An Open-label, Phase 1, Randomized, Seven-treatment, Seven-period, Crossover Study to Assess the Relative Bioavailability, pH Effect, Food Effect and Dose Proportionality of CC-292 Spray Dried Dispersion Formulation in Healthy Volunteers

To evaluate the PK profile of the newly developed CC-292 SDD formulation compared to CC-292 P22 tablet.

开始日期2014-05-26

申办/合作机构

Celgene Corp.

NCT02031419

/ Terminated临床1期

A Phase 1B, Multi-Center, Open-Label Study of Novel Combinations of CC-122, CC-223, CC-292, and Rituximab in Diffuse Large B-Cell Lymphoma and Follicular Lymphoma

First study, at multiple clinical centers, exploring the effects of different combinations of compounds (CC-122, CC-223 ,CC-292 and rituximab) to treat Diffuse Large B Cell Lymphoma (DLBCL) and Follicular Lymphoma

开始日期2013-12-18

申办/合作机构

Celgene Corp.

NCT01975610

/ Completed临床2期

A Phase 2a, 4-Week Double-Blind, Proof-of-Concept Efficacy and Safety Study of CC-292 Versus Placebo as Co-therapy With Methotrexate in Active Rheumatoid Arthritis

CC-292 is an oral agent that is under clinical development for the treatment of rheumatoid arthritis an autoimmune inflammatory disorder.
This study will test the clinical effectiveness and safety of an orally (PO) administered dose of CC-292 compared to placebo in US female patients currently on background Methotrexate (MTX) with active Rheumatoid Arthritis (RA

开始日期2013-10-01

申办/合作机构

Celgene Corp.

100 项与 Spebrutinib 相关的临床结果

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100 项与 Spebrutinib 相关的转化医学

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100 项与 Spebrutinib 相关的专利（医药）

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项与 Spebrutinib 相关的文献（医药）

2025-04-11·ACS Pharmacology & Translational Science

Comprehensive Characterization of Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor Specificity, Potency, and Biological Effects: Insights into Covalent and Noncovalent Mechanistic Signatures

Review

作者: Servant, Nicole B. ; King, Alastair J. ; Jahic, Mirza ; Darragh, Antonia C. ; Lipner, Justin H. ; Hanna, Andrew M.

Uncovering a drug's mechanism of action and possible adverse effects are critical components in drug discovery and development. Moreover, it provides evidence for why some drugs prove more effective than others and how to design better drugs altogether. Here, we demonstrate the utility of a high-throughput in vitro screening platform along with a comprehensive panel to aid in the characterization of 15 Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors that are either approved by the FDA or presently under clinical evaluation. To compare the potency of these drugs, we measured the binding affinity of each to wild-type BTK as well as a clinically relevant resistance mutant of BTK (BTK C481S). In doing so, we discovered a considerable difference in the selectivity and potency of these BTK inhibitors to the wild-type and mutant proteins. Some of this potentially contributes to the adverse effects experienced by patients undergoing therapy using these drugs. Overall, noncovalent BTK inhibitors showed stronger potency for both the wild-type and mutant BTK when compared with that of covalent inhibitors, with the majority demonstrating a higher specificity and less off-target modulation. Additionally, we compared biological outcomes for four of these inhibitors in human cell-based models. As expected, we found different phenotypic profiles for each inhibitor. However, the two noncovalent inhibitors had fewer off-target biological effects when compared with the two covalent inhibitors. This and similar in-depth preclinical characterization of drug candidates can provide critical insights into the efficacy and mechanism of action of a compound that may affect its safety in a clinical setting.

2025-01-15·Journal of the American Chemical Society

Chemoselective Stabilized Triphenylphosphonium Probes for Capturing Reactive Carbonyl Species and Regenerating Covalent Inhibitors with Acrylamide Warheads in Cellulo

Article

作者: Chen, Ai-Lin ; Chang, Hsiao-Yu ; Wang, Tsung-Shing Andrew ; Lin, Zih-Jheng

Reactive carbonyl species (RCS) are important biomarkers of oxidative stress-related diseases because of their highly reactive electrophilic nature. Despite their potential as triggers for prodrug activation, selective labeling approaches for RCS remain limited. Here, we utilized triphenylphosphonium groups to chemoselectively capture RCS via an aqueous Wittig reaction, forming α,β-unsaturated carbonyls that enable further functionalization. We first designed native (light) and deuterated (heavy) probes to facilitate RCS metabolomic identification through distinct MS isotope patterns. This approach allowed us to capture and relatively quantify several endogenous RCS related to advanced lipoxidation/glycation end products (ALEs/AGEs). Second, we demonstrated that various endogenous RCS can trigger the in situ generation of acrylamide warheads of targeted covalent inhibitors (TCIs) with different substituents. These structural variations influence their protein binding profiles and consequently alter their cytotoxicity, which is beneficial for the development of inhibitor cocktails.

2024-11-01·iScience

Inhibition of proteolytic and ATPase activities of the proteasome by the BTK inhibitor CGI-1746

Article

作者: Mitra, Amit K ; Akintola, Olasubomi A. ; De Martino, George N. ; DeMartino, George N ; Kisselev, Alexei F ; Kisselev, Alexei F. ; Smith, John G. ; Patterson, Mitchell B ; Akintola, Olasubomi A ; Smith, John G ; DeMartino, George N. ; Patterson, Mitchell B. ; Mitra, Amit K.

Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor, ibrutinib, has been shown to synergize in vitro with proteasome inhibitors (PIs) in reducing the viability of cells derived from B cell malignancies, but the mechanism is not known. We report here that an off-target effect of ibrutinib causes synergy because not all BTK inhibitors exhibited the synergistic effect, and those that synergized did so even in cells that do not express BTK. The allosteric BTK inhibitor CGI-1746 showed the strongest synergy. Co-treatment of cells with CGI-1746 increased PI-induced accumulation of ubiquitin conjugates and expression of heat shock proteins and NOXA and decreased a ratio of reduced to oxidized glutathione. CGI-1746, but not other BTK inhibitors, inhibited ATPase activity and all three peptidase activities of the 26S proteasome. The effect demonstrates a conceptually novel mode of proteasome inhibition that may aid the development of more potent PIs.

项与 Spebrutinib 相关的新闻（医药）

2025-05-15

·精准药物

共价药物典型药代动力学特征及案例分享

前言共价药物（covalent drug）是一类通过与靶标（通常是酶或受体）形成共价结合，从而抑制其生物功能的一类化合物。许多早期的共价药物是偶然发现的，它们通过结合活性位点来抑制酶的活性[1]。这些药物往往都含有丙烯酰胺、β-内酰胺等官能团，能与靶蛋白中特定的氨基酸残基形成共价键，发生不可逆或可逆的化学反应。因其特殊的作用机制，共价药物在某些方面表现出与传统小分子药物不同的药效学和药代动力学特征。共价药物因能与靶蛋白发生非平衡的共价结合，从而克服内源性底物的竞争，能够靶向不可成药靶点，延长药物的作用时间等多方面的优点而倍受关注，并已取得了巨大成功。如表1不完全统计，自2011年来，至少已有30款共价药物已被批准用于治疗癌症、胃肠道疾病、心血管疾病、感染等不同的疾病，引领了小分子药物研发的前沿。已上市及在研的共价药物主要靶向EGFR、BTK、FGFR2、KRAS及JAK3蛋白等。由于共价作用特殊的机制，其在药代动力学方面也表现出了与其他常规小分子药物不一样的特点，本文总结了共价药物这些特殊的药代特征，供研发人员参考。表1. 2011-2024年已上市共价药物（下滑查看更多）*于2024年4月退市注：共价弹头以红色标出。共价药物与蛋白发生共价结合共价药物与靶蛋白共价结合是发生药效的关键。除了与靶蛋白，共价药物还可能与其他蛋白发生共价结合，包括血液系统中的蛋白和组织蛋白如肝脏蛋白等。从而影响药物在体内的分布、代谢及可能产生的毒性。1共价药物与血清白蛋白（HSA）发生共价结合共价药物进入体内血液循环系统后，可能与血清白蛋白（HSA）发生共价结合。Wang等人[2]使用液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术分析了来那替尼（neratinib，HKI-272）与HSA的结合产物并确定了结合位点。研究表明HSA的Lys190残基与来那替尼共价结合，发生迈克尔加成形成了来那替尼-HSA加合物。此外，当来那替尼-HSA加合物在pH 7.4的磷酸盐缓冲液中重新孵育18小时，来那替尼会逐渐游离出来，证明了来那替尼与HSA的共价结合具有缓慢的可逆性。图1. 来那替尼与血清白蛋白发生可逆的共价结合Paul A. Dickinson等人[3]发现奥希替尼（osimertinib）会与HSA发生不可逆的共价结合。不同浓度的奥希替尼（0.1、1、10和100 μM）分别与不同种属的血浆在37℃下孵育6小时以评价奥希替尼的稳定性。实验发现，与小鼠血浆、大鼠血浆、犬血浆、人血浆、HSA以及人源α1-酸性糖蛋白（AGP）相比，奥希替尼在人血浆和HSA的中的剩余百分比非常低（分别小于1%和15%，表2）。10 μM 14C标记的奥希替尼在37℃下与雄性大鼠血浆、人类（男性，n=3）血浆、磷酸盐缓冲液中的HSA（40 mg/mL）中进行孵育。在所有样品中，初始时间点测得的共价结合量≤1 pmol eq/mg蛋白质。随着时间的推移，蛋白共价结合物逐渐增加，在6小时孵育后，大鼠血浆、人类血浆和HSA的共价结合物的量分别达到159、196和158 pmol eq/mg蛋白，并且这些共价结合具有不可逆性，不同种属的血清白蛋白由于结构差异，形成共价结合物的程度不一样。表2. 在37℃孵育6小时后，不同浓度的奥希替尼在小鼠血浆、大鼠血浆、犬血浆、人血浆、HSA和人α1-酸性糖蛋白（AGP）中剩余百分比（%）索托拉西布（sotorasib）是一种首创的靶向KRASG12C的共价抑制剂，Upendra P. Dahal等人[4]通过与大鼠血液或血浆与索托拉西布体外共孵育实验，利用蛋白质组学技术证明了索托拉西布会与大鼠的血清白蛋白或大鼠血红蛋白发生共价结合形成共价结合物。Irene Vuu等人[5]对索托拉西布给药后的人体内血浆样品进行了蛋白质组学分析。结果表明，索托拉西布的会与HSA的137位的赖氨酸残基（lysine-137）发生共价结合。而布鲁替尼、来那替尼和奥希替尼与HAS的共价结合为190位的赖氨酸（lysine-190）残基。与血浆蛋白发生共价结合的直接影响是使用常规平衡透析实验测试血浆蛋白结合率的时候，获得低的回收率，进而导致游离分数fu值的可靠性低。除此以外，与血浆蛋白共价结合，很可能是某些共价药物的在体内的消除途径之一，具体在本文的2.2部分讨论。2共价药物与肝脏蛋白发生共价结合用3H标记的奥希替尼与人肝细胞共孵育，0和4小时与肝细胞蛋白形成共价结合物的量分别为16.7和693 pmol eq/mg蛋白[6]。3H标记的奥希替尼与大鼠肝细胞共孵育后，0和4小时与肝细胞蛋白形成共价结合物的量分别为10.9和228 pmol eq/mg蛋白（表3）。3H标记的奥希替尼与人肝细胞和大鼠肝细胞共同孵育后，共价结合分数分别为0.29和0.02。肝脏作为人体的主要代谢和解毒器官，与肝脏蛋白的共价结合可能导致肝脏毒性或免疫毒性。但迄今为止，在临床或临床前研究中没有发现表明奥希替尼或其代谢物与蛋白的共价结合与任何毒性相关，包括特异性肝脏毒性或免疫介导的毒性。表3. 奥希替尼在体外与人肝细胞和大鼠肝细胞形成共价结合物的情况共价药物的代谢和消除共价药物的代谢和消除与常规小分子药物有很多相似之处，比如都会发生CYP450介导的一相代谢。带有丙烯酰胺弹头的共价药物会与谷胱甘肽（GSH）或半胱氨酸形成共价结合物。会随着血清白蛋白共价加合物的新陈代谢而发生体内消除。01与谷胱甘肽/半胱氨酸形成加合物作为体内重要消除途径福巴替尼（futibatinib）是一种选择性、不可逆的成纤维细胞生长因子受体1-4（FGFR1-4）抑制剂，最近已获批用于治疗FGFR2重排阳性的胆管癌。I期临床研究评估了14C-福巴替尼在健康参与者（n=6）中单次口服20毫克剂量的物质平衡和代谢特征[7]。研究显示，血浆中最主要的代谢物是与半胱氨酸甘氨酸形成的结合物，占循环放射活性（CRA）的13%。在人体肝细胞的体外孵育实验中，14C-福巴替尼的代谢物包括去甲基福巴替尼的葡萄糖苷酸结合物和硫酸盐结合物，同时也包括与谷胱甘肽和半胱氨酸形成的结合物。这些数据表明，福巴替尼的主要代谢途径为O-去甲基化和谷胱甘肽结合。索托拉西布（sotorasib）的人体内代谢涉及非酶促的谷胱甘肽结合、γ谷氨酰转移酶（GGT）介导的谷胱甘肽加合物的水解，以及CYP450介导的氧化反应。健康男性受试者在服用单次口服720 mg剂量（含约1 μCi的[14C]-索托拉西布）后，检测器血浆中的代谢物[8]。研究表明，在血浆提取物中，半胱氨酸加合物和药物原型分别占总放射性的31.6%和22.2%。在血浆中检测到的索托拉西布-白蛋白加合物作为一种次要成分。另外，在人肝S9体外研究中表明，谷胱甘肽加合物的形成主要是通过非酶促迈克尔加成进行的。使用人肾S9并结合GGT酶特异性抑制剂的体外研究表明，GGT酶是将谷胱甘肽加合物转化为半胱氨酸加合物的主要酶。具体代谢途径如图2所示。图2. 索托拉西布在人体内的代谢途径[8]02共价药物随着白蛋白结合物的新陈代谢而清除在一项健康志愿者单次口服20 mg（0.037 MBq） [14C]-奥希替尼的临床试验中[6]，给药84天后，放射性总回收率占给药剂量的82%，粪和尿的回收率分别是67.8%和14.2%，表明奥希替尼主要通过粪便途径排泄。血浆中奥希替尼消除半衰期为61.2小时，而血浆总放射性半衰期是474小时，如图3所示。血浆总放射性的消除延迟是由于奥希替尼与人血浆蛋白发生共价结合所致。此外，从血浆中提取的放射性物质（8%）远低于粪便（70%），考虑到粪便样本中约有30%的放射性物质未被提取，推测这30%来自于血浆中奥西替尼与白蛋白的结合物或其代谢物，因此通过形成蛋白加合物排泄到粪便中是奥希替尼在体内的主要清除途径之一。图3. 健康男性志愿者单次口服[14C]-奥希替尼20mg后，血浆中奥希替尼的浓度-时间曲线图和血浆放射性-时间曲线图[6]表4总结了几个共价药物的体内主要代谢和清除途径[9]。来那替尼、吡咯替尼、达克替尼、依鲁替尼与常规小分子一样，其体内的主要清除途径是经过CYP450酶的代谢，阿法替尼与奥希替尼类似，其体内主要清除途径也是与血浆蛋白发生共价结合而消除。表4. 6个共价药物在人体内的主要清除途径[9]NR: 未报道。共价药物对CYP450酶的时间依赖性抑制据报道，大多数共价药物至少是一种人CYP酶的时间依赖性抑制剂[10]。Moghaddam MF等人对10个共价药物（阿比特龙、阿法替尼、波塞普韦、卡奈替尼、卡非佐米、达可替尼、来那替尼、依鲁替尼、特拉匹韦以及氨己烯酸）在5 μM浓度下对7种CYP酶（包括CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4/5）的可逆抑制和时间依赖性抑制（TDI）进行测试。实验结果显示，大多数共价药物对至少一种CYP酶亚型表现出时间依赖性抑制的潜力。根据已上市药物的申报资料披露情况，表5列出了近年获批的共价药物的TDI情况，9个共价药物均至少对某一亚型有TDI效应。药明康德DMPK已发表的公众号文章：共价药物体外时间依赖性抑制（TDI）数据分析和解读中详细分析了29个已上市的共价药物对CYP酶的TDI研究结果，并对体外TDI风险评估方法和数据解读提供了相关建议，欢迎参阅。对于具有潜在TDI效应的共价药物，在研发早期通过体外研究明确药物主要抑制的CYP450酶并获得相应的动力学参数，并结合人体PK数据可有效预测临床TDI的风险。表5. 近年上市的共价药物对人CYP酶的时间依赖性结果“Y”表示体外实验显示有TDI。“-”表示体外实验未显示TDI。共价药物的PK/PD关系对于传统小分子药物而言，需要将血药浓度维持在一定水平以维持药效作用。而共价药物与靶蛋白共价结合后，持续占据靶标活性位点而发挥药效，靶标活性的恢复周期取决于新的靶标蛋白合成所需的时间，而与血浆中药物的半衰期关联不大。如下以一款不可逆BTK抑制剂CC-292的PK/PD关系为例阐述其与常规小分子的不同[11]。在一项临床研究中，六名健康成年受试者接受了一次口服2.0 mg/kg剂量的CC-292并在一段时间内连续收集血样，以确定CC-292的血浆浓度与BTK靶点蛋白占位之间（PK-PD）的关系。所有受试者均在给药后24小时内，血浆浓度下降至接近或低于检测下限（0.1 ng/mL），终末消除半衰期为1.9小时。在CC-292给药后8至24小时内，所有六名受试者均维持了完全或接近完全的BTK靶点占有率，而此时血浆中药物浓度已降低至低水平或接近定量下限。在给药后48至72小时BTK靶点占有率接近50%。而这一数值与BTK靶点蛋白的再生半衰期48至72小时相吻合（图4）。这些数据表明共价药物的药代动力学（PK）与药效（PD）之间的脱钩。因此，共价药物不需要像常规小分子一样优化血浆消除半衰期或血浆暴露量。共价药物在短时间内达到与靶标结合的浓度后，靶点蛋白的再生速率将决定药物作用的持续时间。图4. CC-292在健康人群血浆中药物浓度—时间曲线图与靶点占有率—时间曲线图[11]结语本文主要总结了共价药物区别于传统小分子药物的典型药代动力学特征，包括与体内蛋白发生的共价结合影响药物在体内的分布和代谢、与谷胱甘肽/半胱氨酸共价结合、可能对CYP450酶的时间依赖性抑制以及PK/PD关系的特殊性。这些复杂的药代特征也为药物的研究和开发带来了新的挑战。通过了解共价药物这些独特的药代动力学特征，可以协助研发人员拨开迷雾。药明康德DMPK已针对共价药物建立了专属的药代动力学平台，点击“阅读原文”即可查看，致力于助力客户更快、更高效地开发共价药物。参考文献：[1] De Cesco S, Kurian J, Dufresne C, Mittermaier AK, Moitessier N. Covalent inhibitors design and discovery. Eur J Med Chem. 2017,138, 96-114. [2] Wang J, Li-Chan XX, Atherton J, Deng L, Espina R, Yu L, Horwatt P, Ross S, Lockhead S, Ahmad S, Chandrasekaran A, Oganesian A, Scatina J, Mutlib A, Talaat R. Characterization of HKI-272 covalent binding to human serum albumin. Drug Metab Dispos. 2010 Jul;38(7):1083-93.[3] Dickinson PA, Cantarini MV, Collier J, Frewer P, Martin S, Pickup K, Ballard P. Metabolic Disposition of Osimertinib in Rats, Dogs, and Humans: Insights into a Drug Designed to Bind Covalently to a Cysteine Residue of Epidermal Growth Factor Receptor. Drug Metab Dispos. 2016 Aug;44(8):1201-12.[4] Dahal UP, Rock BM, Rodgers J, Shen X, Wang Z, Wahlstrom JL. Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion of [14C]-Sotorasib in Rats and Dogs: Interspecies Differences in Absorption, Protein Conjugation and Metabolism. Drug Metab Dispos. 2022 May;50(5):600-612.[5] Vuu I, Dahal UP, Wang Z, Shen X, Rodgers J, Wahlstrom J, Houk B. Absorption, metabolism and excretion of [14C]-sotorasib in healthy male subjects: characterization of metabolites and a minor albumin-sotorasib conjugate. Cancer Chemother Pharmacol. 2022 Oct;90(4):357-367. [6] Dickinson PA, Cantarini MV, Collier J, Frewer P, Martin S, Pickup K, Ballard P. Metabolic Disposition of Osimertinib in Rats, Dogs, and Humans: Insights into a Drug Designed to Bind Covalently to a Cysteine Residue of Epidermal Growth Factor Receptor. Drug Metab Dispos. 2016 Aug;44(8):1201-12.[7] Yamamiya I, Hunt A, Yamashita F, Sonnichsen D, Muto T, He Y, Benhadji KA. Evaluation of the Mass Balance and Metabolic Profile of Futibatinib in Healthy Participants. Clin Pharmacol Drug Dev. 2023 Sep;12(9):927-939. [8] Vuu I, Dahal UP, Wang Z, Shen X, Rodgers J, Wahlstrom J, Houk B. Absorption, metabolism and excretion of [14C]-sotorasib in healthy male subjects: characterization of metabolites and a minor albumin-sotorasib conjugate. Cancer Chemother Pharmacol. 2022 Oct;90(4):357-367.[9] LIU X, CHEN X, ZHONG D. Metabolism and pharmacokinetics of covalent tyrosine kinase inhibitors. Acta Pharmaceutica Sinica, 2019: 432-439. [10] Moghaddam MF, Tang Y, O'Brien Z, Richardson SJ, Bacolod M, Chaturedi P, Apuy J, Kulkarni A. A proposed screening paradigm for discovery of covalent inhibitor drugs. Drug Metab Lett. 2014;8(1):19-30. [11] Evans EK, Tester R, Aslanian S, Karp R, Sheets M, Labenski MT, Witowski SR, Lounsbury H, Chaturvedi P, Mazdiyasni H, Zhu Z, Nacht M, Freed MI, Petter RC, Dubrovskiy A, Singh J, Westlin WF. Inhibition of Btk with CC-292 provides early pharmacodynamic assessment of activity in mice and humans. J Pharmacol Exp Ther. 2013 Aug;346(2):219-28. （下滑查看更多）作者：纪婷婷，高若芳，程起干，侯丽娟，金晶编辑：钱卉娟，富罗娜·克里木设计：倪德伟，张莹莹声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

一致性评价

2023-08-14

·Pharmaceutical Technology

ImPact enters partnership for pathologic myopia therapy development

Pathologic myopia, or myopic macular degeneration, is a severe eye disease. Credit: Serafino Mozzo / Shutterstock.com. Israeli biotech organisation ImPact Biotech has entered a research partnership with Maastricht University in the Netherlands to develop a therapy for arresting the progression of pathologic myopia or myopic macular degeneration (MMD), a severe eye disease. The organisation will work with two researchers from the university, associate professor Dr Mor Dickman and MERLN Institute associate professor Dr Vanessa LaPointe. Recommended Reports Reports LOA and PTSR Model - Radiprodil in Neurodegenerative Diseases GlobalData Reports LOA and PTSR Model - Spebrutinib Besylate in Follicular Lymphoma GlobalData View all Companies Intelligence Maastricht University Impact BioTech Ltd View all The parties will leverage the Padeliporfin vascular targeted photodynamic (VTP) therapy platform of ImPact for developing the treatment. Padeliporfin has received the European Medicines Agency’s approval for usage in low-risk prostate cancer patients. It is currently being evaluated in a Phase III clinical trial for treating low-grade upper tract urothelial carcinoma. The organisation also plans to commence further studies of Padeliporfin in patients with non-small cell lung cancer and pancreatic cancer. ImPact Biotech Research and Development global head Dr David Perry stated: “We look forward to collaborating with Maastricht University’s Drs LaPointe and Dickman on this important research collaboration to address the huge unmet medical need in progressive myopia while leveraging our Padeliporfin VTP technology to help patients afflicted with this highly debilitating condition. “Initial results with our Padeliporfin approach are very encouraging and we are looking forward to progressing it rapidly towards clinical research by growing our understanding of the disease and the potential interventions to change its course with the contribution of this collaboration.” The organisation is also partnering with research institutes and specialists in associated areas to analyse its platform’s potential to treat pathological myopia.

临床3期上市批准

2023-01-30

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共价和非共价：BTK抑制剂的发展与应用

2023年1月27日，礼来的非共价BTK抑制剂Jaypirca™（pirtobrutinib）获FDA加速批准用于复发性或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）的治疗，正式开启了BTK抑制剂的非共价时代。在此之前，已上市了五款BTK抑制剂，均为共价抑制剂：BTK是B细胞受体（BCR）信号通路中的重要组成部分，而BCR信号通路在B细胞的增殖、分化、发育和存活中起着关键作用。01BCR信号通路BCR是一种跨膜蛋白复合物，它从pro-BCR和pre-BCR的表达形式就开始控制B细胞的成熟、生存、凋亡和浆细胞抗体的产生。BCR信号传导由一个激酶和磷酸酶网络连接，其传导途径可分为两种类型：慢性激活的BCR和强直性BCR。慢性激活的BCR是一个依赖抗原的过程，主要利用NF-kB、MAPK/ERK途径等。而强直性BCR不依赖抗原，通过PI3K/AKT途径维持B细胞的生存。[1]BTK是一种非受体细胞内激酶，属于TEC家族的酪氨酸激酶，是BCR信号通路中的重要一环。BTK蛋白包括659 个氨基酸和5个结构域（PH、TH、SH3、SH2、激酶结构域），其中，SH3结构域的Y223和激酶结构域的Y551是两个关键的酪氨酸磷酸化位点。共价BTK抑制剂能够不可逆的结合激酶结构域中的C481残基；非共价BTK抑制剂不与C481结合，通过以可逆性非共价键结合来抑制BTK，如Fenebrutinib与K430、M477和D539残基形成氢键。[1]已有研究表明，BTK能够传递和增强与TME沟通的各种细胞表面的分子信号。此外，BTK与各种感染有关，包括COVID-19、心肌梗死、阿尔茨海默病和动脉硬化。02下一代BTKi一代BTKi伊布替尼（Ibrutinib）由强生和艾伯维的Pharmacyclics LLC共同开发，是第一代共价不可逆BTK抑制剂，通过不可逆地结合C481并阻断BCR信号通路来抑制B细胞的增殖。此外，Ibrutinib还能与其他激酶结合，包括ITK、TEC、EGFR、ErbB2、ErbB4、BMX、JAK3和HER2，这些激酶的脱靶抑制会导致各种不良事件，经常导致Ibrutinib的停药。CLL患者最常见的不良事件是感染（83%），据报道，52%的CLL患者在接受Ibrutinib治疗时由于EGFR抑制而出现腹泻，此外，高血压、出血和房颤也是Ibrutinib经常出现的副作用。为了减少脱靶毒性并提高耐受，大家开始开发第二代BTK抑制剂。二代BTKi目前获批的acalabrutinib、zanubrutinib、ocrelabrutinib和Tirabrutinib均是新一代共价BTK抑制剂，显示出比ibrutinib更高的选择性和更少的脱靶效应，从而极大地限制了不良事件的发生。二代BTK抑制剂和ibrutinib一样，都是共价结合C481，而共价抑制剂治疗经常会出现复发或疾病进展的情况，通常与获得性耐药相关，主要在MCL和CLL/SLL患者中发生。其中最常见的是Cys-481残基突变导致的耐药性，该突变破坏了共价抑制剂与Cys-481的结合，抑制效果减弱。三代BTKi而第三代非共价抑制剂不依赖于与Cys-481的结合，对Cys-481突变的BTK具有更好的抑制作用，同时也具有更好的安全性，如Fenebrutinib 不抑制 EGFR 或 ITK，因此，它可以大大减轻因 EGFR 抑制引起的腹泻和皮疹，并保留 NK 细胞介导的 ADCC。非共价抑制剂如pirtobrutinib, nemtabrutinib和fenebrutinib，他们具有比共价抑制剂更好的安全性和疗效。以下是几种不同BTK抑制剂对比：不同BTK抑制剂的药理学特性[2]不同BTK抑制剂的安全性[1]03应用肿瘤目前BTK主要应用还是在B细胞淋巴瘤（BCL）领域，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤（MCL）、华氏巨球蛋白血症（WM）等以下列出主要的BTK抑制剂在部分B细胞淋巴瘤（BCL）领域的疗效：复发/难治性套细胞淋巴瘤[2]慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤[2]自免疫B细胞在自身免疫中具有不同的作用，包括细胞因子和自身抗体的产生以及与T细胞的相互作用。自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮（SLE）和斯约格伦综合征（SS）涉及B细胞功能障碍。有充分证据表明，BTK是B细胞-T细胞相互作用的重要驱动力，促进了自身免疫。抑制BTK对自身免疫的保护作用的最初证据来自于动物研究，观察到BTK的抑制可以减少疾病症状，而转基因BTK的过表达会诱发小鼠的系统性自身免疫。但高效力的BTKi（如ibrutinib和acalabrutinib）的选择性有限，会导致脱靶活性和严重的副作用。考虑到疾病的严重性和有限的治疗时间窗，这在癌症治疗中可能是可以接受的，然而，这限制了BTKi在自身免疫性疾病的慢性治疗中的应用。鉴于BTK在自身免疫中的作用，一些具有较高选择性和较低的脱靶相关不良反应的BTKi正在尝试用于自身免疫疾病的治疗，从目前的在研适应症来看，罗氏的非共价Fenebrutinib已经开始寻求在自免疫领域的应用，如系统性红斑狼疮（SLE），类风湿性关节炎（RA）和多发性硬化症（MS）等。新冠肺炎（COVID-19）BTKi对于BCL和新冠患者的影响也在临床研究中。有研究表明，一位81岁的WM和COVID-19患者一旦停用ibrutinib，就需要在ICU进行无创通气，恢复ibrutinib治疗后，呼吸道症状有明显改善[3]。此外，acalabrutinib、zanubrutinib和spebrutinib被证明可以通过抑制BTK依赖的NF-κB途径，使T淋巴细胞正常化，甚至作为COVID-19的配体发挥抗病毒作用，从而减轻细胞因子风暴介导的肺部损伤[4,5]。当新冠病毒进入呼吸道并引起感染时，肺泡巨噬细胞可能吞噬病毒颗粒或细胞碎片。病毒的单链RNA（ssRNA）与TLR7/8结合，然后激活BTK和MYD88。进一步激活NF-κB途径，导致一系列促炎症因子和趋化因子的产生，即细胞因子风暴。其中，IL-8可以在新冠肺炎感染的晚期阶段招募更多的中性粒细胞。BTKi可抑制这一过程，从而防止细胞因子的产生。[1]04展望BTKi在抗肿瘤方面的疗效已得到验证，多种联合疗法也在探究的过程中，如与CD20抗体联用，通过增强NK细胞诱导的ADCC，具有良好的耐受性并产生持久的反应。此外，BTKi与CD19 CAR-T细胞、BiAbs或检查点阻断的联用值得进一步探索。关于COVID-19，BTKis似乎通过抑制COVID-19诱导的单核细胞/巨噬细胞活化来抑制细胞因子风暴，并改善CLL患者的生存率，这体现了BTKi对与巨噬细胞活化有关的疾病的应用前景，这一领域的长期研究将值得探索。BTKi已被证实可以抑制对新型抗原的免疫反应，这表明在CLL患者中应根据疾病状况和以前的治疗情况，如在疾病的早期阶段或在BTKi用药之前，采取适合患者的疫苗接种方法。应进一步研究BTKi对免疫系统的影响和潜在的联合治疗，为临床医生处理感染等不良事件提供最佳的临床实践指导。扫码查询现货细胞系参考：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1186/s40164-022-00315-9https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1007/s11523-021-00857-8https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.ijid.2021.02.056DOI: 10.1126/sciimmunol.abd0110https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.3390/ijms22137071https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.3390/jcm11206139往期推荐FDA 咨询委员会建议批准抗真菌新药，有望成为十年来首款mRNA新时代：肿瘤疫苗的研发现状、趋势与挑战21.5亿美元！Synaffix两天达成两项ADC合作，获“最佳ADC平台技术”奖点击下方“药研网”，关注更多精彩内容

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
类风湿关节炎	临床2期	美国	Celgene Corp.	2013-10-01
CD20阳性滤泡性淋巴瘤	临床1期	美国	Celgene Corp.	2013-12-18
CD20阳性滤泡性淋巴瘤	临床1期	加拿大	Celgene Corp.	2013-12-18
CD20阳性滤泡性淋巴瘤	临床1期	法国	Celgene Corp.	2013-12-18
CD20阳性滤泡性淋巴瘤	临床1期	意大利	Celgene Corp.	2013-12-18
弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床1期	法国	Celgene Corp.	2013-02-01
复发性慢性淋巴细胞白血病	临床1期	美国	Celgene Corp.	2012-12-01
复发性慢性淋巴细胞白血病	临床1期	德国	Celgene Corp.	2012-12-01
小淋巴细胞淋巴瘤	临床1期	美国	Celgene Corp.	2012-12-01
小淋巴细胞淋巴瘤	临床1期	德国	Celgene Corp.	2012-12-01

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01975610 (Pubmed \| Rheumatol Ther)	临床2期	类风湿关节炎	47	Spebrutinib 375 mg/day	構遞繭範觸築醖糧簾衊(鹽鏇鬱襯憲繭鑰鑰餘鑰) = 醖餘淵窪醖築窪範築範構夢壓鬱顧憲淵繭膚構 (鹽製蓋夢築餘製淵製獵 )	-	2020-03-01
				Placebo	構遞繭範觸築醖糧簾衊(鹽鏇鬱襯憲繭鑰鑰餘鑰) = 窪繭壓鑰構繭艱齋鹹鹽構夢壓鬱顧憲淵繭膚構 (鹽製蓋夢築餘製淵製獵 )
NCT01975610 (ACR2016) 人工标引	临床2期	类风湿关节炎	47	CC-292	築壓齋糧獵鏇壓夢簾築(網餘餘窪膚醖憲廠鑰鏇) = 願齋夢膚齋鏇齋繭憲鏇壓艱鹽遞窪夢選餘艱艱 (蓋窪網襯鑰蓋窪醖顧遞 )	不佳	2016-11-14
				Placebo	築壓齋糧獵鏇壓夢簾築(網餘餘窪膚醖憲廠鑰鏇) = 艱觸淵積醖餘築壓壓窪壓艱鹽遞窪夢選餘艱艱 (蓋窪網襯鑰蓋窪醖顧遞 )
ASCO2012	临床1期	慢性淋巴细胞白血病 \| B细胞淋巴瘤	12	AVL-292 125 mg	壓網窪糧鏇鏇製齋鬱觸(衊憲醖廠壓鑰構積鏇艱) = 壓鬱淵膚網構膚齋鏇憲夢糧網夢餘構繭網範艱 (蓋觸淵構顧膚窪簾選製, 50 ~ 212) 更多	-	2012-05-20
				AVL-292 250 mg	壓網窪糧鏇鏇製齋鬱觸(衊憲醖廠壓鑰構積鏇艱) = 醖憲繭願夢夢衊製憲齋夢糧網夢餘構繭網範艱 (蓋觸淵構顧膚窪簾選製, 50 ~ 212) 更多