Parecoxib Sodium

谭卓曌 | 撰文 王晨 | 编辑 近期，在一个CXO交流群中，盐酸美金刚片、注射用帕瑞昔布钠、注射用奥美拉挫纳这些仿制药的文号如今都是三四百万的成本价格出手，但连续半年，仍无人问津，几乎是砸在CRO或者B证（委托生产的药品上市许可持有人）公司手上。“再没有人要，还会降价。” 这个现象，预示着一度千亿市场规模、1000多家仿制药CRO步入了衰退和淘汰期。 批文交易一定程度上决定了仿制药CRO的生存与发展。集采常态化后，政策从独家中标调整为温和降价，瓜分全国市场的药企增加，各家的利润降低。这意味着，持有B证的医药代理商，哪怕进入了集采，回报率大打折扣。尤其在B证全面收紧后，办理B证的成本大幅上升。一升一降的利润差下，很多代理商注销了B证，买批文的需求锐减，作为乙方的仿制药CRO公司步入了困境——项目立无可立，批文价格持续走低。 仿制药CRO的繁荣期也不过短短8年。 2016年开始的仿制药一致性评价政策，催生了仿制药CRO1500亿的市场规模（国金证券测算）。之后，药品上市许可持有人制度（MAH）和药品集采制度的出台，让大量医药代理商持有了B证，这为仿制药CRO的发展注入了新的动力。 仿药CRO的模式不再只是给药企提供技术服务。一些公司选择自己立项，成为首仿，再把批文卖给那些持有B证、想要进入集采的医药代理商。也有极少数CRO在拿到B证后，自己成为一家仿制药企。 政策利好，造就仿药CRO数量数十倍疯狂增加，也导致技术服务价格极度内卷。药学服务的价格在2019年能报出四五百万，到了2023年下降到200万。BE的价格顶峰期能到500万，在2023年已是一半降幅。药企项目开标，几乎是七八家仿制药CRO共同竞标，把价格卷到地板。多位从业者在受访者一致认为，仿药CRO卖服务的模式，在2023年就已经走到了低价竞争的死胡同。 低价竞争的恶果是自己被淘汰出局。一家仿制药企研发人员称，“CRO把获批作为唯一目标，批量小工艺不稳定，成本太高。让甲方最受不了的是高通量复制，制造了大量的同品种竞争对手。” 于是，作为甲方的仿制药企重新开始自研，不再委托第三方。 哪怕是头部CRO，都遇到了发展瓶颈，现金流普遍萎缩。那些不知名的小CRO受头部CRO向下拿订单的冲击，更是处于风雨飘摇中。多家CRO在2024年终止IPO之旅，包括诺康达、瑞一医药、皓天科技等。淘汰与洗牌，是行业的必然结局。 -01- 一致性评价下，仿制药CRO的空间 2015年，中国药审改革大幕拉开的同时，仿制药CRO迎来了转机。 国家食药监总局在这一年的7月22日，发布了《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，严查之下，当年涉及临床核查的1622个药品，未通过率超过74%。据21世纪经济报道2016年的一篇报道，CFDA曾于2008年组织过一次摸底抽查，选择部分国产仿制药与原研药进行体外溶出试验比较，国产仿制药无一能达到合格标准。对于粗制滥造的现状，行业见怪不怪。而“722数据核查风暴”，从监管层彻底揭开了中国临床造假的痼疾，整个医药行业为之一震。 临床试验数据自查核查工作开展的同时，仿制药一致性评价成为国家整治药品质量的“组合拳”。同年，《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》规定，国家基本药物目录（2012年版）中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价。首批需一致性评价的国家基药目录涉及289个品种，1.7万个批准文号，1800多家企业。 一个完整的“一致性评价工作流程”从参比制剂的选择与购买、全面体外对比研究、完成BE试验，至完成各项检验核查、技术审评审批，大概需要26～32个月。 如此大规模的药品数量在2018年底前全部完成一致性评价工作，“时间紧、任务重，大量药企研发人员不够，忙不过来，仿制药CRO就繁荣起来。”追随了整个中国仿制药CRO的发展历程的一位研发人员称，当时除了审评的外在压力外，很多仿制药企都认为，过了一致性评价，就能赚到钱。事后才知道，过了一致性评价的品种，在有限竞争里才能挣到钱。竞争家数一多，利润又难以保持。不管药企是主动还是被动去完成一致性评价，技术外包公司——仿药CRO承接临床前药学研究和生物等效性试验（BE）的业务需求一下子旺盛。 国信证券大胆预测，“假设药学评价按上限200万元计算，BE评价均价按300万元计算，单个仿制药制剂完成评价的均价为500万元，一致性评价对应的理论上限市场规模达1500亿元。” 东吴证券研究所研报认为，结合考虑仿制药一致性评价的市场大小和竞争、企业决策、参比制剂、BE资源等因素，预计2018年CRO市场将超过200亿元；随着一致性评价开展范围的扩大，预计2018年后CRO市场可达到535亿元。 仿药CRO数量迅速增加。在2015年，能够承接一致性评价工作的CRO大概在200多家左右。到了2018年，CRO就有1000多家。服务价格水涨船高，临床前药学服务价格轻松能拿到两三百万。BE的费用从2008年左右的30万以内，增长至2016年的300多万，最疯狂的时候能报出500万的价格。 在2018年之后，国家集中采购将“一致性评价”作为药企参加集采的入围标准之一，并允许通过一致性评价的仿制药与原研药公平竞争。仿制药企对一致性评价的需求进一步增长。数据显示，通过一致性评价的仿制药数量从2018年的152个快速增加至2022年的1815个。 -02- MAH制度后，仿药CRO的新机遇 2019年12月1日，MAH制度全国正式推广，这给仿药CRO的带来了更多的机遇。 MAH出台之前，药品上市许可与生产许可捆绑存在。MAH，即药品上市许可持有人制度允许药品上市许可和生产许可分离，本意是为了促进创新药研发。在这一制度下，CRO、CSO、原料药企等等，在没有GMP工厂的情况下，也能成为药品上市许可持有人。 在2022年“MAH制度推动制药产业变革与发展”为主题的会议中，有一组数据显示，截至2022年4月，我国现有药品生产许可证8781张，其中由MAH持有人获得的B证有1062张。其中新进B证企业502家，包括：研发型企业持有、原料药企业持有、药品销售企业持有、业外投资企业持有，其中药品销售企业居多。 药品集采挤压掉了医药销售公司的利润，但MAH制度的实行，给了它们轻装上阵成为“药企”的机会，他们拿到B证后，委托CRO研发，再委托CMO生产。一旦药品进入集采中标，能共享全国市场。 仿制药CRO的客户从原来的仿制药企，扩充到了MAH持有人，主要是持有的B证的医药销售代理公司。 由于CSO公司对于研发几乎一窍不通，CRO公司在项目立项、批文交易中起到了决定性主导作用。一些头部仿制药CRO看到了其中的契机，它将重点放在自研上，立项通过CDE认证之后，再以成本价格的三到五倍卖给医药销售公司或者药企。 利润足够可观，其它仿制药CRO开始争相效仿。海纳医药在上市招股书中特别强调自己的经营模式有别于传统CXO（医药外包）行业“委托什么、研发什么”，公司发展了自主研发成果转化的特色路径，可进行自研品种的阶段性成果转化或将药品上市许可持有人直接转让至客户，形成“CXO+MAH”模式（MAH：药品上市许可持有人制度），从而形成“研发一批、转化一批、储备一批”的自研项目梯队。 为了能卖出更多批文，仿制药CRO公司疯狂上项目。而甲方在其中难辨项目质量优劣，市场失去了理性。一位行业人士认为，从自身利益的角度，仿药CRO把几乎所有能做的项目都做了一遍，却不去顾及项目本身是否有商业价值或临床价值。 最疯狂的时候，CRO公司的一个项目就可以接5家、10家、20家，甚至更多的公司。“项目在某个省卖一遍，利用信息差，再去另外一个省卖一遍。”一家CRO公司的中层透露。 一窝蜂上项目与盲目复制，让低价竞争成为必然。据知情人透露，市场出现了注射剂打包价150万甚至更低的价格，固体制剂药学+BE不到350万。而注射剂正常的市场均价在250万～300万间，固体制剂单单药学部分在250万～350万。BE这几年大幅降价，从5万一例降到了不到2万一例。 仿制药CRO万邦医药的《招股说明书》中提到，2020年到2022年主营临床研究服务毛利率一路走低，分别为47.16%、42.87%和42.07%。合同金额也呈下降趋势。对此万邦医药的解释耐人寻味：2020年开始，新增合同价格显著下降，是由于临床CRO市场的参与者增加，产生了一定的挤压效应。 -03- 疯狂背后的真正推手，CSO公司的赌博 MAH制度放开，仿制药CRO的甲方又多了一位大买家，持有B证的医药代理商。 一开始，政策端对于B证的监管不严，持有B证的成本极低。一些公司钻了政策的漏洞。虚设岗位、虚交社保，实则公司是一个空壳。监管部门在日后的查处中发现，很多B证公司设立后，连最基本的社保从未缴纳过。 这些公司买的批文一旦进入集采后，就有巨大利润空间。很多CSO公司于是有了赌一把的念头。上述CRO公司人员算了一笔账，当时很多CSO认为600万买一个固体制剂批文，运气好进入集采并中标，一年有两三千万的利润，是极具诱惑力。如果中标后，只有两三百万的利润，但两年时间，也能把成本赚回来。再不济，无缘集采，当时也能将文号卖掉。 批文满天飞的时候，也是仿制药CRO开启新一轮价格战的时候，超低价促成了各种二次/多次开发，项目交易的火热。纵然市场上充斥了太多非理性项目，但CSO购买“低价批文”的热度不减。 仿制药市场比拼的是成本，相较于拥有GMP的药企和原料药企，CSO公司完全不具有成本优势，但要在集采竞标中脱颖而出，只能在批文成本上下功夫。所以CSO极为看重价格。一位行业人士称，CSO端对于项目靠谱与否，多数是不够专业的。它们认为，只要管线有人用得上，就有可能形成利润。 各地甚至掀起了买批文大战。尤其在一些可做可不做的项目上，受低价吸引，往往突然又冒出来一个新的CSO买家。初始，大家都觉得有利可图，以为自己是能成为集采中胜出的前几家。等到验收的时候，却发现同样项目有一堆人在做。玩家一多，进入集采的可能性微乎其微。 这让一位行业人士痛心直言，“很多CRO的项目开发报价并不贵，比如药学+BE+注册批次生产600万，但一个市场规模不到1亿的品种，往往都是30家以上来竞争。哪怕是市场容量超过20亿的米诺地尔酊剂，也架不住50家以上来竞争。” 尤其是注射剂、精神类的药物等，一旦无缘集采，基本就难有销量。“仿药CRO，开创性的把药物开发成功演变成了流水席，这对于技术创新而言毫无意义。整个链条中，CRO公司完成业绩指标，但甲方被带入了坑。”他也不否认行业的疯狂，甲方想要赌一把、赚快钱心态难辞其咎。 “我们当时申报了一个产品，申报时只有3家立项，现在已经有5家了。数量超过5家之后，我们就没利润了。”安必生创始人雷继峰在公开演讲中理性建议，立项的时候要考虑多品种的策略，要有2类、3类、4类的药。 -04- 严查B证，集采温和降价后 给B证公司、仿制药CRO致命一击的是政策风向转变。 关于B证持有人药品质量的举报、投诉在2022年越来越多。国家局开展了为其一年的药品委托生产专项检查，对630家B证持有人许可审批材料逐一进行审核，并抽取28家B证持有人开展了现场检查。发现B证持有人关键岗位人员存在重复任职、关键人员资质不符合要求、委托生产疏于管理等多种问题。 政策随即收紧。2023年10月23日，国家药监局官网发布了国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告（2023年第132号）。这份新规被业界称为进阶版的"7.22惨案"。浙江、江西、福建等地跟进，严格查处的同时，在B证的门槛上制定具体细则。 这一轮严控下，不少B证公司被注销。 另一边，在国家集采过去几年的经验中，国家医保局的政策制定也在一步步“纠偏”：从原来将“低价入围”视作第一要义，到逐渐在降价的同时，更考虑市场现状和临床需求。在规则设计，增加中选家数。那些试图投机的企业发现，“家数一多，市场一分，利润值没有那么高了。” 于是就出现了开头所述，批文卖不动了。踩在了时代红利点上，一下子激增的1000多家CRO（大部分是仿制药CRO），不得不直面市场资源过剩的现实。这些公司的出路，在去年《CRO的中场休息，向左还是向右》中，我们提及，一些仿制药CRO开始寻找新的方向，要么转身拥抱中药和器械领域，要么缩减规模苟延残喘，剩下的，就彻底消失。 一年时间过去，仿制药CRO转型之路并不顺利。中药的确炙手可热，但与化药是截然不同的两个领域，它的商业逻辑完全不是靠堆人来实现。“它的市场空间，这么多年发展下来，也没有想象中那么大。”一家深耕其中的中药CRO创始人称，他手上的单子，也不怕会被仿制药CRO抢走。 ...... 欢迎添加作者交流： 谭卓曌：Tanzhuozhao2021