GST-HG141

近期罗氏更新的三季度业绩文件显示，公司停止了4条乙肝管线的开发，这些管线均已进入临床，其中3条处于II期临床阶段。根据官网，这些管线撤下后，罗氏目前披露的在研管线中已没有任何乙肝项目。 罗氏还未对这一调整作出解释，业内已经流言四起：继强生后，罗氏也要彻底退出乙肝开发领域？ 今年以来，乙肝领域接二连三地传来坏消息。今年6月，Altimmune宣布旗下乙肝免疫疗法HepTcell终止研究；11月，乙肝疫苗研发企业VBI Vaccines破产；12月3日，GSK终止治疗性乙肝疫苗GSK3528869的II期临床。 如果罗氏也彻底退出乙肝开发领域，乙肝功能性治愈的前景无疑将更加灰暗。 分属四种不同机制 罗氏是较早进入乙肝药物开发领域的跨国药企之一。2005年，罗氏开发的聚乙二醇干扰素α-2a注射液上市，商品名为派罗欣，成为唯一一款同时获得美国、中国和欧盟批准的治疗慢性乙型肝炎的聚乙二醇干扰素，这一经典肝病药物叱咤国内乙肝临床十余年，直到去年才退出中国市场。 此后，罗氏一直希望能复刻当年的辉煌，但始终未能如愿。2020年、2023年，罗氏乙肝在研管线RG6004、RO7049389先后因临床失败撤下，但其他乙肝管线依旧坚守，直到这一次。 健识局发现，这次四款被弃的管线RG6449、RG7854、RG6346及RG6084分属四种不同作用机制： RG6449是一款抗HBsAg、IgG1单抗，去年年中进入I期临床；其余三款分别是Toll 样受体 (TLR) 激动剂RG7854（Ruzotolimod）、siRNA药物RG6346(Xalnesiran)以及靶向PD-L1/PD-1单链寡核苷酸药物RG6084，均已进于II期临床。 其中最重要的一款要属Xalnesiran,这是一款小核酸药物，2019年，罗氏耗费2亿美元从Dicerna Pharmaceuticals手中买下，并以其为基础设计了不同的药物组合，以期开发出能够实现乙肝功能性治愈的联合疗法。 近日，罗氏公布了这款药与其他药联合治疗的II期试验数据。试验设计了5种单药或药物组合，主要终点是在治疗结束后24周时出现HBsAg转阴（HBsAg <0.05 IU/mL）的受试者比例。 结果发现，在159名参与者中，仅在入组时HBsAg水平＜1000 IU/ml的患者中，观察到HBsAg阴转。其中，治疗结束后24周，Xalnesiran单药治疗最高只有7%的患者实现HBsAg阴转，这和目前的标准疗法，即核苷类药物和长效干扰素单药治疗效果差不太多。 试验观察到，Xalnesiran+聚乙二醇干扰素α组患者实现HBsAg转阴的比例最高，达到23%。但相对应地，副作用也极高，有一半参与者发生3级或4级不良事件。 这可能成为罗氏放弃四条临床管线的关键原因。尽管罗氏目前还未作出彻底放弃乙肝领域的声明，但由于四种药物机制完全不同，全部砍掉更像是一种不留后路的选择。 “功能性治愈”遥不可及 2013年，吉利德研发的吉一代Sovaldi在FDA获批，开启了丙肝治愈时代，这给了制药界很大信心。乙肝领域也在这时喊出实现功能性治愈的目标。 此后，数十、甚至上百种创新药物一拥而上。其中，RNA干扰类药物，包括小核酸药物siRNA和反义寡核苷酸（ASO）被业内认为是最有前景的，强生、罗氏、GSK被看作个中翘楚。 2018年，强生以1.75亿美元首付款，从Arrowhead引进了siRNA 疗法JNJ-3989。此后强生便以其为核心，陆续开展了与衣壳抑制剂JNJ-6379的联用疗法、与核苷类药物的三联疗法，但效果都不突出，几乎没有出现功能性治愈的案例。去年，强生彻底退出乙肝开发。 如今，罗氏也要退出，只剩GSK还留在战场上。2019年，GSK从Ionis Pharmaceuticals重金引入ASO药物Bepirovirsen，目前正在全球三期临床研究中，有望成为第一个以功能性治愈为实验终点而获批的创新药物。 相比起来，国内企业对乙肝的热情不减，这可能与市场有关。据WHO统计结果，全球乙肝感染者65%在亚太地区，中国、印度、印度尼西亚三个国家的乙肝感染病例总和占据全球总感染病例的50%，中国又是其中最多的，估算我国现存乙肝病毒感染者约7500万例。 衣壳抑制剂是国内药企乙肝新药的主流，很多知名企业都有布局，比如东阳光的甲磺酸莫非赛定、齐鲁制药的QL-007、广生堂的GST-HG141等，在全球进度都比较靠前。在RNA干扰类药物领域，国内相对不多，但也有腾盛博药这样的资深玩家，其引进的核心候选药物VIR-2218已经完成II期临床，在全球进度也比较靠前。 不过回过头看，国内企业在乙肝领域也没有多少好运。2020年，百济神州曾以4000万美元预付款引进Assembly Bio三款乙肝药物的中国区权益，结果短短两年时间，其中两款都经历二期临床失败。后来百济神州便安心做起抗肿瘤药，再也没碰过乙肝领域。舒泰神的STSG-0002 注射液是国内首款RNAi疗法乙肝新药，也曾被业界寄予厚望。然而临床研究4年后，去年依然宣告终止，1.5亿元研发投入打了水漂。 总的来看，人类距离乙肝功能性治愈的目标仍有漫漫长路。 撰稿丨李傲 编辑丨江芸 贾亭 运营｜王苗嫦 插图｜视觉中国 声明：健识局原创内容，未经许可请勿转载 最低报价每片3分钱，大批外企躺平退出，第十批国采太狠了！ 重磅疫苗无效，国内巨头躺枪 新事丨安徽一地卫健委原主任被双开

MNC罗氏拿出了一把“大砍刀”。 在罗氏2024Q2的PPT展示中，抗感染管线梯队中有5款管线，其中4款分别为Ruzotolimod（TLR7激动剂）、Xalnesiran（小干扰RNA）、PDL1 LNA和HBsAg单抗，均处于一、二期临床。 待到2024Q3的展示时风云变幻，罗氏将上述目标适应症为乙肝的4条管线一次性砍掉，公司并没有给出“清仓”的具体原因，市场上最多的猜测是临床管线数据“不尽人意+罗氏精简管线将精力和投入聚集在核心领域”。 不过对于罗氏而言，抗感染板块一直以来算是公司比较边缘的模块，公司在2024Q2介绍2025年以后关键驱动中，抗感染（乙肝）板块的分子并未位列其中，但之前的边缘板块心血管代谢领域却合作开发出了口服GLP-1和新一代降压药Zilebesiran两大潜在重磅产品。 另外，一键清仓自家乙肝管线的MNC，还不止罗氏一家。 01 强生也曾一键清仓过 无独有偶，强生曾经一次性放弃了公司的乙肝管线梯队。 2023年7月，强生在进行2023Q2业绩展示时管线显示，JNJ-3989（HBV siRNA）、JNJ-3283（PD-1单抗）、JNJ-0440（衣壳组装调节剂CAM）、JNJ-4964（口服TLR7激动剂）等乙肝管线从公司研发管线展示中被剔除，而另一条备受市场关注的管线JNJ-6379因有效性不佳早在2022年被强生放弃。 同样，抗感染板块在强生也属于一个比较尴尬的位置，强生的强项在肿瘤、自免和神经科学板块，而精简乙肝管线也可以视为聚焦在更有收效比的领域。 实质上强生和罗氏在乙肝开发的方向其实较为相近，可以看到两者均探索了小核酸疗法、TLR7激动剂和PD-1层面的开发。 但值得注意的是，强生的部分乙肝管线在被放弃后迎来了另一个MNC接盘方。JNJ-3989是一款可以靶向所有乙肝病毒（HBV）RNA的 siRNA分子，2018年强生从Arrowhead公司获得授权许可，2023年10月强生与GSK就JNJ-3989签订了全球开发和转让协议，未来由全权负责所有未来的开发和商业化活动，并承担未来需要向Arrowhead支付的预付款和里程碑付款。 从JNJ-3989已有的临床二期数据显示，使用单药治疗虽然能使得患者乙肝表面抗原（HBsAg)水平有明显的下降，患者停药后仍存在持续的HBsAg应答，但达到HBsAg清除的患者比例较少；在寻求联用的过程中，联用JNJ-6379（衣壳抑制剂）、Nivolumab（PD-1）均未能提升疗效，而JNJ-3989联用长效干扰素则做出了较为明显的效果，JNJ-3989先诱导患者HBsAg初始下降后，加用长效干扰素进一步增大HBsAg降幅，19%的患者出现至少一次的HBsAg清除。 罗氏这次清仓的管线中也有一款小核酸药物Xalnesiran（RG6346），Xalnesiran是一款靶向HBV基因组HBsAg编码区的siRNA药物。在已公布的临床数据显示，Xalnesiran联用长效干扰素治疗48周的HBsAg清除率分别为6.7%、17.6%和30.0%，Xalnesiran未来能否顺利获得买家接盘，只能说难度较大。 02 荆棘满地的乙肝赛道 尽管治愈乙肝的临床需求巨大，但目前研发上主要要达到的目标是功能性治愈而非完全治愈。 抗乙肝病毒治疗在临床上有三个治疗里程碑：部分治愈、功能性治愈、彻底治愈（区别如下），部分治愈目前尚能达到。功能性治愈和完全彻底治愈区别在于，功能性治愈未能清除肝内共价闭合环状的DNA和整合基因组的HBV DNA，功能性治愈是经过一段时间的治疗后患者的免疫系统足以压制乙肝病毒，也能安全停药，肝损伤恢复，肝癌风险降到最低。但由于乙肝病毒仍然存在，随着患者免疫力下降，仍有复发的可能。 目前，乙肝的一线用药主要分为干扰素和核苷（酸）类似物两大类，这两大类药物虽然有一定疗效，但需要接受终身治疗，并且无法在短期内清除乙肝病毒，并且治愈率较低。 乙肝之所以难治，核心在于HBV病毒会通过肝细胞膜上NTCP作为受体进入并感染肝细胞，在其中建立其基因组，即具有染色体特征的共价闭合环状DNA（cccDNA），同时HBV病毒还可能将编码表面抗原的部分基因片段至宿主肝细胞基因组中，这两个部分很难被靶向和清除。 针对cccDNA的清除成为全球乙肝药物研发者的主要研发方向，可以分为直接靶向cccDNA和间接靶向cccDNA两大类。不过，直接靶向cccDNA一直以来是乙肝药物开发的巨大挑战，目前在研药物更多的是间接靶向cccDNA，通过影响cccDNA的生命周期来实现对cccDNA的清除，主要包括进入抑制剂、衣壳抑制剂、小核酸疗法和HBsAg抑制剂等。 进入抑制剂方面，吉利德的Bulevirtide走在最前面，其原理是与HBV竞争性结合肝细胞表面受体NTCP，阻断HBV进入感染肝细胞。在过往二期临床数据中，Bulevirtide单药治疗效果并不理想，其与干扰素联用48周取得了比较好的效果使用，20%患者实现HBsAg清除，市场正在等待其三期数据的出炉。 病毒核衣壳组装抑制剂（CpAM）的研发则进展不畅，简而言之，CpAM是通过干扰HBV病毒核衣壳的组装和功能，从而影响HBV DNA的复制且严重削弱子代病毒的毒性和再次侵染能力。这个方向过去也不乏海外公司探索，如先驱Assembly开发了一系列的管线梯队，最终分别以疗效不足、肝毒性和主动终止等原因结束研发。另外罗氏、强生的CpAM后续也被自家主动放弃或终止。 目前来看，siRNA、ASO疗法路线势头较好，其大致原理为阻止HBV转录物并诱导其降解。除了上述提到的JNJ-3989、Xalnesiran之外，GSK的3228836、Vir公司的VIR-2218在二期临床中均展现了有25%以上患者实现乙肝表面抗原清除，不过更加考验药物实际疗效的是HBV DNA复阳率和药效的持续性。 另外，HBsAg抑制剂和ASO方向也有非常积极的进展，Replicor公司的HBsAg抑制剂REP2139/REP2165在一项联合干扰素、富马酸替诺福韦酯的三联治疗二期临床中，48周有高达60%的患者实现乙肝表面抗原的清除，及60%的患者实现表面抗体阳转。 03 国内进展 据数据统计，中国乙肝病毒感染者约8600万人，而表面抗原携带者人数是全球最多，乙肝药物研发企业并不在少数。 从开发方向看，siRNA疗法和核衣壳抑制剂为国内药企参与最多的路线。 sirna疗法方面，恒瑞医药的HRS-5635目前在众多国内自主研发的管线里率先进入临床二期，但具体数据尚未披露，反而正大天晴TQA3038披露了部分一期数据，其最高剂量爬到800mg，且安全性良好（不良事件均为轻微，并在研究结束前得到缓解）。另外，合作开发管线中腾盛博药引进的VIR-2218和齐鲁药业引进的AB-729海外开发进度较快，处于临床二期。 核衣壳抑制剂方面，比较亮眼的是广生堂的GST-HG141，不仅顺利完成国内临床二期，同时取得了较为惊艳的数据，GST-HG141治疗90例患者的慢性乙型肝炎低病毒血症二期临床数据显示：GST-HG141联合核苷类似物连续治疗24周，高低剂量组HBV DNA低于检测下限的比例达到81.5%和84.0%，远超核苷类似物单药治疗（32.1%），且患者HBV DNA和pgRNA下降幅度均超过1 log10，进一步验证了GST-HG141阻断HBV病毒复制和耗竭cccDNA的作用。另外，广生堂还布局了HBsAg抑制剂GST-HG121和表面抗原抑制剂GST-HG131，整体布局较为全面。 当然，国内还有一大堆新的研发者正在涌现，包括舶望制药、浩博医药、新通药物等一级公司，他们正在用自己独特的开发路线来解决乙肝难以治愈或达到功能性治愈的问题。 结语：罗氏、强生等MNC清仓乙肝管线，并不意味着这个领域的开发失去希望，更可能像部分MNC退货中国资产的案例一样，只是自身资源再配置做出的战略调整。在新药研发成功率创新低和药物研发成本不断增加的背景下，做出这样的选择无可厚非，投资者需要理性看待。 本文转载自瞪羚社/Kris. ------------------------------ 「长按」二维码添加小达「进群」 与更多行业伙伴共探市场前沿资讯 艾美达医药咨询 艾美达（北京）医药信息咨询有限公司，成立于2014年4月，是一家专业的医药行业咨询服务提供商。公司致力于将产业政策研究与真实世界的数据挖掘深度结合，洞悉行业政策对市场的影响，通过专业的研究提供前瞻性的市场分析，为企业产品上市后的市场准入提供整体解决方案。