Ornithine Phenylacetate

曾经有一份绝佳的治疗机会摆在我面前，我却没有珍惜。直到错过了以后，才追悔莫及。如果上天能够再给我一次重来的机会，我会说一句“我抓紧吃药！”这段话虽然是个玩笑，但对于骨质疏松患者来说，很可能是现实。据了解，骨质疏松症(Osteoporosis，OP)早期通常没有明显临床表现，患者往往在出现疼痛、脊柱变形和骨折等情况后才发现自己患病，因此被认为是“沉默的杀手”。“杀手”无处不在！破解杀机的骨质疏松药物，进展如何？200亿市场“狼烟四起”，谁能称霸？200亿市场“狼烟四起”据2018年我国国家卫健委发布的骨质疏松症流行病学调查结果，我国骨量减少及OP患者数量已达到3亿以上，50岁以上人群OP患病率为19.2%。而65岁以上人群OP患病率达到32.0%，其中女性为51.6%。随着全球老龄化的加剧，OP已成全球最重要的健康科学问题之一。2018年全球骨质疏松症药物市场规模高达115亿美元。而我国是全球骨质疏松症患者人数最多的国家。2017年，我国骨质疏松药物市场规模已超过200亿元。目前，药物是治疗骨质疏松的最佳手段之一。按作用机制，目前临床上的OP治疗药物大致可分为：骨骼健康基础用药、骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、钙吸收促进剂以及其他机制类药物。骨骼健康基础用药主要为钙剂和维生素D，主要用于儿童和青少年。钙吸收促进剂包括骨化三醇、阿法骨化三醇。骨吸收抑制剂主要包括降钙素类（鳗鱼降钙素和鲑鱼降钙素）、双磷酸盐类、地舒单抗和选择性雌激素受体调节剂（如雷洛昔芬）。促进骨形成药物包括特立帕肽和阿巴洛肽，主要治疗人群是对其他治疗药物不敏感的严重OP患者和越来越年轻化的绝经后女性OP患者。表1 部分抗骨质疏松症药物及其分类资料来源：公开资料钙吸收促进剂是改善OP患者常用的一种药物干预方式，其中艾地骨化醇是一种新型的活性维生素D3类似物，具有创新突破的双重作用机制，不仅可有效抑制皮质内骨吸收，增加皮质周长、体积骨密度和股骨颈皮质骨量，从而改善股骨颈的生物力学特性，还能有效促进骨塑形，最终可提高骨小梁连续性，增强骨小梁的形成，更有效的降低骨折风险。2020年12月，罗氏旗下日本中外制药株式会社开发的艾地骨化醇软胶囊在国内被批准用于治疗绝经后女性OP，商品名为艾地罗。原研骨化醇软胶囊市场表现不错，据悉其2020年全球销售额高达8.89亿美元。然而，艾地骨化醇即将实现国产化，今年10月9日，泰丰生物已取得艾地骨化醇软胶囊首仿生产批件。双膦酸盐类是目前临床上应用最为广泛的抗OP药物，它们是焦膦酸盐的稳定类似物，其特征为含有P-C-P基团。由于与骨骼羟磷灰石有高度亲和力，双膦酸盐特异性结合到骨转换活跃的骨表面上，抑制破骨细胞的成熟与活跃，从而抑制骨吸收。不仅可以防止骨丢失，双膦酸盐还可以使骨量增加，提高腰椎和髋部骨密度，降低椎体及髋部等部位骨折风险。目前，双膦酸盐类药物已从第一代发展到第三代，国内临床应用成熟的品种有10多个，如第一代的依替膦酸钠、氯屈膦酸钠；第二代的氯膦酸钠、帕米膦酸钠，第三代的阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸、伊班膦酸钠和英卡膦酸钠。近年来，国内双膦酸盐类药物市场整体保持增长趋势，但增长速度已经放缓，据悉2020年销售额为30.04亿元。从具体品种来看，第三代的唑来膦酸、伊班膦酸钠市场占比较大。地舒单抗也是抗OP药物中一颗新星，它是一种靶向RANKL的全人化单克隆IgG2抗体，被批准用于具有骨折高风险的绝经后女性OP，以及用于治疗具有骨折高风险的OP男性患者，增加骨量，商品名为Prolia。研究显示，采用地舒单抗治疗3年可显著降低新发椎体骨折风险达68%，降低再骨折风险46%，治疗10年可降低再骨折风险达到59%。一项随访10年的研究发现地舒单抗可持续增加绝经后骨质疏松症患者的骨密度，并降低其椎体和髋部等骨折的风险。而且，地舒单抗还被批准用于多发性骨髓瘤和实体肿瘤骨转移患者中骨相关事件的预防（SREs）、骨巨细胞瘤(GCTB)成人和骨骼成熟的青少年患者的治疗以及对双膦酸盐难治的恶性肿瘤高钙血症（HCM），商品名为Xgeva。地舒单抗由安进研发，上市后销售额一路攀升，Proli 2021年全球销售额高达32.48亿美元。然而，地舒单抗于2020年6月才被NMPA批准用于治疗骨折高风险的绝经后妇女的OP，商品名为普罗力。目前，国内有十余家企业开始布局地舒单抗生物类似物市场，其中齐鲁制药、博安生物和迈威生物已先后递交其生物类似物上市申请。表2 近年来Prolia销售情况（亿美元）促进骨形成药物中的特立帕肽、阿巴洛肽均属于甲状旁腺激素（PTH）类似物，不过仅特立帕肽在国内获批。特立帕肽最初由礼来开发，被批准用于治疗具有高骨折风险的绝经后妇女及男性OP患者，商品名为Porteo。据悉，Porteo销售额于2017年达到峰值（17.49亿美元），但近几年销售额开始下滑，2021年下降至8.02亿美元。谁能笑傲“骨质疏松”江湖？除了礼来的特立帕肽，目前联合赛尔、信立泰开发的特立帕肽相关产品也已在国内获批。阿巴洛肽最初由法国Ispen开发，后授权给Radius Health，2017年4月被FDA批准用于具有骨折高风险的绝经后OP女性患者，商品名为Tymlos。据悉，Tymlos的销售额已由2017年的12百万美元攀升至2020年的208.40百万美元。而且，近年来全球监管机构还批准了一款抗OP新药，即安进/优时比Evenity（Romosozumab）。该药是一种靶向骨硬化蛋白（Wnt信号通路抑制剂）的人源化IgG2单克隆抗体，通过与骨硬化蛋白结合，拮抗其活性，阻断sclerostin-LRP-5/6通路，从而促进新骨形成并减少骨吸收。研究发现，该药能够增加脊柱、全髋关节和股骨颈骨密度，疗效优于特立帕肽和阿屈膦酸盐。而且，该药能够增加骨形成标志物，减少骨吸收标志物。Romosozumab2019年1月，Romosozumab率先在日本被批准用于降低骨折高危男性和绝经后女性OP患者的骨折风险并增加骨密度，2019年4月在美国被批准用于治疗有OP骨折史、伴多骨折危险因素或经其他治疗方案失败（或药物不耐受）绝经后女性的OP。该药通过皮下注射给药，每月一次。据悉，在美国市场，Romosozumab定价为每剂1825美元，12个月疗程合计达21900美元。据安进财报，Evenity 2020年、2021年销售额分别为3.5亿美元、5.30亿美元。此外，目前全球还有几款在研OP药物。如创胜集团的TST002(Blosozumab)（II期临床）、恒瑞医药的SHR-1222（I期临床）、信立泰的SAL056（III期临床）和联康集团的Uni-PTH。TST002(Blosozumab)是一种针对严重OP的人源化抗硬骨素单抗，具有增强骨合成代谢和抗骨吸收的双重作用，可促进骨骼形成并抑制骨质流失，从而能快速提升骨骼密度和增加骨骼强度。该药是由礼来最早研究开发，2019年创胜集团获得其在大中华区的开发及商业化授权。SHR-1222也是一款靶向硬骨的单抗药物。在OVX模型中，SHR-1222结合并抑制硬骨素，具有竞争性的体内疗效。SHR-1222剂量依赖性地增加全身和腰椎骨密度。SAL056是信立泰开发的每周注射一次特立帕肽冻干制剂，用于骨折高风险的绝经后妇女OP的临床试验已进入3期。Uni-PTH是一种合成代谢（骨骼生长）剂，用于治疗骨质疏松及骨痛。其治疗机制与市面上现有的产品有极大差别。相较于抑制骨吸收的产品，Uni-PTH可有效刺激静止的骨表面生成新骨。过刺激新骨生成，Uni-PTH可以在六个月的治疗期间快速提升骨骼品质并恢复骨质密度，因此降低骨折风险和骨痛情况，对于中重度骨质疏松和骨痛患者特别有效。而且，第二代Uni-PTH在第一代Uni-PTH的基础上进行了剂型改良，更方便患者使用。声明：如需转载，请务必注明文章作者和来源。如涉及作品内容、版权和其它问题，请您留言，我们将在第一时间删除。责任编辑 | 八角转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）药智网原创作品 | 尽情分享朋友圈 | 转载请联系授权— Tips —如果您有医药行业相关的线索或对医药政策、研发创新、资本市场、产业发展有深度观察欢迎投稿给我们马老师 18323856316（同微信）邮箱：maxuelian@yaozh.com 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦