Argatroban

抗磷脂综合征（APS）专辑，第（23）篇，总目录在文末。 这是发表在 Transfus Med Rev. 2022 Oct;36(4):195-203. 的一篇Review文章。 摘要 抗磷脂综合征 （APS） 是获得性免疫介导的易栓症的最常见原因。这种综合征的定义大致上是存在动脉或静脉血栓形成，或在存在高水平的抗磷脂抗体的情况下出现妊娠并发症。尽管 50 多年前就认识到了这种疾病，但尚未确定基本的统一发病机制。因此，APS 的基于机制的疗法不可用，目前血栓形成事件后的管理表明抗凝疗程不确定，或者对于产科并发症，肝素/低分子肝素和阿司匹林。然而，APS 是一种自身免疫性疾病，已经采用了几种专注于调节免疫反应或其效应子的方法。研究最广泛的患者包括羟氯喹、利妥昔单抗和依库珠单抗（补体 C5 抑制剂）。在本报告中，我们深入回顾和批评了这些药物的关键临床研究。由于所有这些研究都很小，因此我们的结论是合格的。然而，羟氯喹似乎可以增强维生素 K 拮抗剂对 APS 患者的抗凝作用，并且利妥昔单抗可能会改善 APS 的一些“非标准”表现。灾难性的抗磷脂综合征 （CAPS） 与弥漫性血栓形成、多器官功能障碍和 ~30% 的死亡率有关。补体调节基因突变的高发生率，以及关于 eculizumab 在 CAPS 中疗效的令人信服的数据，表明补体在这种疾病中起着重要作用。然而，需要更多的工作来阐明补体在非灾难性 APS 中的作用，尽管新出现的数据表明补体抑制也可能有效预防这些患者的血栓形成。 关键词：抗磷脂、狼疮、补体、依库珠单抗、血浆置换、易栓症 引言 抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome， APS）是一种自身免疫性疾病，其特征是动脉或静脉血栓形成和/或复发性产科并发症，伴有持续高水平的抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody， aPL）[1]。aPL 是主要对磷脂结合蛋白具有特异性的自身抗体 [2]，包括狼疮抗凝物 （LAC）、抗 β2-糖蛋白-I （B2GPI）、抗心磷脂 （aCL） 和抗凝血酶原抗体（IgG 或 IgM）[1] 等。也有报道称，有不依赖辅因子的 aPL [3,4]。APS 是最常见的获得性易栓症 [5]，可导致静脉和动脉血栓形成，分别是深静脉血栓形成 （DVT） 和卒中 [6]。APS 还与严重的产科并发症有关[6]。可以为有效治疗提供信息的综合致病模型仍有待建立。血栓形成事件后治疗的基础是使用维生素K拮抗剂（vitamin K antagonist， VKA）进行无限期抗凝治疗，对于产科表现使用阿司匹林和肝素[7]。已经描述了几种针对综合征免疫成分的新型治疗方法 [8,9]。研究最广泛的药物包括羟氯喹（B 细胞耗竭单克隆抗体利妥昔单抗）和依库珠单抗（一种补体 C5 的单克隆抗体）。在下面的讨论中，我们回顾了相关的病理生理学，以及支持这些疗法在 APS 管理中发挥作用的证据强度。 APS 的诊断 修订后的札幌标准 [10] 最初是为了标准化 APS 患者入组临床研究而不是诊断 APS，但在临床实践中被广泛用于 APS 诊断。这些标准包括临床和实验室参数。临床标准包括客观证实的静脉、动脉或小血管血栓形成，或产科并发症（妊娠第10周或之后形态正常的胎儿不明原因死亡，新生儿在妊娠第34周前早产，和/或在妊娠第10周前连续流产3次或以上不明原因的流产）[1].实验室标准包括狼疮抗凝物（国际血栓形成和止血学会（International Society of Thrombosis and Hemostasis， ISTH）指南定义[11]，和/或存在IgG或IgM抗心磷脂或抗β2GPI抗体，且抗体水平超过正常对照（normal control， ELISA）的第99个百分位数[11]。由于 aPL 可能是短暂的，因此必须至少间隔 12 周在 2 个不同的场合满足实验室标准。一部分 APS 患者 （约 1%） [6] 表现出高度血栓形成表型，称为灾难性 APS （CAPS）。CAPS 表现为在 aPL 存在的情况下，在不到 1 周的时间内在 3 个或更多器官系统中同时或快速连续地发生血栓形成 [12]。CAPS 血栓形成可能主要累及微血管床，但会发生大血管静脉或动脉事件 [12]。CAPS 发病率高 [13]，抗凝、糖皮质激素和血浆置换的标准治疗可能无效，相关死亡率约为 30% [6]。修订后的札幌标准中未正式纳入但但仍被认为发生在 APS 中的其他临床特征被称为“非标准”表现，包括浅静脉血栓形成、血小板减少、心脏瓣膜病、皮肤溃疡和网状青斑、aPL 相关肾病、偏头痛和认知功能障碍等 [14]。 在实践中，札幌标准有几个缺点。例如，对于在低或中等aPL水平的情况下发生血栓形成或妊娠并发症的患者是否应考虑患有APS，目前尚无指导意见[11]。同样，临床表现令人信服但 aPL 滴度一过性或持续阴性的患者有时会被诊断为“血清阴性 APS”，但目前尚未就此达成共识 [15,16]。相比之下，一些患者的 aPL 水平可能持续升高，但未发生血栓形成或产科事件。实验室分析问题（如批间和实验室间变异性）给 APS 诊断带来了额外的挑战 [7,11,17]。因此，尽管最近取得了进展，但对 aPL 患者进行风险分层的能力仍然有限，这反映了有关个体患者疾病机制的信息不完整。 （26、1）2023 年 ACR-EULAR 抗磷脂综合征分类标准（链接） （26、2）2023 年 ACR/EULAR 抗磷脂综合征分类标准可识别并发症高风险患者（链接） （26、3）2023 年 ACR/EULAR APS 标准与修订后的札幌标准的评估和比较（链接） 病理生理 aPL 主要针对凝血酶原和 B2GPI 等磷脂结合蛋白 [2,18]，但也报道了促血栓形成、不依赖辅因子的 aPL [3,4]。APS 上发表的大部分工作都集中在抗 β2GPI 抗体上 [2,19,20]，这些研究普遍表明抗 β2GPI 抗体与临床事件之间存在显著关联 [2]。“二次打击”假说提出 aPL 引发血管内间隙，而“第二次打击”（如感染、血管损伤、手术）触发血栓形成事件 [2,7]。这一假设得到了观察的支持，即单独的 aPL 阳性可能不足以驱动疾病表现。例如，在小鼠模型中，来自 APS 患者的亲和纯化的针对 B2GP1 的 IgG 抗体以补体依赖性方式在接受促炎因子 （LPS） 治疗的小鼠中引起血栓形成，但不会单独引起血栓形成 [20]。研究显示，将人 aPL IgG 或亲和纯化的抗 β2GPI 抗体被动输注到小鼠体内可增强触发事件（如血管损伤）诱导的血栓形成[20–22]。aPL 通过多种机制产生血栓形成前环境，包括血小板、内皮细胞和单核细胞活化，同时抑制天然抗凝剂和纤溶系统 [2,7,22]。活化的内皮细胞在抗 β2GPI 抗体的作用下，增加了粘附分子和组织因子的表达，以及血管性血友病因子、促炎细胞因子和细胞外囊泡的释放，同时减少了内皮细胞来源的一氧化氮 [7,23]。抗 β2GP1 抗体还刺激单核细胞组织因子表达和炎性细胞因子的释放 [24]，以及中性粒细胞胞外陷阱 （NET） 的释放。[25] 与流产相关的 aPL 可能还有其他机制，包括滋养层迁移受损导致胎盘缺陷 [2]。 有令人信服的证据表明补体在 APS 的发病机制中发挥作用 [2,22,26,27]。补体系统由许多膜结合和可溶性蛋白组成，这些蛋白在先天免疫中起着核心作用[28]。补体的激活导致病原体的调理素化，但需要精确调节以避免对正常组织造成损伤;补体失调在阵发性睡眠性血红蛋白尿症 （PNH） 和补体介导的溶血尿毒症综合征 （CM-HUS） 等疾病中起关键作用 [28]。补体和凝血系统之间存在显著的相互作用[29,30]，一些证据表明活化的补体会导致aPL相关的血栓形成事件（图1）[26,31–33]。在临床前模型中，在缺乏C3、C5或C6的小鼠中[32,33]以及用C5抑制剂coversine预处理的小鼠中，被动输注aPL后血栓形成和/或胎儿丢失的增强得到改善[34]。此外，在小鼠胎儿丢失模型中，补体激活导致 C5a 的局部生成，从而刺激表达组织因子的中性粒细胞迁移到胎盘床 [35]。然而，对人类的研究并不那么明确，需要进一步研究。APS 患者的循环补体激活产物 C3a 和 C4a 水平升高，表明许多患者存在持续的补体激活 [36]（图 2）;然而，这些似乎并不能明确区分血栓形成患者和无血栓形成患者（图 3）[37]。这可能反映了这样一个事实，即相关的补体效应发生在细胞表面而不是血浆中。 （12、2）补体活性和补体调节基因突变与 APS 和 CAPS 中的血栓形成相关 （7）抗磷脂综合征病理生理学中的补体 图1. 由补体介导的抗磷脂抗体诱导血栓形成的潜在机制，源自 Chaturvedi、Brodsky 和 McCrae 的研究。 图2. Oku 等人报告了 17 例原发性抗磷脂综合征患者、9 例非系统性红斑狼疮结缔组织病患者和 15 名健康志愿者的血清 C3a 和 C4a 水平。36 低 C3/C4 和正常 C3/C4 指的是血浆中 C3 或 C4 的水平，因为一些抗磷脂综合征患者被发现存在低补体血症。 图3. 补体激活与抗磷脂抗体相关血栓形成之间的关系，出自德夫里斯和霍伊拉茨的研究。 尽管“标准”APS 存在一些不确定性，但在发生 CAPS 的患者中存在不受调节的补体激活的证据，并且可能在发病机制中发挥作用。据报道，在这些个体中，补体调节基因突变的发生率很高，类似于在 CM-HUS 中观察到的突变，这支持补体激活是疾病过程驱动因素的前提 [31]。由于 CAPS 的低发生率排除了补体抑制剂的随机试验，因此补体抑制已成为 CAPS 和难治性 APS 管理的新兴靶点。在下文的讨论中，我们将回顾几篇关于补体C5抑制剂依库珠单抗在这些情况下使用的报道。 CAPS 和难治性抗磷脂综合征中的补体抑制剂 目前 CAP 的治疗是经验性的。一个专家小组试图制定一种循证的APS方法，其指南得出结论，所有推荐都基于极低质量证据，其中大多数是有条件的[38]。CAPS 最初使用抗凝药和高剂量类固醇的组合进行治疗，大多数专家还建议进行血浆置换;然而，在这些方法中，只有抗凝治疗被认为是强有力的推荐。静脉注射免疫球蛋白（venous immunoglobulin， IVIg）已被用于某些病例，尤其是不能耐受血浆置换的患者[5,12]。一线治疗难治性病例可加用利妥昔单抗[39]，环磷酰胺或其他免疫抑制药物已用于系统性红斑狼疮或继发性APS/CAPS患者，但均未显示出令人信服的益处[5,12]。 依库珠单抗是一种对补体 C5 具有特异性的人源化单克隆抗体。结合抑制 C5 的切割，阻止末端补体 C5b9 复合物的产生 [40]。一些病例报告、病例系列和系统评价 [41–43] 描述了 CAPS 对依库珠单抗的反应（表 1）。大多数报告的病例描述了良好的反应，但这些报告是否真正反映了疗效或突出积极结局的发表偏倚尚不清楚。两项小型回顾性队列研究提供了见解。Yelnik 等 [44] 对 11 例重度 CAPS 患者进行了一项回顾性队列研究。尽管接受了抗凝、糖皮质激素和血浆置换的标准管理，但这些患者的病程恶化，并在发作后中位（范围）为 25 天 （3-100） 接受依库珠单抗治疗。11 例患者中有 5 例 （45%） 有反应，但 6 例没有反应;4 名无反应者死于 CAPS 并发症。这是第一项报告 CAPS 患者对依库珠单抗反应不一致的研究。作者认为先前病例报告中可能存在发表偏倚，但也质疑早期开始依库珠单抗是否可能挽救了更多患者。针对治疗时间的问题，Faguer 和 Ribes [45] 发表了一项回顾性研究的结果，该研究纳入了 5 例皮质类固醇、抗凝和血浆置换难治性患者（总共 6 次 CAPS）以及利妥昔单抗治疗（分 5/6 次给药），最终接受了依库珠单抗治疗。依库珠单抗的给药相对较快，中位（范围）为发作后 7 （2-15） 天。4 例患者 （5 次发作） 表现出对依库珠单抗的快速和持续反应。1 例患者死于难治性 CAPS 和相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。早期给予依库珠单抗未观察到感染并发症的增加。 表 1. 依库珠单抗治疗抗磷脂综合征患者的报告总结。 –作者 病人 既往治疗 依库珠单抗剂量/持续时间 结果Shapira [55] 28 M 伴 SLE、APS 伴 PE、动脉血栓形成导致腿部截肢和复发性 CAPS 肝素、阿加曲班、磺达肝癸钠、环磷酰胺 （CYC）、类固醇、IVIG、来匹鲁定、比伐卢定、阿司匹林、氯吡格雷、血浆置换 （PEX） 依库珠单抗 900 mg 一次，然后每两周 1200 mg，持续 1 年 血细胞减少的正常化和血栓事件的消退Strakhan [43] 36 F 伴有 HTN、急性肾功能衰竭、中风、急性冠脉综合征和 MAHA PEX，类固醇 依库珠单抗每周 900 毫克，持续 4 周，然后每两周服用 1200 毫克 MAHA逐渐好转，持续透析Appenzeller [56] 30 F 患有 ITP 和原发性 APS，怀孕后出现 CAPS 羟氯喹（HCQ）、肝素、类固醇、利妥昔单抗、PEX、免疫吸附、透析 依库珠单抗 3 个月，麦考苯酯，类固醇 血小板减少症和 MAHA 消退，晚期部分复发，透析依赖性Lonze [57] 2 名既往患有 CAPS 的患者，接受肾移植 泼尼松、利妥昔单抗、抗凝 依库珠单抗，移植后第二天 900 毫克，然后每两周一次 1200 毫克 同种异体移植物功能正常且血栓事件无复发，随访 4 个月 -4 年Zikos [58] 47 M 原发性 APS，然后是 CAPS 伴血小板减少症、多灶性血栓，包括肾梗塞和肝梗塞 肝素、PEX、IVIG、类固醇、阿加曲班、肝素 依库珠单抗每周 900 毫克，持续 2 周，然后每 7-10 天服用 1,200 毫克 血细胞减少、腹水和脾肿大逐渐改善，随访 16 个月后无进一步血栓事件，继续透析Gustavsen [59] 22 F 怀孕期间伴有动脉血栓形成和缺血性溃疡 华法林、LMWH、阿司匹林 依库珠单抗每周 600 毫克，持续 2 周，以期剖宫产 无进一步血栓形成，缺血性疼痛改善，无胎儿不良影响Hussain [47] 18 F 三阳性 APS 伴复发性血栓形成、肝梗塞、PE 依诺肝素、磺达肝癸钠、阿哌沙班、利伐沙班、华法林、阿司匹林和氯吡格雷、HCQ、类固醇、利妥昔单抗、PEX 依库珠单抗 600 毫克，每周 x4，然后每两周 900 毫克加磺达肝癸钠、阿司匹林、氯吡格雷、羟氯喹 随访 27 个月后血栓形成无复发Tinti  [41] 54 F 伴有原发性 APS 伴有肠梗塞，然后是 CAPS 伴有缺血性肢体、急性双侧积液、急性失代偿性心力衰竭、急性肾损伤 HCQ、类固醇、华法林、类固醇、IVIG、PEX 依库珠单抗每周 600 毫克，持续 1 个月，含类固醇、华法林、羟氯喹 呼吸受累迅速改善，血小板减少症、贫血和血清肌酐逐渐改善，C3 和 C4 血清水平正常化。1 年内血栓形成无复发Chitalia [60] 3例CAPS 所有人都接受了类固醇和抗凝治疗，其中一人额外接受利妥昔单抗治疗，一人接受PEX 依库珠单抗剂量和方案详细信息不可用 1 例皮肤斑驳初步改善，没有进一步血栓形成，但在初次住院期间（依库珠单抗 4 剂后）因感染性休克死亡;1 例出院，依库珠单抗维持治疗，随访时间不可用;1 个 CAPS 消退并继续维持依库珠单抗，随访时间不适用Guillot [42] 78 F 有 PE 病史，伴有肾损伤、高血压和脑血管病变的 CAPS 类固醇、抗凝剂、PEX 依库珠单抗 900 毫克，每周 x 4 次，然后每两周 1200 毫克，持续 2 个月，使用类固醇、抗凝剂和 HCQ 在 12 个月的随访中没有 CAPS 复发Chidharla [61] 具有三阳性 APS 的 64 F 发展为急性脑病和 COVID 相关 CAPS 伴有急性静脉血栓形成、新发缺血性中风、肾上腺出血 地塞米松、瑞德西韦、PEX、利妥昔单抗、IVIG 依库珠单抗 900 毫克，每周 x2 随访 1 个月后无复发性血栓事件Skoczynska [62] 35 F 伴有 SLE 和 CAPS 伴有严重 TMA 和呼吸、循环和肾功能衰竭 PEX、类固醇、抗凝、透析 依库珠单抗每周 900 毫克，持续 1 个月，然后每两周服用 1200 毫克，持续 8 个月 神经和循环功能的改善、持续的透析依赖、9 个月随访时 CAPS 的缓解Ruffatti [63] 32 F 妊娠相关 CAPS 伴肾功能衰竭、呼吸和循环衰竭、缺血手指 抗凝、类固醇、PEX、IVIG 每周 1200 毫克 x3，然后每周 900 毫克 x 6 CAPS 症状快速缓解Nauseef [64] 54 M 伴 APS 和因子 II G20210A携带者以及类固醇难治性 ITP，发生 CAPS 伴双侧肾上腺出血、急性血小板减少症、下腔静脉血栓和 PE，以及耳软骨血栓形成 类固醇、IVIG、利妥昔单抗、奥司他韦、罗米司亭、抗凝、HCQ 依库珠单抗 900 毫克每周 x 4 次，然后 1200 毫克每两周一次 x 6 个月 发现CFHR3-CFHR1有杂合缺失，依库珠单抗停药1年后血栓不复发Kello [65] 9 名 SLE 和/或 APS 患者的病例系列;6 个 APS 和 7 个 SLE，4 个 SLE 和 APS 所有APS患者均接受类固醇和抗凝治疗，5例额外接受PEX、2例环磷酰胺、1例吗替麦考酚酯和1例利妥昔单抗 依库珠单抗持续时间范围为 3-60 个月 TMA 无复发，停药 1-30 个月后无病随访可变，3 个月存活率为 100%，随后有 2 例与透析中断相关的死亡Rovere-Querini[ 66] 33 F 伴 FVL、原发性三阳性 APS、既往 PE 和 2 次流产在妊娠 30 + 6 周时出现 CAPS 伴急性出血，伴有溶血性贫血、血小板减少症、急性肾损伤 怀孕期间用 LMWH 代替华法林、阿司匹林、HCQ、利妥昔单抗 依库珠单抗 600mg 住院第 7 天和第 14 天，剖宫产第 9 天因血小板减少症。 新生儿轻度一过性血小板减少和CH50短暂抑制，低C3，无不良反应，自发正常化Kronbichler[67] 30 F 伴 IgA 缺乏、ITP、脾切除术、APS、SLE 伴妊娠相关 CAPS 伴脑、心肌、肾脏和肺受累 类固醇、利妥昔单抗、PEX（严重不耐受）、免疫吸附、透析 依库珠单抗 900 毫克，每周 x4，然后每两周 1200 毫克，持续 3 个月 使用 eculizumab 时 TMA、狼疮发作的消退Wig [68] 43 F 伴原发性 APS 伴有血栓形成和妊娠并发症，随后伴有 HTN、颅内出血和尽管密切监测抗凝反应，但仍伴有复发性血栓形成 类固醇、CYC、PEX、利妥昔单抗、IVIG、抗凝 依库珠单抗 900 毫克一次，然后每周 1200 毫克 x 6 次，直至血小板减少症消退，然后每隔一周减量 1200 毫克，每隔一周 900 毫克，每月 900 毫克 改善血小板减少症、恢复肾功能并停止透析、减少类固醇、中风后功能改善和独立生活 迄今为止，关于依库珠单抗在 CAPS 中使用的最全面的数据来自 Lopez-Benjume [46]，他发表了来自“CAPS Registry ”的描述性分析。在该登记的 584 名患者中，39 名 （6.7%） 接受了依库珠单抗治疗。77% 的接受治疗的患者患有原发性 APS。29 例 （74%） 患者从 CAPS 发作中恢复，4 例表现出部分反应，9 例 （23%） 出现进行性症状，5 例患者最终死亡。在中位随访 10.7 个月期间，反应持续，仅 1 次复发。大多数患者每周接受 900 mg 依库珠单抗治疗，持续 4 周，随后每 2 周接受 1200 mg 治疗，持续时间不一。 综上所述，这些数据表明依库珠单抗在治疗 CAPS 中具有潜在的重要作用。然而，这些报告是回顾性的，并且可能存在报告偏倚，因此需要更多的研究来回答多个悬而未决的问题，并指导最有效地使用这种昂贵的药物。这些患者补体调节基因存在突变，在某些情况下类似于 CM-HUS 中的突变，表明补体替代途径具有重要作用。然而，具有特异性补体调节基因突变的 APS 患者是否对补体抑制的反应更好尚未评估。依库珠单抗在 CAPS 中的最佳给药时间和持续时间尚不清楚，如何将依库珠单抗纳入包括血浆置换在内的多药方案也尚未确定。在大多数报告中，依库珠单抗治疗持续数周至一年多，但是否需要延长治疗可能因患者而异，目前没有生物标志物表明停止治疗的安全性。鉴于 CAPS 的罕见性，依库珠单抗的前瞻性随机试验将很困难，这些问题的答案可能需要从该药物的实际经验数据库中得出。 偶尔的 APS 患者虽然不符合 CAPS 的标准，但尽管接受了最佳抗凝治疗，但仍遵循积极的病程并发生复发性血栓事件。其他人可能会出现小血栓，类似于血管炎。虽然这类患者尚无明确的治疗途径，但最近的一份病例报告表明，依库珠单抗对难治性 APS 可能有益 [47]。本报告描述了一名 18 岁女性，持续性三阳性 APS，她在多个区域发生自发性血栓形成，包括下腔静脉、头臂静脉和腋静脉。在几年的时间里，她接受了多种抗凝治疗方案，包括依诺肝素、磺达肝癸钠、阿哌沙班、利伐沙班和华法林，既有单独治疗，也有与抗血小板药物（阿司匹林、氯吡格雷）联合治疗。尽管采取了这些措施，以及使用羟氯喹 （HCQ）、皮质类固醇、利妥昔单抗，甚至进行了广泛的血浆置换（对降低她的 aPL 水平无效），她仍然继续出现复发性血栓。最终，在发生肝梗死和另一次肺栓塞发作后，患者以 600 mg/wk 的剂量开始服用依库珠单抗，持续 4 周，此后每 2 周服用 900 mg。磺达肝癸钠、氯吡格雷、 HCQ 和氯吡格雷继续。在这种方案中，她保持无血栓形成超过 27 个月，随访仍在进行中（图 4）。虽然只有一个病例，但可以从这些经历中学到很多东西，这一显着结果表明补体激活可能是导致该患者难治性血栓形成的重要原因。尽管依库珠单抗的成本使其无法用于除受影响最严重的 APS 患者之外的所有患者，但几种口服补体抑制剂正在开发中，可能为 APS 提供一种有前途的新方法。我们不知道任何关于长效 C5 抑制剂 raviluzumab 或新批准的 C3 抑制剂 pegcetoplan 治疗 APS 的报道。需要进一步的工作来更好地定义可能从这些和其他新兴药物中受益的 APS 患者。 图4. Hussain 等人报告的一例难治性抗磷脂综合征患者的临床病程及时间线，该患者最终对依库珠单抗有反应。 羟氯喹在原发性抗磷脂综合征中的抗血栓作用 羟氯喹 （HCQ） 已被证明可以逆转 aPL 介导的对保护磷脂的膜联蛋白 A5 晶体结构的破坏，抑制凝血反应，对血栓形成和妊娠并发症有影响 [48]。其他研究表明，HCQ 的免疫调节作用是通过减少抗原呈递和减少促炎细胞因子的产生介导的。抗血栓作用也可能反映血小板粘附和与凝血因子结合的改变[49,50]。 Schmidt-Tanguy 等人的一项前瞻性研究 [49]。检查了羟氯喹作为原发性 APS 复发性血栓形成二级预防的作用。这项小型前瞻性、非随机试验招募了 40 例原发性 APS 和 VTE 病史的患者 （不包括动脉和产科并发症）。筛查患者血栓形成和遗传性易栓症的传统危险因素，并接受基线静脉多普勒和 D-二聚体评估。20 例患者除了 VKA（氟二酮）外还接受了 HCQ（每天 400 毫克），而其他 20 例患者仅接受了 VKA。2 个队列的基线特征相似，重要的是，在 aPL 概况、单倍或双倍 aPL 阳性以及 aPL 随时间演变方面具有可比性。在 36 个月的试验结束时，仅接受抗凝治疗的患者中有 2 例复发性 VTE （30%），而接受 HCQ 和 VKA 的患者没有复发性 VTE。在所有情况下，治疗 INR 范围内的时间百分比都很高。每个队列中有 2 例患者 （10%） 出现轻微出血。虽然这是一项血栓形成事件很少的小型非随机研究，但它是第一个评估 HCQ 除抗凝作用外的前瞻性试验，并表明 HCQ 在血栓形成二级预防中可能具有辅助作用。 在此基础上，Kravvariti 等 [51] 报道了一项开放标签的前瞻性随机临床试验，以评估 HCQ 对原发性 APS 患者血栓形成预防和 aPL 水平的影响。[51] 对患者进行长达 3 年的前瞻性随访，以了解血栓形成的发展和 aPL 滴度的评估。所有患者均继续接受现有的抗凝治疗方案，未进行任何调整。虽然不允许开始免疫抑制治疗，但允许在入组时服用类固醇的患者继续治疗。试验中 50 名患者中有 7 名 （14%） 发生血栓事件——标准治疗队列中有 6 名（4 名接受 VKA 治疗，2 名接受 VKA 加低剂量阿司匹林治疗的患者），1 名接受 HCQ 加标准治疗组（该患者后来透露他们已经停止了 HCQ）。在意向治疗分析中，HCQ 的使用与血栓形成发生率降低 85% 相关 （0.001 vs 常规护理为 0.008，对数秩 P = .048）。在 Cox 模型中，按三重阳性 aPL 状态分层并针对血栓形成的其他传统危险因素进行调整，HCQ 使用与 0.09 的多变量风险比相关 （95% CI = 0.011.-26，P = .074）。该试验的优势包括前瞻性随机设计、定义明确的患者群体（包括产科 APS），以及为控制潜在的混杂和时变效应而采取的努力。 正在进行的 HIBISCUS 试验 [50] 是一项多中心、国际双盲 RCT，旨在评估 HCQ 在原发性 APS 产科和血栓形成事件二级预防中的安全性和有效性。该试验应进一步有助于我们理解 HCQ 在这种情况下的作用。 利妥昔单抗治疗抗磷脂综合征的非标准表现 利妥昔单抗是一种嵌合单克隆抗体，可与 B 淋巴细胞上的 CD20 结合并导致其耗竭。在 SLE 相关 APS 的小鼠模型中，B 细胞阻断阻止了疾病发作 [52,53] 并延长了生存期 [53]。病例报告和小型病例系列研究表明，B 细胞定向治疗对复发性血栓性 APS 有潜在作用 [39]，但尚未系统研究利妥昔单抗用于该适应证。 Erkan等[54]报道了RITAPS试验（利妥昔单抗治疗抗磷脂综合征抗凝耐药表现的初步研究）的结果，这是一项利妥昔单抗治疗APS非标准表现的单中心II期试验。RITAPS 试验的主要目的是评估利妥昔单抗在 aPL 阳性患者中的安全性，其次是评估对非标准表现和 aPL 概况的影响。值得注意的是，该试验中只有大约一半的患者符合修订后的 Sapporo 标准。入组患者的非标准表现包括血小板减少、心脏瓣膜病、皮肤溃疡、APS 肾病和/或认知功能障碍。符合条件的患者在第 1 天和第 15 天接受 1000 mg 利妥昔单抗，随后接受长达 1 年的随访。该试验纳入了 19 名患者，其中 11 名 （58%） 符合原发性 APS 的标准。12 例患者 （63%） 为 aPL 三重阳性。利妥昔单抗未显著改变患者的 aPL 谱：所有基线时 LAC、aCL 和/或抗β2GPI IgG 抗体检测呈阳性的患者在 24 周和 52 周时均呈阳性。关于临床终点，2 例患者血小板减少症改善，而 2 例患者无反应。在确定的随访期间，没有心脏瓣膜病患者得到改善。所有 4 名皮肤溃疡患者均出现完全缓解，但 1 名患者出现复发。3 例认知功能障碍患者出现缓解，认知障碍指数正常，1 例出现部分缓解，改善 >50%。鉴于队列较小，作者适当谨慎地得出结论，利妥昔单抗可能有效控制 APS 的一些非标准表现。 该试验的探索性目标为利妥昔单抗对 APS 患者的生物学效应提供了见解。利妥昔单抗治疗可预见地导致除 1 名受试者外，所有受试者在第一次输注后 2 周内发生快速 B 细胞耗竭。B 细胞水平在 6 至 24 个月的间隔内恢复到基线或正常水平，受试者间差异显着。1 例患者的基线人抗嵌合抗体 （HACA） 检测呈阳性。在 36 周时，16 例患者中有 9 例 （56%） 发生 HACAs。6 例无反应患者中有 4 例 （67%） 和 11 例部分缓解、完全缓解或复发患者中有 5 例 （45%） 出现 HACAs。 该试验仍然是为数不多的系统评估利妥昔单抗治疗 APS 的前瞻性试验之一。尽管由于样本量小而受到限制，但该试验提供了一些关键见解。首先，该研究证明了利妥昔单抗在 APS 中的安全性。然而，aPL 水平对利妥昔单抗的反应令人失望，在 12 个月的随访中，aPL 谱没有实质性变化;这表明对长寿浆细胞或记忆 B 细胞的影响很小或没有影响。正如作者假设的那样，独立于抗体产生的 B 细胞效应器功能可以解释一些患者在非标准表现中经历临床反应而 aPL 谱没有实质性变化的有趣观察。另一方面，APS 患者可能表现出异质性抗体谱，该队列中血小板减少症的改善可能反映了针对“非 aPL”靶标（如血小板糖蛋白）的抗体水平降低;这些反应与免疫性血小板减少症 （ITP） 中观察到的利妥昔单抗 60% 反应率一致。最有趣的反应出现在皮肤溃疡中，所有患者的病变都消退了，重要的是，认知功能在注意力、视觉运动速度和柔韧性方面观察到改善。 结论 APS 的传统治疗仍然是抗凝治疗。然而，对这种疾病进行更好、更持久的治疗需要更好地了解潜在的免疫失调、补体的作用以及该疾病的许多其他方面仍未完全了解。APS 的新兴治疗前景尚处于起步阶段，患者群体和 APS 血清学特征的异质性为新治疗策略的前瞻性研究带来了挑战。需要进一步的大规模合作试验，将临床前和早期临床研究的见解转化为护理实践的标准。 参考文献（略） 欢迎指正错误和交流。 若光医学中心，长沙诺光门诊部，下面图片右上角是我们中心若光云医学小程序门诊预约。左侧是视频会诊预约。中间是未来医生和好大夫网站咨询王若光教授。 权威专家引领，多学科遗传咨询团队联合，获得及时专业帮助。 黄尚志（北京协和医学院）；姚宏（重庆医大二院）；黄昱（北京大学遗传学系）；刘雅萍（北京协和医学院，北京协和医院）；闫有圣（北京妇产医院）；王立峰（空军军医大学）；任雪（会元遗传）；陈菲云（会元遗传）；王若光（若光医学中心）。 【长沙诺光门诊×北京会元遗传 基因检测专家团为你健康“解码”】 想知道你的基因里藏着哪些健康“剧本”？长沙诺光门诊联合北京会元遗传，推出人体基因体检健康管理方案（高级版）！ ✅ 全外显子组测序，20000+基因一次测透 ✅ 肿瘤、慢病、用药、生育…4172项检测+会元遗传专家一对一报告解读! ✅ 单人4900元，两人同行省100/人，三人同行省200/人 别等健康亮红灯！来诺光，用基因检测提前锁定健康“主动权”。 预约咨询：19376950771 或添加客服微信号：rgyy04/rgyy05 中国女性洁净计划（链接）水可灵（次氯酸介绍），与市售次氯酸工艺不同，安全方便，可漱口和眼粘膜消毒。 腺病毒酒精无法杀灭，次氯酸安全有效。 下图中二维码，可以扫码购买。、 抗磷脂综合征（APS）专辑，文章目录 （1）妊娠期抗磷脂综合征：新旧发病机制 （2）抗磷脂综合征患者的抗磷脂抗体 （3）抗磷脂抗体和抗磷脂综合征 （4）2023 年抗磷脂综合征的发病机制：新机制的更新还是只是重新考虑旧机制？ （5、1）抗磷脂综合征：分子机制和临床表现洞察 （5、2）抗磷脂综合征血栓形成的病理生理学进展：通过脂筏的分子机制和信号传导（链接） （6）抗磷脂综合征患者血栓复发高风险的生物标志物：文献综述（链接） （7）抗磷脂综合征病理生理学中的补体（链接） （8）抗磷脂综合征中动脉粥样硬化血栓形成的新生物标志物：基因组学和表观遗传学方法（链接） （9）“抗磷脂抗体”的分子机制及其在“血清阴性 APS”发病机制中的悖论作用（链接） （10）抗磷脂综合征诊断和管理的困境（链接） （11）产科抗磷脂综合征：从发病机制到治疗（链接） （12、1）抗磷脂综合征患者血栓形成、妊娠并发症或死亡风险（链接） （12、2）补体活性和补体调节基因突变与 APS 和 CAPS 中的血栓形成有关（链接） （13）风湿病学家视角下的产科抗磷脂综合征（链接） （14）抗磷脂综合征中免疫血栓形成和血管病变的机制（链接） （15、1）抗磷脂综合征（StatPearls [Internet]）（链接） （15、2）抗磷脂抗体阳性：观察还是治疗？（链接） （16）VWF、血小板和抗磷脂综合征（链接） （17）MicroRNA （miRNA）：抗磷脂综合征 （APS） 发病机制的新维度（链接） （18）抗磷脂综合征中的血栓炎症靶向治疗（链接） （19）血栓性抗磷脂综合征：诊断和管理的实用指南 （20）血栓性抗磷脂综合征的抗凝监测 （21）治疗抗磷脂综合征的生物制剂最新进展 （22）抗磷脂综合征的免疫抑制治疗：值得吗？ 本文：（23）抗磷脂综合征的新兴疗法 （24）细胞外囊泡（EVs）和抗磷脂综合征（APS）：最新技术和未来挑战 （25）抗磷脂综合征中的血小板减少症：是否总是需要抗凝和/或抗聚集治疗？ （26、1）2023 年 ACR-EULAR 抗磷脂综合征分类标准（链接） （26、2）2023 年 ACR/EULAR 抗磷脂综合征分类标准可识别并发症高风险患者（链接） （26、3）2023 年 ACR/EULAR APS 标准与修订后的札幌标准的评估和比较（链接） （27）灾难性抗磷脂综合征的诊断和管理以及 2023 年 ACR-EULAR 抗磷脂综合征分类标准的潜在影响 （28、1）2023 年 ACR-EULAR 分类标准对妊娠期原发性抗磷脂综合征女性的影响 （28、2）复发性流产患者中抗磷脂抗体综合征的患病率：2023 年修订版 ACR/EULAR 抗磷脂综合征诊断标准的影响 （29）抗磷脂综合征 （APS） 管理：2023 年更新和基于算法的实用方法 （30、1）抗磷脂综合征中的非标准抗磷脂抗体 （30、2）抗磷脂综合征的血栓形成风险评估：非标准抗体有影响吗 （31）纯产科抗磷脂综合征患者和抗磷脂抗体携带者的首次血栓事件：发生率和特征的比较 （32）单一阳性抗磷脂综合征的血栓复发率低，与抗凝药物类型无关 （33）抗磷脂抗体携带者和静态抗磷脂综合征患者表现出持续的亚临床补体激活 （34）遗传性易栓症对产科抗磷脂综合征女性的影响：单中心研究和文献综述 （35、1）产科和血栓性抗磷脂综合征患者抗磷脂抗体谱的差异 （35、2）产科和血管性抗磷脂综合征：相同的抗体但不同的疾病？ （36）抗磷脂综合征血管血栓形成的治疗：更新 （37）抗磷脂综合征的血液学表现：超越血栓形成 （38）抗凝治疗难治性血栓性抗磷脂综合征 （39）血栓性抗磷脂综合征的抗凝和非抗凝治疗：旧药物和新治疗靶点 （40）抗磷脂综合征患者动脉血栓形成：综述和荟萃分析 （41）反思抗磷脂综合征以指导未来的管理和研究 （42）抗磷脂综合征：分类还是不分类？ （43）抗磷脂综合征的流行病学：大血管和微血管表现 （44）抗磷脂综合征的演变 （45）抗磷脂综合征和灾难性抗磷脂综合征：发病机制、临床特征和治疗策略的综合综述 （46）灾难性抗磷脂综合征：当前证据和未来管理实践综述 （47）原发性抗磷脂抗体综合征疾病过程中再血栓形成的真实定义特征 （48、1）先兆子痫 （48、2）理解先兆子痫的病理生理学探索抗磷脂抗体的作用和未来方向 （48、3）子痫前期的最新情况 — 这是怎么回事？ （48、4）免疫细胞和介质在子痫前期中的作用 （48、5）细胞焦亡触发的发病机制：抗磷脂综合征的新见解（链接） （49）羟氯喹在产科抗磷脂综合征中的应用难治性病例观察性研究的理论与结果 （50）抗磷脂综合征 （APS） 炎症的最新进展 （51）严重血小板减少症与患有产科抗磷脂综合征的患者的不良妊娠结局相关 （52）抗磷脂酰乙醇胺抗体与有流产史女性早产的相关性：一项回顾性研究 （53）妊娠期抗磷脂综合征：综合文献综述（链接） （54）B 细胞耐受与产科抗磷脂综合征（链接） （55）严重血小板减少症与患有产科抗磷脂综合征的患者的不良妊娠结局相关 （56）“解开血栓与流产之间的关联：血栓相关复发性妊娠丢失的机制、管理及未来方向” （57）抗磷脂综合征的神经精神表现——综述性文章 （58）抗磷脂综合征的神经血管并发症：综述性文章 （59）抗磷脂综合征与灾难性抗磷脂综合征：发病机制、临床特征及管理策略的全面综述 （60）抗磷脂抗体在产科中的相关性 （61）原发性抗磷脂综合征（PAPS）患者维生素 D 状况：一项系统综述和荟萃分析 （62）激素在自身免疫性皮肤病中的影响 （63）系统性红斑狼疮管理的全面文献综述：探讨女性心血管疾病风险及其自身免疫性疾病关联 （64）抗磷脂抗体相关血栓形成倾向对早产风险的影响：一项系统综述 （65）复发性流产的调查与管理：指南综述 （66）铁死亡与复发性流产：病理生理学及新兴治疗靶点的批判性综述 （67）探究复发性流产和反复着床失败的免疫学方面及治疗手段 （68）静脉血栓栓塞症风险因素的全面综述：从流行病学到病理生理学 （69）表观遗传学介导的病理变化及其在抗磷脂综合征诊断和治疗中的潜在作用 （70）产科抗磷脂综合征的发病机制、诊断与管理：综述 （71）抗磷脂综合征中的自然杀伤细胞功能障碍 （72）抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体可识别一种独特的特发性血小板减少性紫癜类型 （73）法国 80 例系统性红斑狼疮及抗磷脂综合征继发免疫性血小板减少症患者应用血小板生成素受体激动剂的疗效及血栓风险：经验总结 （74）抗血小板药物用于深静脉血栓的治疗 （75）抗磷脂综合征患者中狼疮抗凝物阳性作为溶血性贫血风险标志物 （76）急性溶血性贫血和免疫性血小板减少症：一例罕见的 B19 型细小病毒所致Evans综合征病例 （77）抗磷脂综合征患者复发性血栓形成的危险因素——一项单中心队列研究 （78）复发Evans综合征和系统性红斑狼疮伴抗磷脂综合征的血栓性风暴：1例报告 （79）抗磷脂综合征肾损害的视角：对诊断、发病机制及治疗的启示 （80）抗磷脂综合征表现为孤立性肾静脉血栓形成：1 例报告及文献复习 （81）抗磷脂综合征所致严重血小板减少症伴反复广泛深静脉血栓形成的病例，治疗难题 （82）血栓形成，及追踪美杜莎的印记：揭开血栓前状态的谜团 （83）灾难性抗磷脂综合征：一种危及生命的病症，灾难性抗磷脂综合征患者的动脉和静脉同时出现血栓形成病例 （84）抗磷脂抗体阳性但无其他系统性自身免疫性风湿病患者的细胞结合补体激活产物 （85）抗磷脂综合征中的免疫性血小板减少症：是原发性还是继发性？ （86）我们如何解读血小板减少性血栓综合征？ (87)血栓性抗磷脂综合征中的出血事件：发生率、严重程度及相关的损伤累积情况 （88）灾难性抗磷脂综合征，并发动脉和静脉血栓形成 （89）敌友难辨：白塞病合并心内膜炎一例 （90）华法林抗凝、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）及大剂量糖皮质激素成功治疗 Evans 综合征并发脑卒中 （91）抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体阳性可识别出抗磷脂综合征患者中病情更严重的亚组 （92）血栓性抗磷脂综合征：从指南到临床管理 （93）抗磷脂综合征血栓形成患者在抗血栓治疗期间出血的危险因素，发生率、严重程度及相关的损伤累积情况 （94）系统性红斑狼疮患者抗凝治疗的挑战 （95）危重症血栓性抗磷脂综合征患者的血液学特征及鉴别诊断 （96）抗磷脂综合征：临床管理的最新进展 （97）汇聚的途径：系统性红斑狼疮伴抗磷脂抗体所致获得性血管性血友病，表现为持续性月经过多 （98）应用聚类分析识别血栓性原发性抗磷脂综合征的表型：迈向个性化医疗的一步 （99）血小板减少症患者血管血栓形成的管理 ~等。

作者 | 晓琳  编辑 | 郑瑶 赛隆药业董事长陈科在国庆节前的9月29日还在主持临时股东会，节后公司突然宣布其辞去董事长一职——这一变动发生在赛隆药业已被“*ST”的背景之下，让公司的未来走向备受关注。 01 赛隆药业高层再生变数 10月9日，赛隆药业集团股份有限公司（以下简称“赛隆药业”）发布董事长及两位副总裁人事变动公告。 董事长兼总裁陈科：申请辞去公司董事长及战略决策委员会主任委员职务，辞职后继续担任公司总裁、董事、战略决策委员会委员。 副总裁兼董事会秘书张旭：申请辞去公司副总裁职务，辞职后继续担任公司董事会秘书。 副总裁段代风：申请辞去公司副总裁职务，辞职后不在公司及子公司担任任何职务。 今年5月，赛隆药业原控股股东、实际控制人蔡南桂、唐霖与海南雅亿签署了股份转让协议，随着7月股份过户完成，海南雅亿正式入场。 随之而来的是高管团队“大换血”。 8月，赛隆药业第四届董事会原班人马集体递交辞呈（详情点击：控制权变更，上市药企高管集体辞职！）。原董事长蔡南桂被聘为“荣誉董事长”，享有每年55万元津贴，但不参与公司日常经营决策和管理等相关事务。 陈科正是在这时被选举为新任董事长兼总裁，距其请辞董事长一职尚不足两个月。截至目前，赛隆药业尚未披露董事长及两位副总裁职务的接任者。 另外，在本次辞职公告发布前一周，公司临时股东会还补选了具有医学背景——曾担任华润生物董事长、总经理，现任中国药师协会副会长、圣诺医药非执行董事的殷惠军为赛隆药业非独立董事。 目前，赛隆药业高管团队详情如下： 02 赛隆药业来到保壳关键时期 赛隆药业今年正处于“保壳”的关键阶段，这为高管团队带来了不小的压力。 赛隆药业成立于2002年，2017年9月在深交所上市。在今年之前，公司主要业务为医药制造，产品涵盖心脑血管、神经系统、消化系统等领域，如注射用替加环素及原料药、阿加曲班注射液及原料药、注射用艾司奥美拉唑钠及原料药、注射用胸腺法新等。 随着医药行业市场环境变化和仿制药竞争加剧，加之自身创新转型乏力。2020年-2024年赛隆药业扣非归母净利润分别为-3349万元、-243万元、-5446万元、-3932万元和-9604万元，出现了连续五年亏损的情况。 2024年因主营收入低于3亿元且利润总额、净利润、扣非归母净利润均为负值，今年4月28日被实施退市风险警示（*ST）。 进入2025年，这一状况并未改善。上半年营收1.36亿，扣非归母净利润-1407万元，同比减少1125.20%。 持续的亏损叠加高层变动，直接反映在了资本市场，在人事变动公告发布后，今日9时53分其股价触及跌停板，当前股价为13.47元，跌5.01%。 在此情况下，赛隆药业还在今年切入了电子行业，提供AI算力基础设施等服务。这一尝试在短期内取得了一定进展，2025年上半年，电子业务营收占比近40%，23.50%的毛利率也已接近其医药业务板块36.86%的表现。 赛隆药业新股东海南雅亿是合伙企业，由雅亿资本+立白集团创始人二代陈展生+香港上市公司企展控股构成。 雅亿资本恰恰主要专注于创新药研发、人工智能（AI）药物发现、先进制造、生物基材料等方面的投资。今年4月，雅亿资本与天图投资、晶泰科技对AI药物发现平台Xellar Biosystems耀速科技进行战略投资，这与赛隆药业的第二增长曲线不谋而合。 原有医药业务上，赛隆药业也在拓展现有产品适应症和业务边界。 如注射用胸腺法新用于慢性乙型肝炎和免疫损害患者的疫苗免疫应答增强剂，未来有望在自身免疫性疾病等其他免疫相关疾病领域拓展适应症，进而扩大市场规模。基于心脑血管疾病的复杂性，阿加曲班注射液后续也有望在慢性血栓栓塞性疾病等方面探索新适应症。 尽管赛隆药业面临短期退市压力，但长远来看，AI业务的战略方向加上新股东带来的资源支持和资金背书以及原实控人蔡南桂给予1.6亿元借款等，为其未来业绩回暖奠定了可能性。 END 内容沟通：Xinmeitizhongxin- 商务合作：13810647732