GST-HG141

8月12日早，广生堂发布公告：公司宣布完成乙肝治疗创新药GST-HG141慢性乙型肝炎低病毒血症二期临床试验并取得积极临床结果，将支持GST-HG141进一步开展三期确证性临床试验。 据公司公告称，GST-HG141具有与在市一线乙肝抗病毒药物不同的作用机制，属于全球领先的潜在First-in-class项目，有望成为全球口服乙肝抗病毒治疗里程碑式的创新药。 受该消息影响，广生堂当日收涨20%，不过随后在第二交易日迅速回落，并未延续“类香雪制药”的走势。 尽管广生堂未能给部分投资者带来短期持续的赚钱效应，但GST-HG141这类创新机制的药物潜力以及乙肝药物市场，仍然值得深度探讨与分析的价值。 01 乙肝治愈的难题 无论是国内还是全球范围内，治愈乙肝的需求存在巨大缺口。 数据显示，全球受乙肝和丙肝影响的有3.25亿人，每年导致140万人死亡。据估算，中国乙肝病毒感染者约8600万人，每年约33万人死于乙肝或丙肝感染导致的肝硬化和原发性肝癌，中国乙肝表面抗原携带者人数是全球最多。 慢性乙型肝炎患者如果不积极治疗发生肝硬化、肝癌的风险较高。长期抗乙肝病毒治疗可以阻止肝脏炎症，减轻甚至逆转慢性乙型肝炎引起的肝纤维化。 而抗乙肝病毒治疗在临床上有三个治疗里程碑：部分治愈、功能性治愈、彻底治愈（区别如下）。 功能性治愈和完全彻底治愈区别在于，功能性治愈未能清除肝内共价闭合环状的DNA和整合基因组的HBV DNA，功能性治愈是经过一段时间的治疗后患者的免疫系统足以压制乙肝病毒，也能安全停药，肝损伤恢复，肝癌风险降到最低。 而功能性治愈，不同于彻底治愈的完全清除掉乙肝病毒，由于乙肝病毒仍然存在，随着患者免疫力下降，仍有复发的可能，所以实现乙肝功能性治愈的药物不存在像吉利德推出的丙肝特效药Sovaldi把大部分病人都彻底治愈且治疗市场萎缩的情况，另一方面现有的技术也无法短时间实现乙肝的彻底治愈。 目前国内一线抗乙肝病毒治疗药物有两大类，分别为干扰素和核苷（酸）类似物，这两类药物优缺点都比较明显： 干扰素是较强的免疫调节剂，既具有抗病毒作用，又具有抗纤维化作用，其优点在于疗程相对固定、疗效相对持久、耐药变异较少；缺点是需要注射给药，不良反应较明显，不适于肝功能失代偿者。 高效的一线核苷药物够将病毒载量抑制到无法检测的水平。然而一旦治疗停止，绝大多数患者会出现病毒反弹，因此需要接受终身治疗。 最核心的痛点是，这两类药物均无法在短期内清除乙肝病毒，并且治愈率较低（3%-7%），多数患者需终身服药抑制HBV的复制，防止病毒对肝脏造成损害。 市场急需一款能够实现HBV功能性治愈的新型药物，患者余生中可免于服用HBV药物，并显著降低罹患肝硬化及肝癌风险，这无论是社会价值还是经济价值，都十分巨大。 02 广生堂的GST-HG141 乙肝之所以难治，核心在于HBV病毒会通过肝细胞膜上NTCP作为受体进入并感染肝细胞，在其中建立其基因组，即具有染色体特征的共价闭合环状DNA（cccDNA），同时HBV病毒还可能将编码表面抗原的部分基因片段至宿主肝细胞基因组中，这两个部分很难被靶向和清除。 现有药物多针对HBV病毒生命周期的其中一环，比如控制病毒复制，但大多不足以根除cccDNA。 不同于现有的干扰素、核苷酸药物，广生堂的GST-HG141是一种乙肝核心蛋白（HBcAg）抑制剂（也可称I类MOA核衣壳抑制剂）。 这里就不得不提乙肝病毒的特点，HBV是一种有包膜的病毒，包膜由乙肝病毒核衣壳的3种病毒表面蛋白LHBs、MHBs和SHBs组成；而核衣壳则是由HBV核心蛋白控制形成，HBV核心蛋白是一种对HBV生命周期至关重要的多功能蛋白，如果核衣壳的组装和功能受到干扰，可能影响HBV DNA的复制，严重削弱子代病毒的毒性和再次侵染能力，因此具有抗病毒作用。 显而易见，GST-HG141是一种病毒核衣壳组装抑制剂（CpAM）。这类CpAM又细分为两类抑制剂，一类是诱导异常核心结构的形成的II类MOA，另一类是诱导形成形态完整但病毒核酸缺失的衣壳的I类MOA。 GST-HG141是典型的I类MOA核衣壳抑制剂，从发挥作用机理便能看出： 1）当HBV在肝细胞核孔进行脱壳时，该分子可以附着在HBV表面来稳定病毒衣壳结构抑制HBV脱壳，阻止HBV DNA进入肝细胞核产生出cccDNA并削减cccDNA储备池，阻止cccDNA转录出多种mRNA并续贯复制出三种主要抗原； 2）该分子具备强于核酸的亲合力，在子代HBV组装时诱导病毒衣壳蛋白不依赖于子代HBV-DNA发生自发组装，大量形成不包含子代HBV-DNA的空泡病毒，从而隔绝子代病毒复制能力。 从已有的疗效数据看，GST-HG141的疗效和安全性遵循其作为I类MOA核衣壳抑制剂的作用机理： EASL 2022公布的GST-HG141多递增剂量治疗慢性乙肝的1b期临床研究数据显示：25、50和100mg队列均（BID给药）观察到了血清HBV DNA迅速而强劲地下降，血清pgRNA也有显著下降，未观察到病毒学突破；PK方面，血浆GST-HG141暴露几乎与剂量成正比增加。 安全性方面，三个队列的患者耐受性良好，未见剂量相关性不良反应，未发生3级以上不良反应，未发生SAE。 据广生堂公告的GST-HG141最新公布的慢性乙型肝炎低病毒血症二期临床数据（90 例患者）显示：不同剂量GST-HG141均表现出明显的HBV DNA抑制效果，GST-HG141联合核苷类似物连续治疗24周，高低剂量组HBV DNA低于检测下限的比例达到81.5%和84.0%（意味着药物疗效显著，控制乙肝病毒在正常范围内），远超核苷类似物单药治疗（32.1%），而且疗效稳定无波动。 更值得注意的是，患者HBV DNA和pgRNA下降幅度均超过1 log10，进一步验证了GST-HG141阻断HBV病毒复制和耗竭cccDNA的作用。 从单个管线到全局，广生堂在治愈乙肝的路上做出了很多努力，除了GST-HG141之外，公司还布局了一、二代HBsAg抑制剂GST-HG131和GST-HG121，其中GST-HG131的临床进度推进与GST-HG141保持一定同步，旨在实施先使用GST-HG141对乙肝患者cccDNA进行耗竭，再序贯使用GST-HG131实现HBsAg血清学清除或血清学转换（其中还可能出现两者联用进行过渡），最终达到以停药为目的的临床治愈目标。 （来源：2023年广生堂年报） 03 海外价值对标 对于GST-HG141的临床进度而言，广生堂将其称之为全球潜在FIC口服乙肝抗病毒药物其实“有理有据”。 早在GST-HG141进入临床之初，全球同属I类MOA核衣壳抑制剂的还有Assembly Bioscience的ABI-H0731、ABI-H2158及ABI-H3733。 早在2020年，百济神州曾经以“4000万美元首付+最高不超过5亿美元+分成”获得Assembly Bioscience上述三款分子的中国权益（含港澳台地区）。如今三个分子均因不同原因被终止开发，如Vebicorvir （ABI-H0731）是在与核苷酸、干扰素的三联用药三期临床中的数据不支持对慢性乙肝患者实现有意义的功能性治愈而被放弃，ABI-H2158是由于二期临床中患者出现严重肝毒性而被迫终止开发。 上述两个项目终止后，ABI-H3733和ABI-4334这个新一代病毒核衣壳组装抑制剂被Assembly给予厚望，临床前数据显示两者抑制新cccDNA形成方面的效力比ABI-H0731分别高35倍和900倍。后ABI-H3733也因为优先级被Assembly公司终止，转而专注在ABI-4334的临床推进上。 ABI-4334在2023年公布的最新一期数据也比较优良，每天给药一次，单次口服最高剂量达400mg，患者具有良好耐受性（避免了之前公司老一代管线的毒性，临床中没有出现三级TARE和相关SAE），仅中间剂量便能实现高效的HBV DNA抑制和cccDNA生成抑制。 尽管如此，在经历了诸多波折后，Assembly Bioscience调低了乙肝管线的优先级，且市值也跌落谷底，公司市值仅为8294万美元。 除了病毒核衣壳组装抑制剂，全球也出现了一些致力于治愈乙肝的新型药物，其中比较火热的是小核酸药物，包括反义寡核苷酸（ASO）和小干扰RNA（siRNA），前者如GSK的3228836和Aligos的ALG-020572，后者如VIR-2218。 GSK的3228836的二期慢性乙肝临床结果显示：使用每周300mg治疗24周可使26%的核苷类似物经治和29%的乙肝初治患者获得乙肝表面抗原清除、HBV DNA阴转，随访24周后上述比例分别降至9%和10%，保持效果差且复发率高（同时肝毒性也值得注意），需要续贯长效干扰素治疗。 VIR-2218呈现出与GSK的3228836类似的表现，其二期临床结果显示：在接受VIR-2218与长效干扰素组合疗法的31名受试者中，8名患者（25.8%）在治疗结束时出现乙肝表面抗原清除，5名患者（16%）在治疗结束后的24周实现了持续的乙肝表面抗原水平清除。值得注意的是，非头对头数据对比如VIR-2218单药治疗，那么患者HBV DNA复阳概率则比GSK3228836更高。 结语：广生堂的回落，与公司未公布完整数据有关，无论是病毒核衣壳组装抑制剂还是小核酸药物在24周治疗结束全球均已有管线表现出不错的疗效，但更重要的是随后24周随访中患者的乙肝表面抗原水平和HBV DNA转阳率，这代表了药物的持久程度和中期疗效，让我们期待GST-HG141的完整数据。 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

资本市场从来不缺故事。有一家传统药企“变”成了Biotech，那便是广生堂。基本面上，广生堂的净利润已经连续亏损两年半，账上现金剩余不足3亿元，总市值不足40亿元。这种业绩表现，通常是研发投入大、商业化能力弱的Biotech的“标配”，如今却出现在一家成立已有22年的传统药企身上。为了“活下去”，这几年广生堂一直保持高研发强度，将重金投入到创新药的研发上，以求复制当年项羽破釜沉舟大破秦军的成功。出道即巅峰多因素致业绩走出“倒V型”集采，是许多传统药企必须经历的大坎。有的迈过了，有的没迈过，广生堂属于后者。广生堂是2001年由奥华集团收购闽东第二制药厂后成立而来，之后一直从事以肝药为主的抗病毒领域。2007年，“阿甘定”阿德福韦酯上市，2011年“贺甘定”拉米夫定和“恩甘定”恩替卡韦也相继上市，使得广生堂成为国内同时拥有抗乙肝病毒三大临床用药的研发生产企业。在多个核心产品的支撑下，广生堂的业绩实现了快速增长，总营收从2011年的1.05亿元增长至2015年的3.09亿元，复合年增长率达到24.09%，同期归母净利润从3382.44万元增长至1.03亿元，CAGR达到24.95%。靓丽的业绩，让广生堂在资本市场迎来了“高光时刻”，于2015年在深交所创业板挂牌上市，成为福建省第一家在A股上市的民营药企。但是在上市之后，广生堂的业绩大“变脸”，不仅总营收一直维持在3亿元至4亿元的体量，增速不明显，而且净利润每年持续下滑，从2016年的6641.3万元至2021年、2022年分别亏损3488.66万元、1.27亿元，2023年上半年更是延续亏损至1.57亿元。从往年业绩看，广生堂的业绩走出了“∧”型（即“倒V型”），而且2015年上市当年还是公司净利润最高的一年，之后糟糕的业绩表现，更是诠释了何谓“出道即巅峰”。万事万物皆有因。近年来广生堂业绩表现不佳，主要有几大方面的原因：首先，公司主导产品过于集中，抗风险能力较弱。这种策略能实现公司业绩快速增长，但也会存在市场竞争加剧风险、收入和盈利水平波动风险。一旦市场出现更优的乙肝治疗方式或疗效更佳的乙肝治疗药品，或者公司产品的市场推广不能达到预期，就会直接影响到公司盈利能力。其次，受行业政策带来的影响，包括一致性评价制度、药品销售两票制和国家集采等。例如，2021年净利润首现亏损是由多方面因素造成的，既有集采等政策持续影响，药品价格有所下降，导致抗乙肝病毒药物产品销售收入、净利润随之下降，也有因应对越发激烈的市场竞争而加大研发费用、销售费用，以及对部分资本化研发项目和存货进行减值计提等因素。再者，为实现向创新药企转型而加大研发费用，也是引致业绩下滑的原因之一。2022年，广生堂净利润延续亏损，除了受集采政策影响下降所导致的毛利减少及资产减值等以外，还因推进六个创新药物项目而持续增大了研发费用。困境在前，亟待破除。产品结构更加丰富多元但营收占比仍较小能从集采的洪流中“上岸”的药企，或是以丰富的产品结构增加抵御风险能力，或是凭借创新核心竞争力实现了由仿到创的真正转型。广生堂正是从这两方面密集落子，以求摆脱业绩困境，制定了“内生式增长和外延式拓展齐头并进”的发展策略：一方面持续投入创新药研发，另一方面不断加强外延并购，形成更丰富的产品梯队。为了完善保肝护肝产业布局，实现产业链的协同和延伸，广生堂于2018年收购了生产水飞蓟制剂保肝护肝系列产品的中兴药业82.5%股权，后者是国内较大的水飞蓟制剂生产企业之一。据公司介绍，水飞蓟宾类药物是目前在世界范围內被认可的一类天然植物保肝药，也是治疗肝炎的有效药物，《慢性乙肝防治指南》、《药物性肝损伤诊疗指南》明确的指南药物。在收购之前，中兴药业的水飞蓟宾葡甲胺、益肝灵片（又名水飞蓟素）、复方益肝灵片等药品就已被纳入2017年版国家医保目录，其中主产品水飞蓟素全国市场占有率居前。2023年9月12日，广生堂还发布公告称，拟以1060万元作价收购章之俊持有的中兴药业5.8333%股权，实现对其全资控股。基本面上，2022年中兴药业实现营收2.01亿元，净利润达到2179.81万元。截至今年上半年，中兴药业净资产为1.18亿元。中兴药业的产品分类来源：公司官网另外，广生堂还通过自主研发、合作开发和产业并购等方式，布局或上市了多款重磅仿制药，包括硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片、熊去氧胆酸胶囊、丙肝治愈核心用药索磷布韦片等在研重磅仿制药，以及富马酸丙酚替诺福韦、男性健康药物（西地那非+他达拉非+盐酸达泊西汀片）和心血管药物（利伐沙班片+匹伐他汀钙片）等已上市销售产品。随着不断优化产品结构，如今广生堂已形成以核苷（酸）类抗乙肝病毒药物和保肝护肝药物销售为核心，覆盖乙肝、丙肝、脂肪肝、肝纤维化、肝癌、保肝护肝等肝脏健康全产品线的布局，并积极拓展了抗病毒、心血管、男性健康领域产品。从产品收入构成看，2022年保肝护肝药物占总营收比重为46.12%，毛利率高达79.73%，抗乙肝病毒药物收入占比为40.2%，毛利率为45.39%，意味着以肝药为主的抗病毒业务合计占公司超八成收入。另外，新产品线的布局合计占近两成的收入，其中2022年心血管药物、消化系统药物、呼吸系统药物和男性健康产品分别占总营收比重为5.83%、4.79%、0.86%和0.65%。广生堂2023年上半年产品收入情况来源：同花顺财经不过需要注意的是，虽然公司产品类型已丰富多元，但由于多为仿制药的缘故，愈发激烈的市场竞争很难让收入体量在短时间内得到爆发，贡献更多收入。因此，真正摆脱困境的希望，就落在了创新药管线上。孤注一掷创新药能否成功翻身？创新药管线布局，既是传统药企的增长看点，也是决定广生堂能否成功翻身的核心关键。为此，广生堂近年来保持着高强度研发力度，2020年至2023年上半年，研发费用支出分别为0.47亿元、0.69亿元、1.85亿元和0.79亿元，占公司总营收的比重分别为12.88%、18.62%、48.08%和44.48%。可见，这两年随着创新药管线的成熟度越来越高，广生堂用将近一半的收入甚至以超过营收的研发投入花在了创新药管线上，颇有孤注一掷、破釜沉舟的味道。从管线布局看，广生堂已陆续在抗病毒、实体肿瘤、临床治愈乙肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化等领域立项研发六个创新药，并已取得多项突破和成果，六款在研创新药均已获批临床。其中，进度最快的泰中定（泰阿特韦GST-HG171片联合利托那韦片）已完成II/III期关键性注册临床试验，已达到全部预设的主要疗效终点，正推进新药上市申请NDA工作。GST-HG171为新冠口服药3CL蛋白酶抑制剂，有着优于辉瑞的Paxlovid的药效表现和药代动力学特征，患者转阴时间相对缩短，而且药物服用量比Paxlovid和目前已获批附条件上市的其他厂家的同类产品更低。不过众所周知，新冠疫情已经离我们远去，新冠药市场也早已没有了。广生堂之所以仍继续投入资金研发这款新冠口服药，既有经济学上所说的沉没成本太大、难以割舍的因素，也有这款药确实疗效和安全性更佳、具有“药物储备”意义的原因。但比这两者更重要的是，在传统药企向创新药企转型的大趋势下，广生堂或许更需要以这款药去证明自己的创新研发核心竞争力，真正实现创新药企转型从0到1的突破。排除已经不能贡献收入的新冠口服药，其余5款在研创新药便是广生堂能否翻身的希望所在。其中，GST-HG161（吉奈替尼）属于新型c-Met靶向药物，不仅对肝细胞癌有效，也可能对胃肠癌、肺癌等有效，具有广阔的市场前景，目前正在进行Ib期多中心扩展阶段试验；GST-HG151属于非酒精性脂肪性肝炎及肝纤维化治疗新药，具有靶标选择性好、成药性强、药效显著和安全性高的特点，目前正在进行Ⅰ期临床试验。在口服治疗乙肝创新药方面，广生堂共立项开发了三款乙肝治疗创新药物GST-HG121、GST-HG131、GST-HG141。其中，GST-HG141能有效削减HBV cccDNA，是全球First in class的MOA II型乙肝核心蛋白调制剂，是乙肝临床治愈的关键环节，专一性针对病毒靶点，对宿主靶点作用风险小，安全性高，目前已开展临床II期研究，而且全球尚无该靶点药物上市，先发优势显著。GST-HG131是我国首个获批临床的乙肝表面抗原（HBsAg）抑制剂，属First-in-Class全球领先项目，具有抑制乙肝表面抗原分泌的创新治疗机制，能够诱导HBV-RNA降解，降低HBsAg水平，且具有良好的安全性，正在筹备开展II期临床试验；GST-HG121也属于乙肝表面抗原抑制剂，目前正在进行I期临床试验。可以看到，广生堂布局的创新药管线既有差异化的优势，也具备一定的市场先发优势。如果真能顺利推进研发，并早日获批上市，或许能实现困境反转。结语总体来看，广生堂的在研创新药多处于早期研发阶段，随着后期研发的逐渐推进，所耗费的资金和资源也更多。可实际上，广生堂的账上现金已剩余不足3亿元，今年5月还终止了用于补充项目临床试验费用的9.48亿元定增募资计划，加之控股股东频频减持，真是雪上又加霜。如此看来，正在经历“屋漏偏逢连夜雨”窘况的广生堂，未来能否真正翻身，恐怕还真得看命运的安排了。参考资料1.广生堂公司公告、财报、官网2.《医药行业创新药周报：2023年9月第一周创新药周报（附小专题AGT靶点RNAi疗法研发概况）》，西南证券END👇关注药渡数据媒体矩阵