Hyperammonemia

本文作者：ZJUN 「这是我一辈子都不会忘的时间线，14 号晚上发烧，16 号凌晨进入 ICU，18 号早上孩子走了……」 近日，有家长在社交媒体上发帖，自家孩子在感染了甲型流感病毒之后出现了严重的脑损伤症状，短短 4 天内因抢救无效而死亡。 图源：家长社交媒体 河南省某三甲医院的呼吸科医生徐徐（化名）的科室里，目前已经接诊了几例感染甲流后出现脑损伤的孩子：「患儿们病程都很短，感染后 4 天左右陆续出现了脑损伤的症状，都收进 ICU 治疗了。」 徐徐认为，今年甲流感染的患儿数量虽不及去年同期，但今年的甲流感染有一个特点——进展快。 甲型流感的疾病发展过程中， 甲型流感和脑损伤是怎样的联系？临床上我们应该怎么看待？ 甲流会导致脑损伤吗？ 甲流和脑损伤有关系吗？有关系。 徐徐补充道，目前这几例住进 ICU 的患儿均被诊断为流感病毒相关性脑病，这种疾病是指在流感病毒感染的急性期出现一系列中枢神经系统功能障碍的综合征。 苏州大学附属儿童医院重症医学科主任柏振江表示，目前引起患儿重症甚至死亡的疾病，属于流感病毒相关性脑炎/脑病（influenza-associated encephalitis/encephalopathy, IAE）中最严重的一种类型——急性坏死性脑病（acute necrotizing encephalopathy，ANE）。 这是一种起病急、迅速出现意识障碍、中枢性呼吸衰竭及心血管功能障碍等凶险临床综合征。ANE 病死率高达 30～40%，完全康复的比例仅在 10% 左右。[1,2] 2023 年版《儿童急性坏死性脑病诊疗方案》（以下简称《诊疗方案》）中明确表示，儿童急性坏死性脑病在全球均有病例报告。全年均可发病，冬季相对高发，5 岁以下儿童较多见，男女发病无显著差异。病毒感染是最常见的诱发因素，可继发于多种病毒感染之后。 而甲型流感病毒，就是其中最常见的一种。 除此之外，可以造成 ANE 的病毒还有乙型流感病毒、新冠病毒、人疱疹病毒-6、副流感病毒、水痘-带状疱疹病毒、风疹病毒、麻疹病毒、博卡病毒、肠道病毒和登革热病毒等。 《诊疗方案》中表示，ANE 的发病机制尚未完全明确。尽管感染是明确的诱发因素，患者血和脑脊液中的炎性细胞因子水平明显升高，但在患者的脑脊液及死亡病例的脑组织标本中，均未发现病原体直接侵犯脑组织的证据。 因此，目前对于 ANE 的发病机制而言，临床普遍更倾向认为该病与感染后宿主免疫应答异常引起的细胞因子风暴有关。遗传因素也在发病中起一定作用。 感染甲流病毒后，宿主免疫应答异常可能是儿童急性坏死性脑病发病的主要原因。该病的病理特征为病变部位血脑屏障破坏，伴脑出血、细胞损伤和坏死，但没有中性粒细胞、淋巴细胞等炎症细胞浸润。 急性期血清和脑脊液中多种细胞因子，特别是白介素-6（interleukin-6，IL-6）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosisfactot-α，TNF-α）明显升高，引起了细胞因子风暴，说明细胞因子在其发病中起了重要作用。 此前，也有研究发现，RAN 结合蛋白2（RAN binding protein 2，RANBP2）基因突变对于患儿疾病的复发有影响。[3] 图源：参考文献 3 《诊疗方案》中也描述了少数病例携带 RANBP2 基因的错义突变，携带 RANBP2 基因致病性突变的患儿，一生中发生 ANE 的可能性约为 40%，其中约 50% 的患儿会复发。 柏振江表示，除 RANBP2 基因外，CPT2 基因受热及分解，会影响线粒体能量的利用，使线粒体 β 氧化受损、大脑微血管内皮受损，导致毛细血管通透性增加，使患儿更容易发生脑细胞水肿。 「目前还有一种学说认为，ANE 患者脑损伤病变主要累及能量代谢旺盛、容易受到伤害的结构，如丘脑、基底节、脑干及大小脑白质等，且呈对称性分布，推测其发病可能与代谢障碍或线粒体功能障碍相关。」 徐徐表示，每年甲流爆发的时候，都会有几个孩子因为 ANE 住进 ICU。那么面对疑似 ANE 患儿，临床医生该怎么做？ 专家：不用过度恐慌，重点是早期识别 《诊疗方案》中表示，目前该病发病机制复杂，病情凶险，早期缺乏特异性表现，部分患儿可有乏力、咳嗽、咽痛、肌肉疼痛、呕吐、腹泻等前驱流感样症状，但患儿呼吸道症状通常较轻。 首发症状常为高热或超高热，突出表现为高热后迅速出现惊厥发作和昏迷。惊厥发作多出现在发热后 24～72 小时，部分患儿甚至会在发热后 24 小时内发作，以全面强直阵挛发作为主，部分病例可频繁发作甚至出现惊厥持续状态。 柏振江表示，部分患儿在首次惊厥发作后可立即出现意识障碍，并且短期内就会迅速加重，此时神经系统查体可发现瞳孔对光反射异常、肌张力增高、腱反射亢进、病理反射阳性等体征，严重者随病情进展可很快发生严重颅高压、脑疝，进而出现脑功能衰竭甚至脑死亡。 因此柏振江认为，早期对疾病的识别诊断极为重要。「一定要赶在脑疝发生之前有所作为。」 关于识别 ANE 发生的早期预警，诊疗方案中给出了 6 点注意项： 超高热（体温 ≥41°C）。 神经系统改变：精神反应差，嗜睡，惊厥发作，尤其是惊厥发作间期存在意识障碍，颅脑影像学异常等。 炎性指标增高：降钙素原、铁蛋白、IL-6 等显著升高。 代谢异常：血糖升高或降低、乳酸升高。 其他器官及系统受累：天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、肌酸激酶、D-二聚体明显增高。 既往有发热后脑病病史，伴或不伴 ANE；或携带 ANE 相关基因致病性突变；或家族有发热后急性神经系统受累患者，应警惕家族性或复发性急性坏死性脑病。 存在以上 6 种情况中的任何一种，都要警惕发生 ANE 的可能。 目前对于 ANE 的诊断标准比较严格，《诊疗方案》中明确表示，诊断 ANE 需同时满足 5 个条件： 感染性疾病发热后短期内出现惊厥、意识障碍等急性脑病症状。 血清转氨酶不同程度升高，无高氨血症。 脑脊液检查细胞数基本正常，蛋白水平升高。 颅脑影像学检查（CT/MR）呈对称性、多灶性病变，可累及双侧丘脑、脑干、大脑白质、基底节、小脑等，其中双侧丘脑受累是诊断的必要条件。 排除其他疾病。包括感染性、自身免疫性、代谢性、中毒性疾病等。 对于评估预后，《诊疗方案》中也给出了相应的评分量表： 图源：《诊疗方案》 得分 0～1 分为低风险，2～4 分为中风险，5～9 分为高风险，评分越高，预后越差。 但现实情况是，ANE 可能发生在任何时间，任何地点。基层医院如果发现疑似 ANE 患儿时，该如何处理？ 柏振江表示，除了最重要的早期识别以外，对于一些不具备抢救条件的基层医院，在识别患儿病情后要尽快将患儿转至就近有条件医院治疗。 「我们也接到过这种转院诉求的患儿，但转运途中也有至少半小时到 1 小时左右的时间，这段时间足够让患儿病情恶化，所以，我们通常一接到这样的请求，会先通过视频、电话等方式先指导用药，比如在转运之前，就应用大剂量的糖皮质激素、降颅压等治疗，让治疗提前。」 目前对于 ANE 治疗方面， 尚无特效治疗。目前主要采取以免疫调节、生命支持为主的综合治疗。免疫调节治疗以大剂量糖皮质激素和静脉注射免疫球蛋白 （IVIG）最常用，可联合血浆置换（PE）和（或）持续肾替代治疗（CRRT）、注射托珠单抗等方法。 柏振江认为，一旦患儿病情发展至爆发性脑水肿或是脑疝，预后将会极差，早期的给予患儿积极抗炎、降颅压，会延缓病情进展，改善预后。同时柏振江也建议，一旦发现患儿出现 ANE 症状时，从接诊到入院完善各项检查一定要尽快，尽最大可能缩短患儿诊疗的时间。 图源：视觉中国 由于 ANE 病情进展十分迅速，许多医生和患儿家长也十分紧张，对此，柏振江表示，ANE 的流行病学特点与流感的流行趋势基本一致，随着流感确诊病例增加，相应发生 ANE 的病例也会增加，但总体而言，发生 ANE 的患儿毕竟属于少数，不需要引起过分的恐慌。 「虽然不需要过度恐慌，但应该给予足够的关注和尽快识别，一旦发现及早治疗。」柏振江补充道，「虽然 ANE 没有有效的预防手段，但提前接种流感疫苗，避免感染流感病毒，就相当于降低了发生 ANE 的可能性。」 致谢：本文经 苏州大学附属儿童医院重症医学科主任医师 柏振江 ，苏州大学附属儿童医院副主任药师 周密 专业审核 策划：ZJUN | 监制：islay 题图来源：图虫创意 参考文献： [1] Kidokoro H . Acute necrotizing encephalopathy: a disease meriting greater recognition[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2020,41(12):2255-2256. [2] Qin N , Wang J , Peng X ,et al. Pathogenesis and management of acute necrotizing encephalopathy[J]. Expert Rev Neurother, 2023,23(7):641-650. [3] Outcomes in influenza and RANBP2  mutation associated acute  necrotizing  encephalopathy of childhood.Chatur N, et al.Dev Med Child Neurol. 2022 Aug;64(8):1008-1016.

▎药明康德内容团队编辑 iECURE公司今天报告了正在进行中的1/2期临床试验OTC-HOPE中的首例婴儿患者的初步研究结果。该研究正在评估体内基因编辑疗法ECUR-506，用于治疗新生儿发病的鸟氨酸氨甲酰转移酶（OTC）缺乏症的疗效和安全性。试验结果显示，这名婴儿接受ECUR-506治疗后总体耐受性良好。在单次给药最低剂量的ECUR-506治疗后12周获得完全临床缓解。该患者停止使用氨清除药物，且每日平均蛋白质摄入量增加至符合年龄标准的水平。增加蛋白质摄入后患者耐受良好，平均氨水平保持在正常范围内，并较治疗前水平有所降低。新闻稿表示，该患者是首个通过基因编辑，在肝脏细胞的DNA中插入整个基因的婴儿，代表着体内基因编辑领域的重要里程碑。 ECUR-506依赖于使用两种携带不同有效载荷但具有相同衣壳的腺相关病毒（AAV）载体。一种携带ARCUS核酸酶，靶向已被充分研究的PCSK9基因位点进行基因编辑，另一种是供体载体，用于插入功能性OTC基因。iECURE已从Precision BioSciences获得ARCUS核酸酶的许可，用于开发ECUR-506。在PCSK9位点的基因编辑为安全插入OTC基因提供了潜在路径，从而可能实现功能性基因的永久表达。 OTC缺乏症是一种严重的罕见遗传疾病，患者身体分解蛋白质时产生的废物——氨会在血液中累积。氨在高水平时对大脑有毒。新生儿发病的OTC缺乏症患者在出生后不久会出现高氨血症的症状，包括嗜睡、吸吮能力差和呕吐。如果不治疗，这些症状可能迅速发展为癫痫发作、大脑损伤、昏迷甚至死亡。 图片来源：123RF 这名接受ECUR-506治疗的婴儿在出生后第一周经历了高氨血症危机，随后确诊为新生儿发病的OTC缺乏症，并通过血液透析稳定病情，同时接受标准的氨清除药物和蛋白质限制治疗。患者在3.5个月时尽管遵循蛋白质限制饮食并使用清除药物，仍经历了高氨血症危机。 在6.5个月时，患者接受了最低剂量的ECUR-506单次输注，总体耐受性良好 在输注ECUR-506后4周的常规实验室检查中发现无症状性转氨酶升高。六周时的肝活检显示急性T细胞炎性反应，通过免疫抑制治疗后，8周时恢复正常 基于血清谷氨酰胺水平降低，开始逐步停用氨清除药物，并在12周后完全停药 患者蛋白质摄入量随即增加至适龄水平，平均氨水平和血清谷氨酰胺水平保持正常，且患者未再经历高氨血症危机。患者已转入长期随访研究（ECUR-LTFU）以继续进行监测 低剂量队列患者的给药仍在继续进行中，所有患者的完整六个月数据预计将于2026年上半年发布。首名患者的完整研究数据将在2025年3月举行的科学会议上发布。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] iECURE Reports Complete Clinical Response in First Infant Dosed with its In Vivo Gene Editing Candidate ECUR-506 in an Ongoing Phase 1/2 Clinical Trial in Ornithine Transcarbamylase (OTC) Deficiency. Retrieved January 9, 2025, from https://iecure.com/news/iecure-reports-complete-clinical-response-in-first-infant-dosed-with-its-in-vivo-gene-editing-candidate-ecur-506-in-an-ongoing-phase-1-2-clinical-trial-in-ornithine-transcarbamylase-otc-deficiency/ [2] Gene Therapy Pioneer Jim Wilson Comments on iECURE’s Announcement of Complete Clinical Response for ECUR-506. Retrieved January 9, 2025, from https://www.biospace.com/press-releases/gene-therapy-pioneer-jim-wilson-comments-on-iecures-announcement-of-complete-clinical-response-for-ecur-506 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

1999 年，一位 18 岁少年报名参加了一项临床试验，不曾想，这个决定却永远夺去了他的生命。 而这位 18 岁少年的死亡，也让相关研究领域直接停滞 20 余年。 刚刚，一名 6 月龄婴儿的治疗效果公布，让这个在 25 年前面临「至暗时刻」的治疗手段，又在争议中重新掀起了水花。 争议下的「全球首个」 当地时间 1 月 8 日凌晨，一名患有罕见遗传病的 6 月龄患儿，在接受一项基因编辑治疗 6 个月后，宣布达到了「明显治愈（apparent cure）」的效果。 据相关报道，这是全球首个，经监管机构允许的接受基因编辑治疗的婴儿。[1] 这位 6 月龄的婴儿，患有一种遗传性代谢疾病——鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症 (ornithine transcarbamylase deficiency，OTCD) 。顾名思义，OTCD 患者的主要特征就是基因突变引起的鸟氨酸氨甲酰转移酶（OTC）缺陷。 尿素循环是人体处理氨（蛋白质的代谢产物）的主要途径，可以将体内的氨转换为尿素排出体外。作为尿素循环中的关键酶，OTC 负责将氨基甲酰磷酸和鸟氨酸转化为瓜氨酸，进而完成尿素的合成。 尿素循环，图源：参考资料 2 当 OTC 缺乏或活性不足时，氨无法被有效转化为尿素，导致血液中氨浓度升高，进而引起一系列神经毒性症状，严重可致死。[2] 对于 OTCD 患者，治疗目标以避免高氨血症为主，通常需要遵循严格的饮食管理：[3] ● 低蛋白饮食 ● 充分补充瓜氨酸和精氨酸 ● 充分补充必需氨基酸、维生素和矿物质 ● 足够剂量的氮清除剂疗法 重度 OTCD 新生儿患者也可以接受肝移植治疗，能有效预防高氨血症复发并阻止神经发育进一步恶化。[2] 除此之外，由于病因是基因突变，通过基因治疗引入健康的基因，也被尝试用于治疗 OTCD 患者——开头提到的患儿，正是一项基因治疗试验的受试者。这项试验由美国公司 iECURE 主导，研究对象是出生后 24 小时～7 个月的 OTCD 男性患儿，旨在评估基因疗法 ECUR-506 的有效性和安全性。 所谓 ECUR-506 疗法，就是通过一次性静脉输注，将 2 种活性成分（包括切割基因序列的核酸酶，和健康的 OTC 基因副本）通过腺相关病毒（AAV）载体输送到 OTCD 患者的肝细胞中，从而「修复」患者的异常 DNA。[4] ECUR-506 疗法示意图 图源：参考资料 4 经过广泛的临床前动物实验后，ECUR-506 疗法的首个人体 1/2 期临床试验，先后获得了澳大利亚治疗用品管理局（TGA）、英国药品和保健产品管理局（MHRA）和美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。 图源：参考资料 4 很快，一名男婴入组，在接受了血液透析、严格的饮食和降氨药物稳定病情后，这名患儿正式接受 ECUR-506 治疗。 治疗后的 3 个月内，这名患儿血液中的谷氨酰胺水平（通常用来提示蛋白质代谢是否受阻）明显下降，医生们开始对他停用降氨药物，并将他饮食中的蛋白质增加到他这个年龄的正常水平。 治疗后 6 个月，患儿体内的血氨和谷氨酰胺水平保持正常，没有出现任何严重的代谢异常。 iECURE 公司的 CEO 约瑟夫·特鲁伊特（Joseph Truitt）表示：「治疗效果达到了我们设想的最好状态。目前患儿正在健康成长中。」 特鲁伊特还透露，公司计划将在今年 3 月份公布这位患儿更详细的治疗结果。[1] 根据 Clinicaltrials.gov 官网公开资料，目前这项临床研究依然处在招募阶段，计划于 2026 年 9 月终止。 图源：ClinicalTrials.gov 官网 除了这位受试者，iECURE 公司表示，计划在今年上半年完成 3 例相同剂量的患儿治疗试验。 「如果后续患者也反应良好，我们将与监管机构讨论加速批准途径。」特鲁伊特表示，「最理想的状况是，ECUR-506 疗法会在 2027 年成为一种商业产品。」[1] 曾因受试者死亡，整个领域停滞数年 然而不可否认的是，这项试验仍然存在许多不足。 首先，截至目前，只有 1 名患者接受了治疗，疗效与安全性尚未得到充分验证。 从治疗机制上，iECURE 公司相信 ECUR-506 疗法是一种「永久性」疗法，即注射一次后，就能达到永久的基因整合，疗效维持患者一生。但目前这一结论只在临床前动物实验中得到验证，是否对人类患者也有相同效果，这位患者随访时间仅半年，还难下定论——或如特鲁伊特所言，需要肝细胞活检验证。 而在安全性方面，这名受试患儿在接受治疗 1 月后，出现了较为重度（Grade 3）的转氨酶升高现象。特鲁伊特也提到，患儿后来接受了免疫抑制剂治疗，病情有所好转。「我们将在接下来的 3 名受试者中更密切地监测这种情况。」 实际上，基因治疗的安全性一直以来都是最受关注的方面。基因治疗的先驱、iECURE 公司的创始人詹姆斯·威尔逊（James Wilson）就曾经历基因治疗史上的「至暗时刻」。 James Wilson，图源：参考资料 1 早在 1999 年，威尔逊就已经开始将基因疗法应用于 OTCD 患者。当时的方法是通过腺病毒携带治疗基因注射到患者体内，治疗基因整合到患者的肝细胞内，产生 OTC 防止氨积聚。 一名刚满 18 岁的患者杰西（Jesse Gelsinger）报名参加了这项临床试验，但在接受治疗后的第一天，就出现了严重的黄疸，血氨迅速升高至正常值的 10 倍——393μmol/L。很快，这名患者出现凝血障碍和肾、肝、肺衰竭，并最终死亡。[5]（点击查看丁香园往期文章：参加临床试验 8 天后死亡，整个研究领域因此停滞 22 年） 这是首个直接由基因治疗引起的死亡病例，基因治疗领域也因此沉寂 20 余年。 杰西的死亡在医疗界引起了轩然大波。美国 FDA 后续调查显示，这项试验中包含大量违规操作，包括： ● 杰西在进行试验前有过极高血氨的病史，按照试验的设计，这样的情况根本不能入组。 ● 在杰西之前，有两位志愿者经历过严重的副作用，但试验的主导方宾夕法尼亚大学从未披露过这些信息。 ● 在给患者的知情同意书中，试验方从未对有猴子在实验中死亡进行过披露。 FDA 对试验实施方处以 50 万美金的罚款也不足以平息民众的愤怒与担忧，并在这次事件后，终止了大量相关临床研究，威尔逊本人也因此被禁止从事基因治疗研究 5 年。 纽约时报当时关于 FDA 调查的报道 图源：参考资料 6 一种医学新方法的边缘 这次事故的发生，也让医疗界更加重视临床试验的安全性与规范化。目前，针对基因治疗的研发和应用，不同国家建立了不同的制度规定，相同点都在于安全性评估、患者知情同意、长期监测及产品质量控制等方面。 除此之外，基因治疗技术巨大研发成本带来的高昂药价，也让这一治疗方法的可及性面临着巨大的挑战。 例如，2023 年获得 FDA 批准上市的 2 款基因疗法，其中一款定价为 220 万美元（约合人民币 1570 万元），另一款的定价更是高达 310 万美元（约合人民币 2210 万元）。[7]（点击查看丁香园往期文章：里程碑式突破！全球首个 CRISPR 基因编辑疗法获批，定价 1570 万） 虽然 iECURE 公司尚未透露 ECUR-506 疗法的可能定价，但特鲁伊特提到，此前 1.15 亿美元（约合人民币 8.43 亿元）的 A 轮融资将持续到今年下半年，公司还需要再筹集 5000 万美元用以获得前 4 名受试者的试验数据，此外预计还需要约 1.5 亿美元才能实现这一疗法的商业化。[1] 由此推算，ECUR-506 疗法的最终定价必然不可能「亲民」。 图源：图虫创意（图文无关） 但无论如何，对于患者本人及其背后的家庭来说，新疗法始终代表着一线希望。 药物研发工作者 Klaith 认为，随着技术成熟、数据积累，过去十几年间已经有多款基因治疗通过临床试验验证，在世界各地获批上市，为一些原本无药可治或必须终生用药的疾病带来了突破性的治疗变革。 「这当然离不开我们对基因治疗技术的了解日益加深，在生产工艺、临床前评估、临床试验各阶段，越来越全面、严格地监测、评估产品疗效和安全性。」Klaith 表示，这同时也离不开像威尔逊这样不改初心的科学家。 「虽然 1999 年的受试者之死，对威尔逊以及整个基因治疗研究领域都造成了严重打击，但几十年如一日的执着和坚持，终于还是让这个领域迎来了曙光。」Klaith 谈道。 目前，基因治疗领域正在持续发力，未来将如何发展，借用特鲁伊特的话—— 「我们正处于一种医学新方法的边缘。」[1] 致谢：本文经 药物研发工作者 Klaith 专业审核 策划：肯德羊｜监制：islay 题图来源：图虫创意 参考资料： [1]https://endpts.com/first-ever-gene-edit-of-infant-boy-leads-to-apparent-cure [2]https://www-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/books/NBK537257 [3]Häberle J, Burlina A, Chakrapani A. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders: First revision. J Inherit Metab Dis. 2019 Nov;42(6):1192-1230. doi: 10.1002/jimd.12100. [4]https://iecure.com/approach [5]http://www.jesse-gelsinger.com/jesses-intent.html [6]https://archive.nytimes.com/www.nytimes.com/library/national/science/health/120999hth-gene-therapy.html [7]https://geneticliteracyproject.org/2024/12/09/casgevy-costs-2-2-million-first-patient-outside-of-a-trial-receives-first-crispr-cancer-treatment 丁香园是面向医疗从业者的专业平台，以「助力中国医生」为己任。在丁香园，可以和同行讨论病例 ，在线学习公开课，使用用药助手等临床决策工具，在丁香人才找可靠医疗岗位。