指南，期待很快发布。目前建议使用ICH Q5E中描述的基本原则；具体而言，应进行风险评估，以确定拟变更的影响，并明确支持变更所需要开展的研究。重要的是，可比性研究的目标是证明对产品质量没有不利影响，以便能够将变更前和变更后产品生成的临床数据结合起来。进入后期临床阶段引入变更的风险水平会增加。因此，建议尽早实施变更。我们确实认为将技术转移到新设施并扩大规模是一种变更，特别是如果在后期临床研究中实施；除了进行开发研究和风险评估外，也希望进行可比性评估以支持这种变更。开发研究和风险评估可以对不同的产品特征进行排序并确定应进行的可比性评估类型，因此可以设计研究来解决已识别的风险。要强调的是，仅进行放行检测通常对于评估可比性是不充分的，还应进行额外的表征研究或过程中检验，以证明对产品质量没有不利影响。可比性研究所需的广泛分析评估通常随着临床和产品开发阶段的进行而增加，并应得到关键质量属性知识、积累的生产经验以及对作用机制的进一步了解的支持。了解生产变更对产品质量的影响对于确定产品质量风险和后续设计可比性研究至关重要。另外，在进行临床研究或商业化之前不要求将技术转移至美国的工厂。生产和工艺变更应由申办者自行决定实施；然而，FDA确实建议尽早实施变更，例如在进行旨在提供有效性主要证据的临床研究之前以及在临床研究完成之前。还建议申办者在进行可比性研究之前与FDA进行沟通，例如通过正式会议以及作为IND补充申请（IND amendment）在开始研究之前提交可比性方案。问题2-13. 在整个临床试验阶段，特别是当可用产品非常有限时，需要什么来证明产品稳定性？FDA解答：IND下临床试验的所有阶段都需要稳定性数据；这是为了确定产品的有效期，并证明产品在临床试验期间保持在可接受的限度内。因此，应提供产品稳定性的初步数据，以表明产品或成分是否可能在临床试验期间（包括基线研究开始时）保持稳定。在 IND 阶段，建议制定并启动稳定性方案，以收集足够的数据来确定有效期限、存储条件和运输条件，以便在上市申请时及时提交。如何设计稳定性研究方案，在批次数量、数据点收集频率、检测条件等方面，都取决于产品的特性和预期的产品稳定性，因此应提交稳定性研究设计的理由。对于可用于稳定性研究的产品数量有限的情况（例如，使用自体产品），可以使用另一批产品进行稳定性研究，这些产品可能采用专用于稳定性研究的相同工艺生产。建议设计并提交研究计划，强调所有参数的合理性，例如批次数量、数据点频率、正在研究的产品的保存条件以及任何其他参数。问题2-14. 申办者应如何处理生产偏差，包括不符合放行质量标准的产品批次？FDA解答：应调查生产偏差的根本原因，并采取适当的纠正措施以避免再次发生。应制定适当的变更控制程序来管理与纠正措施相关的风险。申办者应提供风险管理和变更控制程序的描述，以说明如何解决其IND中的生产偏差。如果产品批次由于生产偏差或其他原因不符合批次放行标准，则不应放行该产品。在受试者处于重大风险的情况下，例如受试者已经接受产品的条件，申办者可以咨询FDA是否有可能向受试者施用不合格的产品。对于上市申请产品，FDA 要求根据 21 CFR 600.14、606.171 或 1271.350 报告生产过程中的某些偏差和意外事件。问题2-15. 临床现场的生产何时转变为需要额外的最终产品放行检测的生产？FDA解答：如果在临床现场进行额外的生产步骤，我们可能会考虑将这些额外的生产步骤视为生产最终药品所需的实质性操作。因此，这些步骤应受生产控制和GMP约束。我们还建议，在研究阶段，建立一种方法来消除额外的操作步骤，例如在产品从生产现场放行和分销后在临床现场清洗解冻的产品。问题2-16. FDA对使用非细胞安慰剂（细胞治疗产品临床试验使用的辅料以模拟产品的外观、粘度等）的看法是什么？FDA解答：由于安慰剂用于临床研究，因此，FDA通常要求提供有关非细胞安慰剂的完整的生产详细信息，即使它只是辅料；如果是已上市批准的药物（例如 HSA），应提供该信息包装说明书、COA、有关特定辅料的批准信息。但无论在研究中使用哪种安慰剂，都要求提供尽可能多的完整的生产信息，并且还应使用最高质量的安慰剂，尤其是供临床使用的最高质量的安慰剂。问题2-17. 如果(1)有验证研究证明最终药物产品中没有残留小鼠胎儿细胞，且(2)已在COA中进行传染性病原体检测，那么FDA可以接受使用经过辐照的小鼠胎儿细胞系作为免疫细胞扩增的原材料或辅助材料吗？FDA解答：对于小鼠胎儿细胞，存在小鼠外源因子的风险；因此，为了支持使用小鼠胎儿细胞，需要提供来源信息以及用于检测外来因子的检测方法的信息。还需要提供的其他信息有：用于培养小鼠细胞的所有试剂及其安全性，例如是否使用胎牛血清。请注意，对于受辐射的小鼠胎儿细胞，提供的数据需要使用相关检测和适当的对照以充分证明受辐射的细胞不会增殖。这些数据应证明细胞在照射后无法增殖，但仍保持其所需的特性。还需要描述所使用的照射条件，包括但不限于辐照剂量、温度、辐照容器类型、辐照器位置以及维护和校准程序。问题2-18. 关于可比性研究，如果工艺改进导致产品质量提高，新工艺可能不具有可比性，但变得更好。那么可比性研究方案的验收标准是否应具有可比还是应该更好？FDA解答：可比性研究从风险评估开始。如果风险评估确定需要进行可比性研究，FDA始终建议申办方向FDA提供可比性研究方案，以评估变更对产品质量的影响。并应该可以包括拟变更的理由、实施变更的时间表以及风险评估，以确定变更是否有可能产生负面影响。当谈论积极问题中的情形时（变更可能对产品质量产生积极影响），建议评估影响产品质量的各种产品属性和工艺参数的潜力，因为可能与产品的安全性和有效性有关。再次重申，建议选择能够检测产品质量有意义差异的灵敏分析方法，并结合统计方法（如适用），以检测产品质量属性的有意义的差异。问题2-19. 如果供者筛选和检测在美国境外进行，使用来自非美国供者来源的细胞是否可能？FDA解答：对于同种异体供者筛选和检测的要求之前已有过介绍。重申一下，所有同种异体供者都必须根据21 CFR 1271 进行筛选和检测，这些要求包括进行适当的供者检测、在适当的时间收集供者样本进行检测、使用FDA许可或批准的检测试剂盒在CLIA认证的实验室中进行检测并报告检测结果。此外，还必须通过审查相关医疗记录中的危险因素和相关传染病病原体的临床证据来对供者进行适当的筛选。所有这些要求也适用于非美国捐供者，而且美国境外的检测实验室通常未获得 CLIA认证或无法获得适当的检测试剂盒。在这些情况下，我们建议申办者将供者样本发送到经CLIA认证的美国检测机构进行检验（该机构在其进行的检测类型和检测试剂盒方面是合适的），如果运送，申办者还应确保供者标本得到正确储存和运输。总而言之，可以使用在美国境外接受检测的非美国供者，但申办者需要在IND中证明他们符合21 CFR 1271中的所有要求。问题2-20. 对于IND使用脐带血作为生产细胞治疗产品的起始材料有哪些CMC监管注意事项？FDA解答：需要澄清的是，FDA不对用于非临床研究用途的脐带血进行监管。但是，如果计划使用脐带血作为起始材料来生产细胞治疗产品用于IND，则要求提供一些信息，包括有关脐带血单位（the cord blood units）的供者筛选和供者检测的完整信息。脐带血单位必须符合 21 CFR 1271中对供者资格的要求。有关脐带血采集、储存和运输的信息，如果使用标准化或公认的做法，我们要求将此信息包含在IND中，还需要提供COA等文件，描述了对脐带血单元已经进行过的检测。与任何细胞起始材料一样，请提供有关已制定的程序的信息，以确保所有生产场地处理脐带血单元的一致性。基于稳定性数据的有效期等信息应在脐带血的标签以及分析证书中有显示。问题2-21. OTAT对上游生产过程中使用美国胎牛血清有什么要求？FDA解答：对于胎牛血清 (FBS)，需要提供材料来源以及牛群出生、饲养和屠宰地点的信息，以验证该材料如果来自发生 BSE（牛海绵状脑病）的国家/地区的风险可以忽略不计，并且与动物可能摄入21 CFR 589.2000 禁止的动物饲料的可能性相关的任何其他信息。对于美国产的胎牛血清，疯牛病的风险可以忽略不计，但仍然需要提供文件证明胎牛血清来自在美国出生、饲养和屠宰的牛。例如，分析证书可以表明原产地为美国。除了提供有关BSE风险的信息外，还应提供分析证书，以证明牛材料已根据用于生产生物制品的动物源成分的要求进行了检测，如 9 CFR 113.53 中所述。问题2-22. 如果试验在美国境外进行，是否需要向FDA提交 IND？FDA解答：如果申办方想要在美国境外进行临床研究，而不在美国境内进行，则不需要提交IND。但是如果想使用临床数据，特别是从美国境外进行的临床研究收集的疗效数据来支持未来的上市申请（例如BLA），那么申办者可以提交IND，尽管这不是必需的。在这种情况下提交IND将有助于确保FDA审查了CMC信息、临床前和临床研究信息，并同意所提供的信息可以支持未来的BLA提交。如果申办方因FDA的要求或反馈而需要对生产工艺进行变更，那么这可能需要进行可比性评估，之前已多次讨论过FDA对可比性的期望和要求。因此，如果临床研究在美国境外进行，虽然不要求提交IND，但申办方可以递交，也需要根据收到的反馈来考虑是否支持未来在美国的BLA申请。问题2-23. 如果使用器械来输送最终药品，需要向FDA提供哪些信息？FDA解答：一般来说，要求申办方提供输送器械的详细描述，其中包括每个组件的描述、生产厂、商品名称、器械设备的工作原理、图片、图表、工程图纸和构造材料。这些器械由直接和间接与患者接触的组件制成并对其进行识别。如果设备是从第三方购买，申办方还应说明他们是否会以任何方式对设备进行再处理，例如灭菌或重新包装。申办方还应表明输送装置是否将提供给临床场所或提供给最终用户。此外，申办方还应提供信息来确定拟定临床用途的输送装置的安全性，包括生物相容性、无菌、细菌内毒素、包装、有效期、性能数据，以及（如果适用）电气安全、电磁兼容性和软件。如果任何此类信息包含在提交给FDA的主文件中，则申办者可以提供交叉引用主文件的授权书。另一方面，如果申办者使用FDA批准的设备，那么他们应该提供相关的提交编号（可能是 510(k) 或 PMA 编号）和与批准的适应症的对比，以及该设备将如何进入临床研究。建议对已批准的用途与临床研究中拟定的用途间的任何差异进行风险评估。强烈建议申办方与设备生产厂达成书面协议，以便在整个临床开发过程中收到有关设备的任何变更的通知。这将有助于确保产品在整个研究过程中的一致交付。最后，FDA要求申办方提供可比性数据，证明使用输送装置给药不会对产品质量产生负面影响，并且清除实际给受试者的药品量，即初步的剂量准确度数据。问题2-24. 与FDA开会和互动机会有哪些？FDA解答：在细胞治疗和组织工程产品开发过程中，有多种机会与FDA会面和互动。这些会议的召开和其他信息详见名为《自2017年12月起 FDA与PDUFA产品申办者或申请人间的正式会议Formal Meetings Between the FDA and Sponsors or Applicants of PDUFA Products from December 2017》指南。最新版SOPP 8101.1（生效日期2022年10月1日）是一个很好的资源，详细介绍了FDA与申办者之间的监管会议的安排和进行的程序。在产品开发的早期阶段，INTERACT会议提供了与FDA会面的机会，旨在促进申办方与CBER及时参与对早期产品开发至关重要的问题的讨论，当申办者面临一个新颖的、具有挑战性的问题，如果没有FDA早期参与，该问题可能会导致产品延迟进入临床开发，因此INTERACT提供了一个在提交IND之前讨论早期开发中的新问题和独特挑战的机会。而Pre-IND会议属于B类会议，其中还包括 Pre-BLA等其他会议类型。Pre-IND会议是申办者提出具体问题并接收有关未来IND内容反馈的绝佳机会。还有B类临床阶段结束会议（end-of-phase meetings）。而D类会议是PDUFA VII下新实施的会议类型，会议限于不超过两个重点主题，且不应要求超过三个学科或部门的意见。C类会议是除A类、B类或B类临床阶段结束会议、INTERACT或D类会议之外的任何其他有关产品开发和审查的会议。C类会议包括讨论使用新替代终点的早期讨论会。除会议外，IND补充申请(amendment)也是与FDA互动的机会；例如，生产变更应在补充申请中报告。一般来说，FDA将在必要时提供反馈。问题2-25. 临床样品是否需要进行加速稳定性研究？FDA解答：这个问题的简短答案是否定的，细胞治疗临床样品不需要加速稳定性研究。但是，如果对细胞治疗产品进行了加速稳定性研究，那么可以将其作为IND中支持证据的一部分提交。同时提供理由说明加速稳定性研究设计如何支持细胞治疗产品。问题2-26. 组织工程产品会遇到哪些独特的挑战？FDA解答：组织工程产品非常复杂，可能面临一些独特的挑战，试着总结申办方经常遇到的如下挑战。挑战之一是批次放行检验。在某些情况下，由于产品的复杂性（例如3D结构以及异质性和成分），开发适当的体外和体内检测和表征方法可能会很困难。鉴于此，非常重要的是，申办方应考虑正在进行的批次放行检测应能够代表整个结构，特别是如果只检测结构的一部分。另一个挑战是组织工程产品的批量通常非常小，甚至批量只有一个。这可能会限制可供批次放行检测的数量，并且很多时候意味着破坏性测试是不可能的，特别是如果批量只是一个。在这些情况下，可能无法对将要给予患者的实际产品进行测试，并且可能需要对不同的样本（例如替代样本）进行测试，并且申办者需要证明替代样本代表了正在给患者服用的实际产品。效价检测的开发，对组织工程产品来说也是一个挑战。通常，组织工程产品具有多种作用模式，因此在某些情况下可能需要效价检测矩阵方法，当然，效价检测应针对产品类型和适应症。最后一个挑战是，组织工程产品通常包含支架结构，该结构可能由接种到支架上的细胞组成。对于这些产品，细胞和支架需要分别进行评估和测试，以及评估和测试它们的组合，并且需要充分了解细胞对支架的影响以及支架对细胞的影响。在某些情况下，支架可能被视为一种器械设备，具体取决于支架在最终植入产品中的材料和功能，因此在产品被视为组合产品的情况下，需要符合21 CFR 4 CGMP的要求。问题2-27. 对于使用人血清白蛋白（HSA）作为辅料的一般期望是什么？FDA解答：一般来说，建议使用美国许可的人血清白蛋白（HAS）作为辅料。正如我们曾在2022年9月29日OTAT Town Hall讨论的那样，FDA对HSA使用的期望变得更加灵活，特别是如果HSA在生产过程的上游使用。但我们仍然建议使用最安全、最高质量的HSA，在大多数情况下，该版本是在美国获得许可的版本。当HSA用作辅料时，使用最高质量的HSA尤为重要，因为它将直接给药于患者；但是，如果选择在上游制造中使用未在美国获得许可的人血HSA 版本，或许是可以的，但前提是能够提交支持供者资格、白蛋白制造、且适当的产品标准符合美国许可产品的标准（如21 CFR 640.80-83所述）。问题2-28. OTAT对上游生产工艺中使用美国胎牛血清有什么要求吗？FDA解答：对于胎牛血清 (FBS)，如果能证实该材料来自风险可忽略的国家，则需要提供有关材料来源以及牛群出生、饲养和屠宰地点的信息。牛海绵状脑病 (BSE)风险以及与动物可能摄入21 CFR 589.2000 禁止的动物饲料的可能性相关的任何其他信息。对于源自美国的胎牛血清，疯牛病的风险可以忽略不计，但仍应提供文件证明胎牛血清来自在美国出生、饲养和屠宰的牛。例如，分析证书可以表明原产地为美国。除了提供有关BSE风险的信息外，还应提供分析证书，以证明牛材料已根据用于生产生物制剂的动物源成分的要求进行了检测（如 9 CFR 113.53 中所述）。问题2-29. FDA对于稳定性研究期间无菌检测的必要性有何看法？FDA解答：稳定性研究期间需要在t=0时间点进行无菌检测，并至少在确定稳定性有效期或失效日期的最后一个时间点进行检测。我们允许在初始稳定性时间点以外的任何时间点进行容器封闭完整性研究，以代替最终时间点的无菌检测。名为《容器和封闭系统完整性研究代替无菌检测作为无菌产品稳定性方案的一部分Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products》的指南提供更多信息。问题2-30. 临床现场的生产在何时需要变成进行额外的最终产品放行检验的生产？FDA解答：如果在临床现场执行额外的生产步骤，FDA可能会考虑将这些额外的生产步骤视为制备最终药品所需的实质性操作。因此，这些步骤可能需要受到生产控制和CGMP的约束。此外还建议，在研究阶段建立一种方法来消除额外的操作步骤，例如在产品从生产场地放行和分销至临床现场清洗解冻产品。问题2-31. FDA目前都有哪些支持细胞治疗、基因治疗和组织工程产品标准开发的活动？FDA解答：OTAT 参与各种不同的标准活动，特别是随着再生医学领域的不断发展，我们认识到需要标准来帮助推进各个阶段的产品开发，并为申办方提供指导， 2019年发布了一份关于标准使用和产品开发以及监管流程审查的指南，概述了我们关于申办者和评审者如何使用自愿共识标准以减轻产品开发和评审过程负担的政策。2022年6月发布了一份指南草案，宣布再生医学疗法的标准认可计划，该计划将认可该领域的相关自愿共识标准，重点关注细胞和基因治疗以及组织工程产品。该计划将于明年推出，我们将提供定期更新的公认标准列表。此外，自2017年以来，FDA一直在与来自工业界、学术界、专业协会和其他政府实体的利益相关者组成的标准协调机构合作。FDA和标准协调机构共同推动了再生医学疗法标准的制定。发布了数据库和概况报告，确定了所需的标准、正在制定的标准以及现有的适用标准。这是一个对申办方非常有用的资源，可以查看并参与标准制定。此外，FDA还与标准协调机构联合举办了几场网络研讨会，供所有人了解标准的使用和开发。想要指出的是，标准不像法规那样具有法律效力，法规对受监管的产品提出了具体要求。虽然我们确实鼓励使用适当的标准，但标准的使用是自愿的，但如果标准使用得当，可以在漫长的产品开发过程以及我们的审核过程中节省时间和精力。问题2-32. 我该如何知道我的产品是否是组合产品？FDA解答：21 CFR 3.2(e) 对组合产品进行了定义，是由不同类别的管制物品（例如器械和生物制品）组成的产品，并且两种物品可以物理或化学方式组合；既可以共同包装也可以单独包装，但交叉标记。申办方如果对是否是组合产品有疑问，可以联系FDA了解其产品作为组合产品的资格。申办方还可以向组织参考组 (TRG) 和CBER 的OTAT提交问题，或者向组合产品办公室提交指定预请求或指定请求。想要提醒的是，组合产品对牵头评审中心（例如 CBER）的管辖权是基于产品的主要作用模式、可能拥有的评审中心间协议、哪个中心具有最相关的专业知识和优先权而定。问题2-33. 关于GMP级与研究级试剂，既然GMP不认为是一种级别，研究级试剂可以用在IND中吗？FDA解答：鉴于时间关系，简短回答这个问题。建议与试剂生产厂合作，获取有关试剂安全性的信息。随着产品开发的进展，建议选择在 GMP 条件下生产的试剂。识别微信二维码，添加小编，符合条件者即可申请加入微信群！请注明：姓名+研究方向！声明：本文来源旨在传递更多信息，版权归原作者所有。原创文章转载均需经过授权并注明来源，如涉及内容、版权或其他问题请时联系小编删除！文章仅代表作者个人观点，并不代表公众号立场。本公众号拥有对此声明的最终解释权！投稿邮箱：yck19876@163.com