Ethinyl Estradiol/Norelgestromin

行业普遍认为创新专利药决定了人类健康的“天花板”，而价格低廉的仿制药组成了国民健康的“基本盘”。这句话无不说明了仿制药对普通大众生命健康的重要意义。即使是年收入突破200亿美元的“药王”Humira（阿达木单抗）也会在生物类似药的快速蚕食下，市场份额极速萎缩。有着小分子销售冠军的血液肿瘤药Revlimid（来那度胺）也会在仿制药上市的一两年内，销售额跌去峰值的一半。这足以说明仿制药市场占有速度之快。伴随着山德士（Sandoz）业绩的披露，2023年全球仿制药TOP 10药企也已浮出水面。从仿制药巨头所在地来看，印度有4家企业上榜；美国有2家，以色列、瑞士、德国、约旦各有1家。其中，以色列制药巨头Teva收入一举压过晖致（Viatris），荣登2023年仿制药巨头收入榜首；美国仿制药企业Amneal以微弱优势超过鲁宾（Lupin）和爱施健（Aspen），顺利进入Top 10榜单。2023年，这些仿制药巨头的具体收入和新的业务进展有哪些呢，今天我们一探究竟。NO.1 梯瓦2023年，Teva以158.46亿美元的营收夺得全球仿制药企收入第一的头衔，同比增长7%。仿制药业务全球收入达87.33亿美元，实现正增长（+1.53%）。出色的业绩表现除了归功于仿制药业务的稳定表现外，还得益于品牌药物Austedo（氘代丁苯那嗪）、Ajovy（Fremanezumab）的强劲增长势头。Austedo是全球批准的首个氘代药物，自2017年获得FDA批准上市以来，凭亨廷顿病相关的舞蹈病和迟发性运动障碍两项适应症的加持销售额逐年递增，2023年，Austedo已成长为一款重磅炸弹药物，全年收入高达12.25亿美元（+28%）；偏头痛新药Ajovy也以15%的增速达到4.34亿美元收入。老的品牌药Copaxone（格拉替雷）和Bendeka/Treanda（苯达莫司汀）虽已过了专利期，不过也分别贡献了5.9和2.41亿美元的销售收入。2023年5月，刚执掌Teva不久的总裁兼首席执行官Richard Francis提出了“Pivot to Growth”战略，这项战略旨在通过加速强大的创新药物组合恢复增长，扩大创新管线并专注于具有first-in-class 和best-in-class机会的核心治疗领域，同时维持以高价值和复杂制剂为基础的仿制药龙头地位，并将业务集中在最具增长潜力和对患者影响最大的领域。伴随着“Pivot to Growth”战略聚焦创新药物，Teva将专注于神经科学、自身免疫疾病和肿瘤核心治疗领域。潜在best in class自免新药TL1A单抗TEV-574被给予厚望，预计将于2024年下半年获得II期研究关键中期数据，赛诺菲已于去年10月获得该款药物在北美、日本、亚洲其它地区和世界其它地区的商业化权益；改良型新药TEV-44749（奥氮平长效注射剂）将于今年下半年获得III期研究数据。作为该战略的一部分，Teva在财报中表示计划剥离原料药（API）业务。2023年11月起，R. Ananthanarayanan （Ananth）将领导其API业务部门，Ananth曾于2014年至2018年领导Teva API和生物制剂运营。展望2024年，Teva预计其创新特许经营药物将获得20亿美元的收入，其中Austedo有望实现15亿美元的销售目标。NO.2 晖致2020年11月，随着迈蓝（Mylan）与辉瑞旗下业务部门辉瑞普强（Pfizer Upjohn）的成功合并，晖致公司（Viatris）正式成立。强强联合也使Viatris成为了全球最大的仿制药巨头之一。2023年其全球收入达到153.88亿美元，仅次于Teva。不过新成立的晖致也在不断对公司业务和架构进行调整并“瘦身”。2022年2月，晖致将自身的主要业务之一生物类似药业务出售给了印度Biocon Biologics公司；2023年10月，晖致表示收到了剥离其几乎所有非处方药（OTC)）业务的要约，同时也就剥离其女性医疗保健业务、印度API业务以及某些资产非核心市场商业化权利等事项与相关公司签订了最终协议。这也意味着晖致完成了公司整体战略计划的的第一阶段，并顺利进入2024年及以后的第二阶段战略。完成业务剥离后，晖致的业务将主要聚焦于品牌药和仿制药。2023年，在Lipitor（阿托伐他汀）, Yupelri（瑞维那新）等产品的带动下其品牌药收入达98亿美元；多种产品形式的仿制药由于在发达市场和新兴市场的良好表现，2023年收入达55.87亿美元。晖致表示，2024年在其极具潜力成长性品牌产品Tyrvaya（伐尼克兰）, Viagra（西地那非）和Yupelri大的带动下，品牌药收入将占到总收入的2/3，其中新产品有望贡献4.5-5.5亿美元收入；而仿制药收入也将在高值复杂制剂产品Wixela（氟替卡松/沙美特罗）, Breyna（布地奈德/福莫特罗）和Xulane（甲基孕酮和乙炔雌二醇透皮贴剂）的带动下占到1/3的份额。在剥离资产的同时，晖致将眼科业务纳入公司重点发展领域。早在2022年11月，该公司就以总计7-7.5亿美元现金收购了眼科公司Oyster Point Pharma和family Life Sciences，并成立新的眼科护理部门，如今已经搭建了拥有数款产品的管线。和许多制药公司一样，晖致越来越重视利润率更高的创新产品，2月28日，其以3.5亿美元的首付款以及后续的里程碑付款与Idorsia达成全球研发合作达成协议，获得后者两项III期资产selatogrel和cenerimod的全球独家开发和商业化权，并有可能在未来增加更多创新资产。中国区业务是晖致不可或缺的一部分，2023年为其贡献了21.6亿美元收入，占其全年总收入的14%。主要还是品牌药Lipitor, Norvasc（苯磺酸氨氯地平片）, Viagra的贡献。NO.3 山德士今年8月，诺华（Novartis）宣布将分拆其仿制药和生物类似药部门山德士（Sandoz），10月4日，山德士正式作为一家独立公司在瑞士证券交易所上市，意味着山德士成功完成从前母公司诺华集团的100%分拆。今年也是山德士正式独立运营以来第一次单独发布全年业绩，2023年山德士全年实现96.5亿美元收入，同比增长7%。从地域上来看，欧洲是山德士的最主要阵地，营收占其总收入的52%，这也是山德士全年营收增速最高的地区，其次为北美地区（21.29亿美元）和全球其他区域（24.95亿美元）。2023年基于战略考量，山德士100%剥离了中国区业务，将其转手给了爱施健。具体来看，其仿制药收入全年达到74亿美元，实现低个位数增长，生物类似药板块则交出了亮眼成绩单，以15%的增幅突破20亿美元，主要得益于Omnitrope（重组人生长激素生物类似物）的持续市场需求。2023年，山德士还在美国推出了Hyrimoz（阿达木单抗生物类似药），并通过与三星就乌司奴单抗生物类似药达成商业化协议，进一步扩大了其生物类似药产品线。2023年，山德士还在美国推出了Hyrimoz（阿达木单抗生物类似药），并通过与三星就乌司奴单抗生物类似药SB17达成商业化协议，进一步扩大了其生物类似药产品线。2024年，山德士还计划继续在欧盟、美国市场推出那他珠单抗——唯一一款获批的治疗多发性硬化的生物类似药。此外，今年1月，山德士还与Coherus达成合作，收购后者雷珠单抗生物类似药CIMERLI，进而获得了公司第10款商业化生物类似药。总的来说，山德士持续发力生物类似药业务，展现了其致力于成为全球生物类似药领域领导者的决心。NO.4 太阳制药成立已有41年的太阳制药（Sun Pharma）是印度最大的制药企业，其业务遍布全球100多个国家，拥有排名第12位的美国仿制药市场。太阳制药经营着品牌仿制药，仿制药和原料药三大业务。2023年其全年总收入达到58.81亿美元。从地域上来看，在美国的制剂业务和在印度的品牌制剂业务是太阳制药收入最高的板块，占据了60%以上的份额（注：此处占比是2023财年数据）。除了仿制药，太阳制药正在积极布局专科创新药，主要针对皮肤科，眼科和肿瘤科产品。如今已实现26款专科药物的全球销售，专科药物的收入占比也从2018财年的7.3%增长至2023财年的16.2%。重点产品包括IL-23p19单抗Ilumya（替瑞奇珠单抗），用于治疗干眼症的0.09%环孢素滴眼液Cequa，以及Odomzo（索立德吉）等。虽太阳制药的研发投入没有创新药巨头高，不过也占到每年收入的5%-6%，这也支撑其获得了526款仿制药和54款新药的监管批准。NO.5 费森尤斯卡比费森尤斯卡比（Fresenius Kabi）是费森尤斯集团旗下三大分支之一，主要业务包括医疗器械、临床营养、生物类似药以及仿制药（静脉输液和输血）。2023年费森尤斯卡比的生物类似药和制药业务收入合计达45.87亿美元（41.95亿欧元）。自2017年收购Akorn及默克集团的生物类似药业务后，费森尤斯卡比大举进军不断发展的生物类似药领域，聚焦于自免疾病和肿瘤学研发管线，并于2019年在欧洲推出其首个生物类似药Idacio（阿达木单抗）；2022年，费森尤斯卡比收购了mAbxience的大部分股份，进一步扩大其生物类似药业务，囊获的利妥昔单抗、曲妥珠单抗、英夫利西单抗、贝伐珠单抗生物类似药均已获批上市。2023年还通过与Formycon AG达成合作，获得了乌司奴单抗生物类似药（FYB202，III期）上市后全球商业化权益。图片来源：医药魔方NextPharma在年度财报中，费森尤斯卡比提出了“ 3+1战略”，即：1）进一步扩大生物药业务，2024年其生物类似药Tyenne（托珠单抗）将实现商业化；2）医疗器械实现更广阔的覆盖并实现全球化网络转型；3）临床营养业务实现更多新品推出；4）仿制药领域开发更多差异化产品，实现更多仿制药的上市。NO.6 阿拉宾度制药2023年，阿拉宾度制药（Aurobindo）全年总收入34.47亿美元，较2022年增长7.95%，这也使其成为印度第2大仿制药巨头。其全年总营业收入为33.78亿美元，其中，美国区为16.01亿美元，占其总营业收入的47.4%；欧洲区、新兴市场、抗病毒业务、API业务合计收入占比52.6%。美国作为阿拉宾度制药最大的市场，主要收入源自口服仿制药（~64%）、专科药&注射剂产品（22%-25%）、品牌抗肿瘤药（~7%）以及非处方药（~5%）。自2017年收购瑞士TL Biopharmaceutical后，阿拉宾度制药也切入了生物类似药赛道，主要聚焦在自免和肿瘤领域。目前，其子公司CuraTeQ拥有14款生物类似药；与BioFactura合作开发的一款乌司奴单抗生物类似药有望在2026/2027年上市。NO.7 瑞迪博士实验室2023年，瑞迪博士实验室（Dr. Reddy’s）全年实现32.85亿美元总收入，从前三季度收入区域分布上来看，美国仿制药业务仍是其收入的主要来源，占比47%，其次为印度和新兴市场的仿制药业务，分别占比17%-18%。瑞迪博士实验室的核心业务包括仿制药、生物类似药、品牌仿制药、OTC以及API。2023年6月举行的投资者会议上，该公司提出了未来的发展战略，包括向肿瘤免疫新分子实体（NCEs）药物的转型，进军生物药和细胞基因疗法（CGT），开展CDMO服务，数字服务，疾病管理，医学营养等业务。近几年，瑞迪博士实验室的研发支出维持在收入的8%左右，高于太阳制药。NO.8 西普拉2023年，西普拉（Cipla）全年收入首次突破30亿美元大关，达到31.46亿美元。不同于太阳制药、阿拉宾度、瑞迪博士实验室主要收入来自美国市场，西普拉的主要收入来源于本国印度，占到其总收入的43%。其拥有印度国内排名第3的处方药（Rx）市场，同时也是本国的仿制药领导者，其呼吸系统疾病药物在印度市场更是排在首位。今年2月，西普拉提出了“Beyond the Pill”（不仅仅是片剂）战略，具体包括：1)在主要市场建立更大的影响力，在印度拥有排名第2的Rx市场并持续拓展南非、北美以及国际其他市场；2）重新定义呼吸学，建立从疾病监测到健康的生态系统；3）投资复杂、差异化、新的制剂和技术平台；3）领导并成长为一家综合性医疗保健企业；4）做可持续的“冠军”。NO.9 HikmaHikma于1978年在约旦安曼创立，目前总部位于英国。得益于注射剂（非专利注射药物）、品牌药（品牌仿制药和授权专利产品）、仿制药（口服和其他非注射类非专利产品和特殊药品）三大业务的持续发力，该公司2023年取得了28.75亿美元的营收，较前一年大涨14%。从区域来看，北美是其收入占比最高的区域（61%），该公司是美国第三大非专利注射剂公司，拥有150多种产品；其次为中东及北非（MENA，32%），如今Hikma也已成为这些地区品牌药业务销售额第二大的制药公司。2023年，Hikma通过一系列的举措来优化公司业务和布局，包括：任命了新的首席执行官Riad Mishlawi；为MENA的产品组合增加了差异化新品，并通过一系列独家许可协议增强了产品线；扩大了注射剂产能，增加新生产线和技术；通过破产程序以9800万美元完成了对Akorn部分业务的收购，进一步扩大美国业务；由于苏丹持续的冲突，停止了在苏丹的业务。2023年财报中，Hikma也对2024年业绩做了展望，预计集团收入增长幅度在4%至6%之间。NO.10 Amneal2023年，美国药企Amneal以微小的收入差距（23.9亿美元，+8%）超过印度企业鲁宾（Lupin）和南非仿制药巨头爱施健（Aspen），进入2023年全球仿制药巨头TOP 10行列。Amneal的业务也十分多元，包括零售仿制药、注射剂、生物类似药、专科药（神经病学和内分泌学）以及AvKARE业务。从下表可以看出，Amneal的收入构成从2019年到2023年有了显著的变化，其对口服固体制剂的依赖显著下降，而非口服固体制剂占总收入的比例增加，另外，因2020年完成收购 AVKARE(美国联邦机构最大的仿制药私营标签供应商之一)，通过服务美国联邦医疗保健市场获得的收入也占到了总收入22%。Amneal对未来的业务发展也有清晰的目标和规划，对于仿制药业务，计划持续推出新的产品，建立超过230种产品的组合，同时转向复杂剂型的开发。生物类似药业务虽起步晚，不过也在2023年成功推出了引进的3款产品，贝伐珠单抗、G-CSF以及PEG-GCSF，未来希望将更多的生物类似药纳入管线。同时，公司将继续扩大国际业务，在印度，欧洲，中国和世界其他地区进行市场扩张。展望2024年，Amneal预计公司的收入将达到25.5亿美元-26.5亿美元。 推荐阅读2023年全球制药巨头自免业务排名TOP102023年全球制药巨头肿瘤业务排名TOP102023年全球药企TOP10Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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未经授权，不得转载用于经皮给药系统研究的皮肤模型与关键质量控制Skin Models and Critical Quality Control for the Studies of Transdermal Drug Delivery Systems朱慧勇，武余波，卢望丁，杨晓钰，胡阳阳，罗华菲*(中国医药工业研究总院药物制剂国家工程研究中心，上海 201203)摘要：皮肤模型是经皮给药系统产品开发中必须涉及的材料，皮肤模型的屏障性能是研究药物经皮渗透的关键要素之一。氚水(3H2O) 体外经皮渗透和经皮水分蒸发(TEWL) 是评价皮肤屏障功能的有效方法和重要指标。本研究表明，将皮肤的新鲜度、厚度、质量、TEWL 达到稳态等因素作为皮肤模型的质量控制手段，可进一步增加研究结果的可靠性和准确度。另外，本研究还通过对7 种原研制剂中8 个模型药物的体外经皮渗透性研究，获得了常用动物皮肤模型( 裸鼠、小型猪)中药物经皮渗透吸收速率与临床释药速率之间的比例关系。本研究为经皮给药系统研究的皮肤模型选择提供了科学依据，表明经过规范有效质控的离体猪皮是理想的体外试验皮肤模型。关键词：经皮给药；动物皮肤模型；体外经皮渗透；经皮水分蒸发；质量控制以下为文章节选皮肤是经皮传递系统中药物必须跨越的生理屏障，研究药物在皮肤中的转运吸收行为，是进行经皮给药系统处方设计、制剂评价以及产品临床安全性和有效性预测的重要步骤[1]。人体皮肤是最具临床价值的研究药物皮肤通透性的模型[2]，但来源较稀少，且存在通透性的个体差异。近年来，人工合成膜作为体外皮肤模型也有所应用，如硅橡胶、乙烯- 乙酸乙烯共聚物、聚脲及其他稠环聚合物的水凝胶、微孔薄膜等。该类合成膜具有批间均匀度高、稳定性好、使用方便的优点，但其通透性屏障原理、物理化学性质等与人体皮肤存在较大差异，故用作临床预测的意义不大[3—4]。动物皮肤模型目前最为常用，研究及应用较多的动物模型涉及小鼠、大鼠、家兔、猴、猪等[2,5]。小鼠皮肤的角质层薄，通透性远大于人皮，但因来源丰富、处理方便且结构与人皮相似，常用于药物透皮吸收研究，尤其多在早期处方筛选中应用[6—7]。大鼠皮肤也是经皮给药制剂药动学研究中应用较广泛的模型，同样具有使用方便、价格较便宜、与人皮较为相近等优势[8—9]。家兔皮肤也被用于透皮制剂的药动学评价[10]，但其厚度约为人皮的一半，许多研究表明实验动物中家兔的皮肤渗透性最大，难以作为经皮吸收预测模型。不过，由于家兔皮肤对药物吸收快的性质，常被用来考察药物的皮肤毒性[11—12]。灵长类动物如恒河猴的皮肤虽然与人皮接近，具有较高利用价值，但此类动物饲养、实验成本较高，一般的实验室条件难以满足要求，限制了其应用。猪由于在解剖学、生理学、代谢等方面与人类相似，被广泛应用于生物医学领域。大量文献表明[13]，猪皮肤的组成、渗透性及体内代谢与人体较为相似。用于经皮研究的品种有Gottingen 小型猪、Yucatan 小型猪( 墨西哥无毛猪)、Yorkshire 猪、Landrace 猪及巴马香猪等。如XING 等用被阉割的雄性Yucatan 小型猪作为性腺功能减退的动物模型，考察了睾酮透皮贴剂(Androderm，美国Waston 制药有限公司) 的药代动力学，并与文献报道的人体临床数据进行比较[14]。虽然睾酮在小型猪体内的消除速率是在人体的2.8 倍，导致峰浓度cmax 和平均浓度cavg 较低，但经阉割处理的小型猪用药后，体内睾酮的药- 时曲线表现出与人体用药后相似的趋势，说明透皮吸收机制相似，阉割小型猪可作为睾酮人体药动学研究合适的动物模型。PATEL 等在开发琥珀酸舒马普坦的离子电渗透皮给药系统时，用雌性Yorkshire 猪进行体内药动学研究[15]。数据表明，舒马普坦通过离子电渗透皮给药的方案具有可行性，且血药浓度水平与口服、鼻腔或直肠给药途径相当。ZURDO SCHROEDER 等用热分离的人体表皮模型筛选了炔雌醇的成膜聚合溶液处方后，以上市避孕贴EVRA® 做参比，用雌性Landrace 猪评价了优选处方的渗透性[16]。水是皮肤中的生理物质之一，正常皮肤中水的渗透速度恒定。不同种属动物皮肤由于解剖结构与人体皮肤具有差异，皮肤屏障系数不同，水分的经皮通透性也不同[17]。对皮肤的屏障功能进行评估和研究，在生理学、药理学及药剂学中均有重要意义。本研究采用液体闪烁法测定氚水(3H2O) 经皮渗透量的变化[18]，研究离体皮肤屏障功能的改变，可更好地指导和建立科学合理的体外透皮试验方法。同时，对不同模型药物的体外经皮渗透性进行研究，获得常用动物皮肤模型( 裸鼠、小型猪) 中药物经皮渗透吸收速率与临床释药速率之间的比例关系，期望有助于前期处方筛选以及指导评价处方设计的合理性。由于皮肤的差异较大，不同部位的皮肤以及皮肤的新鲜度、厚度和水分均会影响皮肤的渗透性。通过控制影响皮肤渗透性的关键属性，可以实现皮肤源头的质量控制。扫码阅读全文作者简介：朱慧勇(1993—)，男，助理研究员，从事经皮药物递送研究。通信作者：罗华菲(1977—)，女，博士，研究员，博士生导师，从事经皮药物递送与新型黏附技术研究。E-mail：luohuafei01@sinopharm.com文章详情欢迎登录《中国医药工业杂志》官网查看。END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001分享 收藏 点赞 在看小孩子才做选择，成年人的我全都要