Nivolumab/Hyaluronidase-nvhy

根据各大药企在2024年的营收，行业媒体Fierce Pharma于近日公布了全球前20大药企排名。在这份名单中，强生（Johnson & Johnson）、罗氏（Roche）、默沙东（MSD）位居前三。本文将为各位读者朋友们整理这些药企在近期取得的进展。药明康德团队根据公开资料制图（在此排名中，排除各家公司在健康科学领域之外的收入，美元换算是基于年度平均汇率进行）强生2024年营收：888亿美元近期，强生公司取得了多项重要监管进展。今年3月，美国FDA批准了其抗IL-23抗体Tremfya用于治疗中度至重度活动性克罗恩病成人患者。根据新闻稿，Tremfya是首个同时提供皮下注射和静脉注射诱导治疗方案以治疗此类患者的IL-23抑制剂。此外，今年1月，强生的Spravato鼻喷雾剂获FDA批准，用于治疗难治性抑郁症（TRD）成人患者，成为首款获批作为单药疗法、用于对至少两种口服抗抑郁药应答不佳的成人重度抑郁症（MDD）患者的药物。在欧洲，强生也取得了重要突破。其双抗疗法Rybrevant联合Lazcluze获得欧盟委员会批准一线治疗携带EGFR第19号外显子缺失（ex19del）或第21号外显子L858R突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者。罗氏2024年营收：653亿美元罗氏近年来通过产品创新和战略收购持续强化其治疗管线。其双特异性抗体Vabysmo在2022年获批后，又于2024年7月获FDA批准单剂量预填充注射器剂型，显著提升了用药便利性。在免疫疗法领域，罗氏2024年以15亿美元收购Poseida Therapeutics，获得其异体细胞疗法平台和基因编辑工具，为开发潜在"first-in-class"疗法奠定基础。同时，其双特异性抗体Columvi和Lunsumio分别在中美两国取得重要监管进展，前者联合吉西他滨和奥沙利铂用以治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的补充生物制品许可申请（sBLA）已被美国FDA受理，有望在今年获批；后者已于2024年年末获得中国国家药监局（NMPA）批准上市，治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。默沙东2024年营收：642亿美元默沙东公司正通过战略性收购和管线布局规划未来发展方向，其中代表性的交易包括：2021年以115亿美元收购Acceleron Pharma，获得肺动脉高压创新疗法sotatercept（该药物已于2023年3月获FDA批准，有望成为该领域的基石性疗法）；2023年以108亿美元收购Prometheus Biosciences，补充了溃疡性结肠炎、克罗恩病等自身免疫疾病管线；以及2023年达成的总额30亿美元的EyeBiotech收购协议，拓展眼科治疗领域。默沙东公司高管在近期电话会议中表示，公司正持续关注各类研发和商业合作机会，以确保持续的创新能力和造福患者。辉瑞2024年营收：636亿美元辉瑞在2024年持续推动新产品上市并加强战略布局。在肿瘤领域，BRAF抑制剂Braftovi组合治疗方案获FDA加速批准用于BRAF V600E突变转移性结直肠癌，成为该适应症首个获批的包含BRAF靶向疗法的组合疗法；血友病领域则取得双重突破，皮下注射疗法Hympavzi获FDA批准，一次性基因疗法Durveqtix获得欧盟有条件上市许可。辉瑞同时积极拓展研发合作网络：9月与Flagship Pioneering合作开展心血管和肾脏疾病领域研究项目；11月又与Flagship旗下公司合作开发肥胖症和NSCLC新靶向疗法；在自身免疫疾病领域，通过辉瑞Ignite与Acepodia合作开发创新细胞疗法。艾伯维2024年营收：563亿美元艾伯维成功构建了多元化产品矩阵：免疫学领域，IL-23抑制剂Skyrizi于2024年6月获批溃疡性结肠炎适应症，与JAK抑制剂Rinvoq形成炎症性肠病全谱系覆盖；肿瘤治疗取得突破性进展，抗体偶联药物（ADC）Elahere获美国FDA完全批准，与Genmab合作开发的Epkinly获得美国FDA加速批准，成为获FDA批准用以治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤成人患者的首个皮下注射T细胞接合双特异性抗体；抗感染领域方面，其与辉瑞合作开发的Emblaveo已获欧盟和美国FDA批准治疗多重耐药革兰氏阴性菌感染；该公司同时在神经退行性疾病管线新增帕金森病疗法Vyalev。为强化研发管线，艾伯维2024年开展了系列战略收购：收购Nimble Therapeutics获得口服肽类IL-23R抑制剂及肽类药物开发平台，整合Aliada Therapeutics的ALIA-1758布局阿尔茨海默病赛道，囊获Celsius Therapeutics的TREM1靶向抗体完善炎症性疾病矩阵，收购Landos Biopharma并获得其NLRX1激动剂强化炎症性肠病管线。通过"自主开发+战略收购"双重策略，艾伯维系统构建覆盖免疫、肿瘤、抗感染及神经退行性疾病的创新产品组合，为其可持续增长奠定基础。阿斯利康2024年营收：541亿美元2024年，阿斯利康在肿瘤和罕见病领域取得多项重要进展。其重磅EGFR抑制剂Tagrisso获得美国FDA两项新适应症批准：一是联合化疗治疗局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC成人患者；二是用于治疗放化疗后不可切除的III期EGFR突变NSCLC患者。2025年1月，该公司与第一三共（Daiichi Sankyo）联合开发的ADC疗法Datroway获FDA批准上市，用于HR阳性/HER2阴性乳腺癌治疗；而口服补体因子D抑制剂Voydeya也于2024年4月获批，作为Ultomiris/Soliris的附加疗法用于阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者的血管外溶血管理。此外，阿斯利康2024年以20亿美元收购Fusion Pharmaceuticals，获得其靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的锕系放射偶联药物；同年10月又以1亿美元预付款与石药集团达成针对脂蛋白（a）的临床前药物YS2302018的独家许可协议。随着这些战略布局的推进，2025年阿斯利康预计将迎来多个关键临床数据读出。诺华2024年营收：503亿美元2024年，诺华在肿瘤、肾病及放射性配体治疗领域取得多项突破性进展。其CDK4/6抑制剂Kisqali获美国FDA和欧盟委员会批准，联合芳香酶抑制剂用于HR阳性/HER2阴性早期乳腺癌（包括无淋巴结转移的患者）的辅助治疗；费城染色体阳性慢性髓系白血病治疗药物Scemblix则凭借优于标准疗法的3期数据获得FDA加速批准。在肾病领域，补体替代通路因子B抑制剂Fabhalta先后于2024年8月和3月获批治疗IgA肾病和C3肾小球病。此外，放射性配体疗法（RLT）Pluvicto也于2025年3月获FDA批准用于PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。通过战略性收购，诺华持续强化研发管线布局：2024年5月以超17亿美元收购Mariana Oncology拓展放射性配体疗法研发管线；11月以11亿美元收购Kate Therapeutics，布局基因治疗；同年还以29亿美元收购MorphoSys，增强血液肿瘤领域优势。百时美施贵宝2024年营收：483亿美元去年，百时美施贵宝的多款创新疗法获得监管突破与临床应用拓展。在血液肿瘤领域，公司3月获得CD19靶向CAR-T疗法Breyanzi加速批准，用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL），并于5月扩展至滤泡性淋巴瘤（FL）和套细胞淋巴瘤（MCL）适应症；PD-1抑制剂Opdivo则在3月获批联合化疗用于尿路上皮癌一线治疗，10月进一步扩展至可切除NSCLC围手术期治疗，其皮下注射剂型Opdivo Qvantig更于年底获批，将给药时间缩短至5分钟。靶向BCMA的CAR-T疗法Abecma则于4月获批用于多发性骨髓瘤，在临床试验中，该疗法将无进展生存期提高至标准疗法的三倍以上；酪氨酸激酶抑制剂（TKI）Augtyro和KRAS G12C抑制剂Krazati分别在6月获加速批准用于实体瘤和结直肠癌治疗；神经精神领域则迎来突破——Cobenfy成为近十年来首个获批治疗精神分裂症的新机制药物。研发合作方面，公司通过战略合作强化管线布局：年初与VantAI合作开发分子胶新靶点，与Immunocore合作探索TCR双特异疗法IMC-F106C联合Opdivo治疗黑色素瘤的疗效和安全性；10月携手Prime Medicine开发下一代T细胞疗法；年底则与BioArcti达成全球许可协议，推进靶向焦谷氨酸修饰β淀粉样蛋白的抗体项目开发。礼来2024年营收：450亿美元2024年，礼来在多个疾病领域实现关键监管突破：5月，RET激酶抑制剂Retevmo获批用于治疗2岁及以上RET基因变异相关实体瘤及甲状腺癌患儿，成为首款覆盖12岁以下RET突变儿童的靶向疗法，6月，该药加速批准转为完全批准用于治疗RET融合阳性甲状腺癌全年龄段患者。7月，靶向β淀粉样蛋白的单抗Kisunla获批治疗早期阿尔茨海默病成人患者；9月，IL-13抑制剂Ebglyss获准用于治疗12岁以上、体重≥40公斤且局部治疗无效的中重度特应性皮炎患者；年底，重磅GLP-1/GIP受体双重激动剂Zepbound获批改善中重度阻塞性睡眠呼吸暂停肥胖患者的呼吸症状。在合作布局上，礼来通过多项战略合作强化管线：2024年初与Isomorphic Labs合作开发基于AlphaFold技术的小分子疗法；7月斥资32亿美元收购Morphic Holding，获得炎症性肠病口服整合素疗法MORF-057；9月与HAYA Therapeutics达成10亿美元的多年协议，利用其RNA引导基因调控平台开发代谢疾病疗法；10月扩展与KeyBioscience的合作，聚焦胰淀素/降钙素双重激动剂（DACRA）在肥胖及相关疾病中的应用。赛诺菲2024年营收：444.6亿美元2024年，赛诺菲与再生元共同开发的重磅抗炎药Dupixent斩获多项关键适应症：年初获FDA批准用于1-11岁嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）儿童患者；年中获美国FDA和欧洲药品管理局批准作为慢性阻塞性肺病（COPD）患者的附加维持治疗，并在随后获FDA批准作为慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）青少年患者的辅助维持治疗。此外，IL-6拮抗剂Kevzara获批治疗活动性多关节型幼年特发性关节炎（pJIA）患者，抗CD38抗体Sarclisa则联合VRd方案成为不适合自体干细胞移植的新确诊多发性骨髓瘤成人患者的一线疗法。战略合作方面，赛诺菲1月以17亿美元收购Inhibrx，获得α-1抗胰蛋白酶缺乏症疗法INBRX-101；同月与Synthekine合作开发IL-10受体激动剂布局炎症性疾病；9月与RadioMedix和Orano Med达成3.2亿欧元独家许可协议，开发基于同位素铅的放射性配体疗法；10月追加3亿欧元股权投资，加速与Orano Med在罕见癌症及下一代RLT领域的合作。诺和诺德2024年营收：约421亿美元2024年，诺和诺德重磅产品Wegovy（semaglutide，司美格鲁肽）注射液斩获心血管保护新适应症，成为获FDA批准用于辅助患有心血管疾病及肥胖或超重的成年人预防重大心血管事件的首款减重药物。在2024年欧洲肥胖大会（ECO）上，该公司公布了Wegovy的长期减重效果数据，其疗效可维持长达4年。诺和诺德突破性皮下注射血友病疗法Alhemo获FDA批准，是针对伴抑制物血友病A或B患者的同类疗法中的首款皮下注射治疗方案。该公司还达成多项超5亿美元的研发合作，聚焦利用表观遗传调控开发肥胖管理潜在新疗法、针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的小分子药物、分子胶降解剂的开发，以及利用肝外脂质纳米颗粒（LNP）递送技术推进针对心脏代谢性疾病和罕见病的创新基因药物（genetic medicine）的开发。GSK2024年营收：约401亿美元GSK的PD-1抑制剂Jemperli在局部晚期错配修复缺陷（dMMR）/高微卫星不稳定性（MSI-H）直肠癌患者中展现出前所未有的疗效，并获得FDA授予的突破性疗法认定。近期，该公司的抗生素gepotidacin获FDA批准上市，是近30年来首个治疗单纯性尿路感染的新型口服抗生素。疫苗方面，GSK的带状疱疹疫苗Shingrix的长期随访数据显示，其对50岁以上成人的保护效力持续超10年。2024年，GSK达成了多项超5亿美元的收购和合作协议，覆盖呼吸道疾病、自身免疫疾病、肿瘤及疫苗领域，包括收购Aiolos Bio公司以获得用于治疗哮喘的胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）靶向单抗AIO-001，收购用于治疗B细胞驱动的自身免疫疾病的T细胞接合器（TCE）CMG1A46，引进映恩生物（Duality Biologics）的抗癌抗体偶联药物DB-1324，以及深化用于治疗传染病的mRNA疫苗的开发合作。安进2024年营收：约334亿美元2024年6月，美国FDA批准安进双特异性抗体疗法Blincyto（blinatumomab），用于年龄一个月或以上、CD19阳性、费城染色体阴性B细胞前体急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者的巩固阶段治疗，无论患者的可测量残留病灶状态如何。在一项3期临床试验中，接受诱导后巩固治疗的B-ALL患者的5年总生存率超80%。近期，该公司的抗CD19抗体Uplizna获FDA批准扩展适应症，用于治疗免疫球蛋白G4相关疾病（IgG4-RD）成人患者。新闻稿指出，这是治疗这一患者群体的首个获批药物。此外，安进的在研减重疗法MariTide于2024年年末公布了积极的2期研究结果，已进入3期开发阶段。在没有2型糖尿病的肥胖或超重人群中，MariTide在第52周实现了平均体重减轻约20%，且未出现体重减轻平台期。武田2024年营收：约309亿美元2024年4月，美国FDA批准了武田的Entyvio皮下注射制剂，用于中度至重度活动性克罗恩病人患者在接受Entyvio静脉注射制剂诱导治疗后的维持治疗，进一步巩固了其在炎症性肠病领域的布局。FDA还批准了该公司的Eohilia（布地奈德口服混悬液）上市，治疗11岁以上嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）患者。新闻稿指出，这是FDA批准治疗EoE的首款口服疗法。近期，武田的在研多肽疗法rusfertide作为真性红细胞增多症（PV）标准治疗附加方案的3期研究达到主要终点，80%的患者不再需要接受放血治疗。2024年，田达成数起超10亿美元的战略合作和许可协议，囊获多款创新疗法的开发权益，包括Kumquat Biosciences公司的一种新型免疫调节癌症小分子抑制剂、AC Immune公司的阿尔茨海默病疗法ACI-24.060、用于肿瘤学、神经科学和炎症领域多个靶点的新型分子胶降解剂，以及血液疾病创新疗法elritercept。勃林格殷格翰2024年营收：约290亿美元近期，勃林格殷格翰为其用于治疗NSCLC的小分子药物zongertinib（BI 1810631）递交了新药申请（NDA），该疗法获得了优先审评资格，有望于今年获批。新闻稿指出，如果获批，zongertinib将成为针对携带HER2突变、既往接受过全身治疗的不可切除或转移性NSCLC成人患者的首个口服靶向疗法。该公司用于治疗渐进性肺纤维化（PPF）的小分子抑制剂nerandomilast已达3期临床试验终点，即将递交上市申请。2024年6月，勃林格殷格翰公布了其胰高血糖素/GLP-1受体双重激动剂survodutide（BI 456906）的积极2期临床试验结果，并即将开展针对MASH的3期临床试验。在这项2期研究中，多达64.5%的中晚期（F2和F3期）肝纤维化成人患者的肝纤维化得到改善，且MASH未恶化。2024年，勃林格殷格翰达成多起超5亿美元的收购和合作协议，包括针对MASH的RNAi疗法、针对精神分裂症的小分子疗法、用于治疗癌症的细胞周期蛋白抑制剂和创新蛋白酪氨酸磷酸酶N1和N2（PTPN1和PTPN2）小分子抑制剂。吉利德科学2024年营收：约286亿美元2024年8月，美国FDA加速批准了吉利德科学斥资43亿美元收购的小分子疗法Livdelzi与熊去氧胆酸（UDCA）联合用于治疗对UDCA应答不足的原发性胆汁性肝硬化（PBC）成人患者，或作为单药治疗对UDCA不耐受的患者，但不建议患有或发展为失代偿性肝硬化的患者使用Livdelzi。根据新闻稿，Livdelzi是在碱性磷酸酶（ALP）正常化、关键生物标志物和瘙痒控制方面，与安慰剂相比表现出统计学显著改善的首个疗法。2025年2月，该疗法获欧盟批准，用于相同的适应症。此外，该公司的突破性长效HIV疗法lenacapavir已获得FDA授予的优先审评资格，预计在今年6月19日之前完成审评。该疗法的上市申请在欧洲也获得了加速审评。Lenacapavir是一种“first-in-class”长效HIV病毒衣壳抑制剂，可以干扰HIV病毒衣壳蛋白的组装和拆卸，在病毒生命周期的多个阶段发挥作用。在两项3期临床试验中，近100%接受每半年一次lenacapavir注射的受试者没有出现HIV感染。拜耳2024年营收：约260亿美元2024年3月，拜耳达成了一项3.1亿美元的合作，获得了在欧洲商业化BridgeBio Pharma公司用于治疗伴有心肌病的转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性（ATTR-CM）的在研疗法acoramidis的独家许可。该疗法目前已在美国、欧洲和日本获批上市，用于治疗ATTR-CM。该公司超8亿美元收购的双重神经激肽-1，3（NK-1，3）受体拮抗剂elinzanetant达3期临床主要终点，公司已向FDA递交NDA，寻求批准elinzanetant用于治疗与更年期相关的中度至重度血管运动症状（VMS，也称为潮热）。德国默克2024年营收：约191亿美元德国默克过去一年通过与多家新锐公司达成合作和授权交易，扩展研发管线。2024年3月，该公司与C4 Therapeutics（C4T）公司签订一项许可和合作协议，合作开发针对C4T在其内部发现管线中推进的两个关键致癌蛋白靶点的靶向蛋白降解剂。2024年6月，德国默克与Biolojic Design公司达成多靶点药物发现合作。该合作将利用Biolojic Design的AI驱动发现平台来设计用于治疗癌症和免疫疾病的治疗性抗体。梯瓦2024年营收：约165亿美元近期，梯瓦公司公布了其与赛诺菲共同开发的在研TL1A靶向单抗duvakitug在2b期临床试验中获得的积极结果。结果显示，接受duvakitug治疗的两大炎症性肠病——溃疡性结肠炎和克罗恩病的患者在第14周时均获得显著缓解。两家公司预计在今年下半年启动3期临床试验。此外，该公司用于治疗精神分裂症的长效缓释皮下注射疗法TEV-‘749已达3期临床试验主要终点。这款疗法利用名为SteadyTeq的缓释技术，让活性药物olanzapine能够在每月一次给药的治疗方案下通过持续释放维持治疗剂量。在一项近期公布的患者和医疗保健专业人员态度和体验调查研究中，超过92%的患者对TEV-‘749的起始治疗方案、给药方案和药物本身感到满意或非常满意。CSL2024年营收：约152亿美元CSL所开发的基因疗法Hemgenix在2022年11月与2023年2月分别获美国FDA与欧盟批准，用于对中度至重度血友病B患者进行一次性治疗。这款疗法在2023年荣获有“医药界诺贝尔奖”之称盖伦奖的最佳孤儿药/罕见病产品奖。此外，欧盟委员会已于今年2月批准“first-in-class”疗法Andembry上市，用于预防12岁及以上成年和青少年患者的遗传性血管性水肿（HAE）发作。新闻稿指出，它是首款只需每月一针、靶向血浆蛋白因子XIIa的HAE发作预防疗法。美国FDA目前正在针对该疗法进行审评。参考资料：[1] The top 20 pharma companies by 2024 revenue. Retrieved April 21, 2025, from https://www.fiercepharma.com/special-reports/top-20-pharma-companies-2024-revenue免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

随着全球制药行业竞争愈发激烈上演，药品专利到期早已成为各大药企不得不面对的关键挑战之一。今年则尤为关键，自2025年起，多款年销数十亿的畅销药物即将接连失去专利保护或市场独占权，在接下来的5年内，市场将迎来新一轮的到期潮，在或将重塑的竞争格局下，对各大药企提出应对挑战。第一季度才刚刚过去，便有数款重磅药物专利宣告到期，或（经协议延长后）迎来首款仿制药上市，市场盘直面分食与冲击。以安进的地舒单抗Prolia和Xgeva为例，其主要专利于2月到期，山德士（Sandoz）于2024年获批的生物类似药Jubbonti和Wyost计划在5月31日正式在美上市。而强生的重磅产品Stelara（乌司奴单抗），经与多家药企达成和解协议延长至不晚于2025年1月1日，随后安进的Wezlana便可推进在美上市事宜。图1 2025-2029年大型制药公司因专利悬崖导致的销售损失图悄然逼近的专利悬崖，背后是分秒必争的市场攻防，跃跃欲试的多种替代产品，无疑将对原研药企营收和市场份额造成强烈冲击。对于近在咫尺的专利悬崖的妥当应对，将对各大药企的未来发展产生至关重要的影响。可以预见，在多款全球销冠先后迎来专利到期的短短数年内，市场格局或将迎来变革性重塑。  01   默沙东：全球药王专利悬崖在即表1 默沙东近5年内专利到期的主要药物默沙东或许是对即将到来的专利悬崖危机感到最为恐慌的药企之一了。多款面临专利悬崖的产品中，最受关注的莫过于2028年迎来核心专利到期的药王“K药”，即其抗肿瘤药物Keytruda（帕博利珠单抗）。作为PD - 1 抑制剂，Keytruda是一种人源化的单克隆抗体，能够特异性结合并抑制 PD-1 受体，从而增强人体免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。自2014年首次获批以来，已在全球范围内获批用于治疗多种癌症类型，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌等。2024年，Keytruda创下了294.8亿美元的惊人销售额，稳坐“药王”交椅。可以想见，面对专利悬崖，除减少本身对单一产品的依赖外，默沙东也在尽其所能地保护自家销冠，从开拓新机制和新适应症、开发皮下注射等新剂型，再到探索组合疗法和个性化治疗，专利悬崖的几项主要应对策略都在一一布局推进。开发联合疗法方面，默沙东可谓十分积极。例如与Modena合作，开发与商业化mRNA癌症疫苗mRNA-4157，与K药联用，作为治疗高风险黑色素癌患者的辅助疗法。此前，该司引进科伦药业两种ADC药物的海外权益，同样也是为了与K药开发联合疗法。连肿瘤电场疗法，该药也有所涉猎。早在2020年，默沙东就与Novocure达成合作，共同开展肿瘤电场联合K药用于非小细胞肺癌治疗的临床研究。此外，开发新剂型也是其侧重手段之一。去年11月，默沙东公布皮下注射剂MK-3475A治疗转移性非小细胞癌关键性三期试验的结果，显示疗效不劣于静脉注射，且给药时间短至2-3分钟，患者依从性大幅提升。目前已提交上市申请，预计该试验将支持所有实体瘤的适应症。对于K药来说，这不仅有助提升销售额，也有可能带来专利期的延长。当前，该司已为其申请了数百项专利，其中多数涉及新适应症和新剂型，而非化合物本身。通过构建“专利丛林”，理论上可将其专利保护期延长至2036年。而Gardasil/Gardasil9，也就是大家常说的九价HPV疫苗也即将迎来专利到期问题。作为当今全球最畅销的疫苗之一，Gardasil仅有默沙东的原研药在销售，受产能限制等原因，经常供不应求。2024年，该疫苗销售额达85.8亿美元。尽管专利保护期未到，广阔市场下，万泰生物、上海博唯、康乐卫士、瑞科生物等多家国内企业早已行动布局，多款九价HPV疫苗已经进入三期临床试验。业内预计，国产九价HPV疫苗预计最快在2025年获批上市。  02  BMS：支柱性资产面临仿制挑战表2 BMS近5年内专利到期的主要药物Eliquis（阿哌沙班）是BMS与辉瑞合作开发的口服抗凝血药物。2024年创下了高达133.3亿美元的销售额，较2023年同比上涨9%，位居全球第四，扛起业绩大旗。作为一款FXa抑制剂，Eliquis通过选择性地抑制凝血因子Xa，减少凝血酶的生成，从而发挥抗凝血作用。这种作用机制使其成为一种有效的抗凝血治疗选择，广泛应用于心血管疾病领域。为维护其专利，仅2017年一年，BMS和辉瑞就联合向25家已向FDA申请批准其仿制药的公司提起了专利侵权诉讼。此外，二者还与部分仿制药商达成和解协议，将仿制药的上市时间推迟到2027年或更晚。同时，两家药企还采取了专利布局策略，包括申请新的专利和延长现有专利的保护期。例如，美国专利商标局授予Eliquis一项关键组合物专利，将其保护期从2023年2月延长至2026年11月。此外，BMS和辉瑞还通过开发新剂型和新适应症来延长其市场独占权。而“OK大战”多年，同为PD-1抑制剂的O药，则与K药一样，将在2028年迎来专利保护结束。O药，即Opdivo（纳武利尤单抗），可以说是BMS最突出的资产，主要用于治疗多种癌症，包括黑色素瘤和非小细胞肺癌。为了延长专利保护期，BMS通过推出新剂型（皮下制剂）和新适应症开发，成功将Opdivo的专利保护期延长至2028年。值得一提的是，作为全球首个PD-1抑制剂，O药自2018年被K药反超并压制多年后，终于在皮下剂型的推进上领先一步，早于K药获得了FDA批准。Opdivo Qvantig（nivolumab加透明质酸酶）用于所有已批准的适应症，成为全球首个获批的皮下注射PD-1单抗。Revlimid则是一款免疫调节剂，主要用于治疗多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。其核心专利在2019年过期，剩余大部分专利保护则于2022年结束，但2024年仍然为BMS创下了57.7亿美元的销售额，市场表现依旧可圈可点。为了延长Revlimid的市场独占权，BMS通过与多家仿制药商达成和解协议，允许其在特定时间销售有限数量的仿制药，从而延长专利保护期至2025-2026年。面对即将到来专利悬崖及随后的销售额下降预期，BMS选择通过削减成本来度过难关。2024年4月，该司启动了重组计划，裁员超过2千人，以期到2025年节省高达15亿美元。在2024 年全年业务报告中，该司又增加了20亿美元的削减成本的目标，预期于2027年实现。  03  强生：近两年销冠先后受到冲击表3 强生近5年内专利到期的主要药物自身免疫性疾病药物Stelara（乌司奴单抗）是强生2023年的销冠，主要用于治疗银屑病和克罗恩病。该药是一种人源化单克隆抗体，可同时靶向白细胞介素 12（IL-12）和白细胞介素 23（IL-23）。这两种细胞因子在多种免疫介导性疾病中发挥重要作用，通过精准调节免疫系统，Stelara可有效减轻炎症反应。其专利于2023年9月到期，但经与生物类似药制药商达成协议，强生将首款仿制药的上市时间推迟到了今年。接下来受到影响的重磅产品则是该司2024年的销冠——Darzalex（达雷妥尤单抗）。这是一种靶向CD38的单克隆抗体，主要用于治疗多发性骨髓瘤，包括新诊断、复发和难治性多发性骨髓瘤患者。此外，其皮下注射剂型Darzalex Faspro还可用于治疗新诊断的轻链（AL）淀粉样变性成人患者。CD38是一种在多发性骨髓瘤细胞表面高表达的蛋白，Darzalex通过与CD38结合，诱导肿瘤细胞死亡，从而实现疾病缓解。2023年该药全球销售额超过97亿美元，后续则持续强势上涨，2024年首次突破百亿大关达到116.70亿美元，同比上涨19.8%。面对两大重磅选手的专利到期问题，强生也早早未雨绸缪，通过开发替代疗法等措施、削减开支和开展业务重组，从各方面以来缓解冲击，同时通过在肿瘤、感染、心血管等多个领域的多元化布局，力压下一个百亿美元大单品。  04  诺华：销售冠亚相继失去专利保护表4 诺华近5年内专利到期的主要药物Entresto（诺欣妥）是一种口服组合药物，由两种降压药沙库巴曲和缬沙坦组成，用于治疗慢性（长期）心力衰竭的成人患者，以帮助降低死亡和住院的风险。其中，沙库巴曲通过阻断中性肽链内切酶（neprilysin）起作用，增加体内有益肽的水平，这些肽可以放松血管并促进钠和水排泄到尿液中，从而降低血压。缬沙坦则起到阻断血管紧张素II的作用，使血管舒张，降低血压。该药是首个被批准用于治疗指南定义的心力衰竭患者的治疗方法，包括射血分数降低的心力衰竭患者（HFrEF）和射血分数降低的心力衰竭患者（HFpEF）。2024年，Entresto销售额达78.22亿美元，较前一年同比上涨31%，稳坐第一宝座。据FDA记录显示，近十几家制药公司已获得其Entresto仿制药的FDA批准，包括Torrent、Dr. Reddy’s Laboratories、Zydus、MSN等。对于这个问题，诺华则一直在积极保护Entresto，对包括Torrent等在内的多家仿制药制造商提起诉讼，并已促成与多家仿制药申请方的多项保密和解协议，同时也不时有一些法律进展倾向于潜在的仿制药竞争者。Cosentyx（苏金单抗）是一种全人源IgG1单克隆抗体，也是全球首款靶向IL-17A的重磅药物，通过皮下注射给药，主要用于治疗中重度斑块性银屑病、银屑病关节炎（PsA）和强直性脊柱炎（AS）。IL-17A在斑块性银屑病、PsA和AS的病理发生中发挥了重要作用，通过特异性地抑制IL-17A细胞因子，Cosentyx能够有效缓解疾病症状。2024年，Cosentyx销售额达61.41亿美元，较前一年同比上涨25%，位列诺华销量贡献第二。除拓展Cosentyx的适应症外，诺华还通过优化产品特性，致力保护其市场地位。该司推出了患者可自行给药的注射笔，并递交了保护抗体液体制剂的专利申请，对应于注射笔和预充式注射器的抗体制剂。  05  辉瑞：多款重磅产品接连到期表5 辉瑞近5年内专利到期的主要药物Prevnar 13即13价肺炎球菌结合疫苗，可预防13种细菌菌株引起的肺炎、脑膜炎等感染。多年来，辉瑞凭借该药引领肺炎球菌疫苗市场，自2010年上市以来，一直是全球最畅销的疫苗之一，在全球范围内（特别是在婴儿和老年人群体中）广泛接种，为辉瑞带来了巨大的利润。为应对专利到期，辉瑞不断拓展Prevnar（沛儿）系列产品的市场。2021年6月，Prevnar20在美国获批上市，用于≥18岁人群的接种，进一步扩大了预防面。此外，该司还加大了在研发方面的投入，2023年获得了7项FDA批准，并通过收购Seagen来加强其肿瘤产品组合，以弥补Prevnar13专利到期导致的损失。Ibrance（帕博西尼）则是一种口服CDK4/6抑制剂，通过抑制CDK4和CDK6的活性，阻断肿瘤细胞周期的进展，从而抑制肿瘤细胞的增殖。自2015年2月获FDA批准上市后，迅速成为乳腺癌治疗领域的重要药物，2024年其销售额达43.67亿元，是辉瑞在肿瘤领域的重要收入来源之一。针对Ibrance专利到期的问题，辉瑞一方面继续拓展其在肿瘤领域的研发管线，通过并购和合作等方式加强产品组合，另一方面积极寻求与其他药物的联合治疗方案，如与罗氏的PI3Kα抑制剂inavolisib联用，以延长产品的生命周期和市场竞争力。  结语  未来5年，制药行业将迎来新一轮专利到期浪潮，各家药企巨头都将有多款重磅药物即将丧失市场独占权，面临来自大量仿制药和生物类似药的激烈竞争。面对迅速逼近的专利悬崖，各大药企力争以最大限度地维护自家销冠的市场地位，常见应对策略主要包括拓展核心分子的新适应症、探索与其他药品的联用等。同时，企业也会通过资产并购、延长市场独占/延缓仿制药进入市场以及减少开支等措施，以期平稳度过销售额预期显著下降的挑战性阶段。参考文献：制药在线2025专利悬崖，制药巨头能否“舍财渡劫”？https://www.cphi.cn/news/show-282532.html中国医药创新促进会专利到期后MNC也被重创https://www.phirda.com/artilce_38264.html?module=trackingCodeGenerator各家公司官网财报识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。